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1、狼疮性肾炎狼疮性肾炎(LN)(LN)：减少尿蛋白减少尿蛋白/ /延缓肾衰进展的策略延缓肾衰进展的策略LN：减少尿蛋白：减少尿蛋白/延缓肾衰进展延缓肾衰进展的策略的策略uLNLN减少尿蛋白有何临床意义？减少尿蛋白有何临床意义？p蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素pGFRGFR降低与基线蛋白尿的关系降低与基线蛋白尿的关系p 大量蛋白尿加速肾功能恶化大量蛋白尿加速肾功能恶化p 减少蛋白尿延缓减少蛋白尿延缓GFRGFR降低降低uLNLN时尿蛋白治疗的目标值是什么？时尿蛋白治疗的目标值是什么？uLNLN时减少尿蛋白的治疗策略有哪些？时减少尿蛋白的治疗策略有哪些？蛋白尿是蛋白
2、尿是CKD预后不良的标志预后不良的标志u蛋白尿与肾功能恶化密切相关并增加心蛋白尿与肾功能恶化密切相关并增加心血管病变的危险性。血管病变的危险性。NKF.AJDK.2002,39.S1u微量白蛋白尿是内皮功能障碍的标志和微量白蛋白尿是内皮功能障碍的标志和心血管病变的危险因素。心血管病变的危险因素。 Sarafidis PA.NDT，2006；21：2366u降低蛋白尿保护肾功能并减少心血管事降低蛋白尿保护肾功能并减少心血管事件件 Pantelis A,AJDK,2007;49:12蛋白尿对肾脏的损害蛋白尿对肾脏的损害u蛋白尿对肾小管细胞的毒性作用蛋白尿对肾小管细胞的毒性作用 在大多数进行性肾功能
3、衰竭动物模型，可以观察到大量蛋白质在系膜区在大多数进行性肾功能衰竭动物模型，可以观察到大量蛋白质在系膜区积聚，促进系膜细胞增生，增加细胞外基质（积聚，促进系膜细胞增生，增加细胞外基质（ECMECM）蛋白产生，加重肾小球硬化。）蛋白产生，加重肾小球硬化。 肾小管液内过多的蛋白可以导致肾小管中产生有害物质（氧自由基、补肾小管液内过多的蛋白可以导致肾小管中产生有害物质（氧自由基、补体体C5b-9C5b-9、趋化因子等），致肾小球和肾小管损伤，也可引起、趋化因子等），致肾小球和肾小管损伤，也可引起TGF-TGF-分泌，引起分泌，引起肾小球系膜细胞增殖或间质成纤维细胞增殖肾小球系膜细胞增殖或间质成纤维细
4、胞增殖。u蛋白尿对近端肾小球上皮细胞的直接毒性作用蛋白尿对近端肾小球上皮细胞的直接毒性作用 过度蛋白尿超过肾小球重吸收能力，从而增加溶酶体的负荷，引起溶酶过度蛋白尿超过肾小球重吸收能力，从而增加溶酶体的负荷，引起溶酶体肿胀、破裂，溶酶体中大量蛋白酶释放，引起近端肾小管上皮细胞损伤。体肿胀、破裂，溶酶体中大量蛋白酶释放，引起近端肾小管上皮细胞损伤。u蛋白尿可以改变肾小管细胞生物活性蛋白尿可以改变肾小管细胞生物活性 尿蛋白可以调节肾小球细胞功能，改变它们的生长特性和细胞因子及基尿蛋白可以调节肾小球细胞功能，改变它们的生长特性和细胞因子及基质蛋白的表型。近端肾小管上皮质蛋白的表型。近端肾小管上皮MC
5、P-1MCP-1表达增加，内皮素表达增加，内皮素-1-1合成及释放增加合成及释放增加Amn Intern Med 1995;123:754蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素蛋白尿是肾功能恶化的重要危险因素u 肾小球疾病时蛋白尿越严重，肾小球疾病时蛋白尿越严重，GFRGFR进行性减退的危险越大进行性减退的危险越大u GFR GFR降低与基线蛋白尿的关系：降低与基线蛋白尿的关系：随着尿白蛋白水平的增加，终末期肾病的发生风随着尿白蛋白水平的增加，终末期肾病的发生风险逐渐增加险逐渐增加10年年ESRD危险比危险比65589名成人受试者，随访10.3年 Hallan SI, et al. J Am Soc
6、 Nephrol 2009;20(5):1069-77.在不同在不同eGFReGFR水平的患者中，随着尿白蛋白水平的增加，水平的患者中，随着尿白蛋白水平的增加，终末期肾病的发生危险均逐渐增加终末期肾病的发生危险均逐渐增加符符*，男，男，4646岁岁7 7年前肾活检为膜性年前肾活检为膜性肾病肾病( (小球及小管间小球及小管间质无慢性化病变），质无慢性化病变），大量蛋白尿，用激素，大量蛋白尿，用激素，CsACsA，ACEIACEI治疗半年治疗半年效果欠佳，去效果欠佳，去*中医中医学院长期中药治疗学院长期中药治疗（未间断），尿蛋白（未间断），尿蛋白始终始终2g/d2g/d。7 7年后发年后发展到展到
7、ESRDESRD，血肌酐，血肌酐760umol/L 760umol/L 。减少尿蛋白可延缓减少尿蛋白可延缓GFR降低降低MDRD StudyMDRD Study 治疗蛋白尿（降压和低蛋白饮食）治疗蛋白尿（降压和低蛋白饮食）4 4个月个月时，尿蛋白每减时，尿蛋白每减 少少 1.0g/d1.0g/d，随后，随后GFRGFR的降低减的降低减少少 1.0ml/min/y1.0ml/min/yREIN StudyREIN Study ACEI ACEI治疗治疗3 3个月时，尿蛋白每减少个月时，尿蛋白每减少1.0g/d1.0g/d，随后，随后GFRGFR的降低减少的降低减少2.0ml/min/y2.0ml
8、/min/yu尽可能减少尿蛋白尽可能减少尿蛋白u理想目标：使尿蛋白减至理想目标：使尿蛋白减至0.5g/天天Ann Intern Med 2001；135：73Lancet 2001；357：1601LN时尿蛋白治疗的靶目标是什么？时尿蛋白治疗的靶目标是什么？LN：减少蛋白尿：减少蛋白尿/延缓肾衰进展延缓肾衰进展的策略的策略非免疫抑制治疗非免疫抑制治疗： 控制血压控制血压 ACEI ACEI、ARBARB、联合使用、联合使用ACEI/ARBACEI/ARB 控制蛋白摄入控制蛋白摄入 抗凝抗凝免疫抑制治疗：免疫抑制治疗：血浆置换、免疫吸附、免疫球蛋白冲击、干细胞移植血浆置换、免疫吸附、免疫球蛋白冲
9、击、干细胞移植激素、激素、CTXCTX、AzaAza、雷公藤多肽、雷公藤多肽新型免疫抑制剂在新型免疫抑制剂在LNLN中的应用中的应用MMFMMF 、FK506FK506、CsACsA、LEFLEF多靶点治疗多靶点治疗利妥昔单克隆抗体利妥昔单克隆抗体( rituximab)( rituximab)阿巴西普阿巴西普(Abatacept)(Abatacept)抗蛋白尿治疗的推荐等级抗蛋白尿治疗的推荐等级Level A 有有1个以上大型高质量对照临床研究的证个以上大型高质量对照临床研究的证据据Level B 有对高质量临床研究二次分析结果或随机有对高质量临床研究二次分析结果或随机对照研究证据对照研究证
10、据Level C 有观察性或实验性肾脏病研究证据有观察性或实验性肾脏病研究证据控制血压控制血压 (A)*血压控制的靶目标值血压控制的靶目标值:*常规目标（常规目标（140/80mmHg）*低目标（低目标（125/75mmHg）（MDRD、ABCD、AASK）*低目标使蛋白尿减少低目标使蛋白尿减少50%（MDRD）,常规目标蛋白尿常规目标蛋白尿增加增加23倍倍（AASK，ABCD）*低目标组基线蛋白尿越多者，蛋白尿减少的幅度越大低目标组基线蛋白尿越多者，蛋白尿减少的幅度越大（MDRD）*低目标血压可以很好耐受低目标血压可以很好耐受（MDRD、ABCD、AASK）*推荐将坐位收缩期血压推荐将坐位收
11、缩期血压125mmHg作为目作为目标值标值ACEI的使用（A）uACEIACEI不仅具有不仅具有肾脏保护肾脏保护作用，还有作用，还有心脏保护心脏保护作用作用pACEIACEI具有明确的肾脏保护作用具有明确的肾脏保护作用 AIPRI, REINAIPRI, REINp雷米普利降低死亡、中风和心肌梗死的混合终点和上述单一事件终点雷米普利降低死亡、中风和心肌梗死的混合终点和上述单一事件终点 （n n9,0009,000） HOPEHOPEu大剂量大剂量ACEIACEI的抗蛋白尿和肾保护作用优于常规剂量的抗蛋白尿和肾保护作用优于常规剂量 KI 2002KI 2002，NEJM 2002NEJM 200
12、2，AJKD 2002AJKD 2002u推荐患者使用可以耐受的最大剂量推荐患者使用可以耐受的最大剂量 JAMA 2003JAMA 2003，NEJM 2002NEJM 2002，AJKD 2002AJKD 2002u低剂量低剂量ACEIACEI耐药时增加剂量可改善耐药耐药时增加剂量可改善耐药 J Am Coll Cardiol 2002J Am Coll Cardiol 2002uACEIACEI不能耐受的患者（咳嗽、血管神经性水肿、过敏）不能耐受的患者（咳嗽、血管神经性水肿、过敏）ARBARB往往往往可以耐受可以耐受KI 2001KI 2001uARBARB升高血钾的作用较升高血钾的作用较
13、ACEIACEI弱弱KI 2000KI 2000uARBARB对对型糖尿病具有良好肾保护作用，而型糖尿病具有良好肾保护作用，而ACEIACEI在这一组人群尚在这一组人群尚无大样本临床研究证据无大样本临床研究证据Diabetes Care 2002Diabetes Care 2002， KI 2001KI 2001， 20002000u大剂量大剂量ARBARB的抗蛋白尿作用优于常规剂量的抗蛋白尿作用优于常规剂量 J Hypertens. 2007J Hypertens. 2007 ，KI 2002KI 2002，NEJM 2001NEJM 2001u大剂量较常规剂量大剂量较常规剂量ARBARB更
14、有可能逆转左心室肥厚更有可能逆转左心室肥厚 J Hypertens 2001J Hypertens 2001ARB的使用（的使用（A）贝那普利使蛋白尿下降52%与安慰剂比有与安慰剂比有显著差异显著差异（P 0.001）Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.52% 0 12 24 3620100-10-20-30-40-50-60-70-801组：贝那普利组组：贝那普利组2组：贝那普利亚组组：贝那普利亚组3组：安慰剂亚组组：安慰剂亚组月月蛋白尿水平变化（蛋白尿水平变化（%）Viberti et al. Cir
15、culation 2002;106:6728Li PK, et al. Am J Kidney Dis 2006;47:751-60.缬沙坦显著降低尿白蛋白水平缬沙坦80-160 mg氨氯地平5-10 mg24周时UAER较基线的变化%44%8%n=146n=145p0.001-50-40-30-20-1002型糖尿病合并微量白蛋白尿患者 缬沙坦显著降低微量白蛋白尿缬沙坦显著降低微量白蛋白尿P=0.03 vs 基线3.53.02.52.01.51.00.50 12 24 52 76 104 安慰剂组 缬沙坦组 尿蛋白水平(g/d) HKVIN研究IgA肾病患者 缬沙坦显著降低尿蛋白水平缬沙坦显
16、著降低尿蛋白水平*p0.05 vs 160 mg; *p=0.021 vs. 160 mgHollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:1921625%57%66%*30周时BP130/80mmHg患者的UAER较基线的中位变化 (%)12%19% 30周时UAER40mg 4% 200mg 4%No response 6% No response 7% Hou FF，J Am Soc Nephrol，2007；18：1889 ACEI和和ARB联合用药（联合用药（A）uACEI/ARB的抗蛋白尿作用优于两药单用的抗蛋白尿作用优于两药单用KI 2003，L
17、ancet 2003， BMJ 2000uACEI/ARB时高血钾发生率与单用时高血钾发生率与单用ACEI相似相似Lancet 2003， KI 2003缬沙坦 160 mg缬沙坦 320 mg缬沙坦 640 mg头痛头痛6 (3.9)7 (6.0)11 (9.2)头晕头晕7 (4.5)1 (1g/24h 血清白蛋白血清白蛋白3.4mg/dl和威胁生命的并发症和威胁生命的并发症治疗方案治疗方案: 疗程疗程1年年 第第1组组MMF(1.0 bid) +强的松强的松0.8mg/kg/d，6个月时强的个月时强的松松10mg/d+ MMF0.5 bid第第2组口服环磷酰胺组口服环磷酰胺2.5mg/kg
18、/d + 强的松强的松0.8mg/kg/d， 第第6个月时强的松个月时强的松10mg/d+ 硫唑嘌呤硫唑嘌呤1.5mg/kg/d吗替麦考酚酯治疗弥漫性狼疮性肾炎吗替麦考酚酯治疗弥漫性狼疮性肾炎Chan TM, Li FK, Tang CS, et al. N Engl J Med. 2000 Oct 19;343(16):1156-62 MMF 与与CTX研究一研究一Chan TM, et al. N Engl J Med 2000;343:1156-62临 床 疗 效 比 较MMF 与与CTX研究一研究一MMF与CTX研究二: ALMSALMS试验试验本研究共有本研究共有370370例例型型
19、型型LNLN患者入组患者入组患者被随机分入患者被随机分入MMFMMF组（目标剂量为组（目标剂量为3g/d3g/d，n=185n=185）或静脉用环磷酰胺组）或静脉用环磷酰胺组（每月冲击剂量（每月冲击剂量0.5g0.5g1.0g/m21.0g/m2，n=185n=185）两组患者均同时服用强的松（最大剂量两组患者均同时服用强的松（最大剂量60mg/d60mg/d）, ,诱导治疗期为诱导治疗期为2424周周诱导期主要评估终点是治疗诱导期主要评估终点是治疗2424周时的疗效反应周时的疗效反应即尿蛋白即尿蛋白/ /肌酐比率肌酐比率3 3（原基线值为尿蛋白（原基线值为尿蛋白/ /肌酐比率肌酐比率3 3）
20、或尿蛋白或尿蛋白/ /肌酐比率降低肌酐比率降低50%50%（原基线值为尿蛋白（原基线值为尿蛋白/ /肌酐比率肌酐比率3 3）和血清肌酐值水平稳定或者改善和血清肌酐值水平稳定或者改善次要终点包括肾脏完全缓解率、系统性疾病活动度和损害度以及药物的安次要终点包括肾脏完全缓解率、系统性疾病活动度和损害度以及药物的安全性全性J Am Soc Nephrol. 2009 May;20(5):1103-12. Epub 2009 Apr 15.MMF与CTX研究二: ALMSALMS试验试验本研究共有本研究共有370370例例型型-型型LNLN患者入组患者入组患者被随机分入患者被随机分入MMFMMF组（目标
21、剂量为组（目标剂量为3g/d3g/d，n=185n=185）或静脉用环磷酰胺）或静脉用环磷酰胺组（每月冲击剂量组（每月冲击剂量0.5g-1.0g/m20.5g-1.0g/m2，n=185n=185）两组患者均同时服用强的松（最大剂量两组患者均同时服用强的松（最大剂量60mg/d60mg/d）, ,诱导治疗期为诱导治疗期为2424周周诱导期主要评估终点是治疗诱导期主要评估终点是治疗2424周时的疗效反应周时的疗效反应即尿蛋白即尿蛋白/ /肌酐比率肌酐比率3 3（原基线值为尿蛋白（原基线值为尿蛋白/ /肌酐比率肌酐比率3 3）或尿蛋白或尿蛋白/ /肌酐比率降低肌酐比率降低50%50%（原基线值为尿
22、蛋白（原基线值为尿蛋白/ /肌酐比率肌酐比率3 3）和血清肌酐值水平稳定或者改善和血清肌酐值水平稳定或者改善次要终点包括肾脏完全缓解率、系统性疾病活动度和损害度以及药物次要终点包括肾脏完全缓解率、系统性疾病活动度和损害度以及药物的安全性的安全性J Am Soc Nephrol. 2009 May;20(5):1103-12. Epub 2009 Apr 15.研究的主要目的研究的主要目的MMF诱导缓解治疗诱导缓解治疗LN患者患者 的疗效显著优于环磷酰胺的疗效显著优于环磷酰胺MMF与CTX研究三: ALMS试验结果试验结果MMF与CTX研究三: ALMS试验结果试验结果ALMS试验的诱导期初步结
23、果J Am Soc Nephrol. 2009 May;20(5):1103-12. Epub 2009 Apr 15.ALMS试验诱导期的初步结果该研究结论认为：虽然两组大部分患者均有显著的临床改善但本试验没有达到研究的主要目的MMF诱导缓解治疗LN患者的疗效显著优于环磷酰胺黎磊石等黎磊石等. .中华内科杂志，中华内科杂志，20022002；4141：476-479476-479FK506对弥漫增殖型狼疮肾炎的治疗作用对弥漫增殖型狼疮肾炎的治疗作用2009年EULAR推存Induction therapyConsensusInduction is a period of intensive
24、therapy with the aim of achieving a clinically meaningful and sustained response in a patient with active disease.Induction therapy would normally involve the use of intravenous and/or corticosteroids and either intravenous CYC or oral MMF for patients for patients with class III and IV LNWhere sign
25、ificant proteinuria is present. The addiction of an ACE inhibitor or ARB should always be considered to reduce urine protein excretion and protect renal functionKidney International, Vol. 68 (2005), pp. 813817. Tacrolimus for induction therapy of diffuse proliferative lupus nephritis: An open-labele
26、d pilot study. FK506对尿蛋白、血清对尿蛋白、血清C3及白蛋白的影响及白蛋白的影响Meta分析显示：相比分析显示：相比静脉使用环磷酰胺，静脉使用环磷酰胺，他克莫司治疗组科显他克莫司治疗组科显著降低尿蛋白，提高著降低尿蛋白，提高血清白蛋白血清白蛋白Meta分析显示：相比分析显示：相比静脉使用环磷酰胺，静脉使用环磷酰胺，他克莫司治疗组科显他克莫司治疗组科显著提高抗著提高抗ds-DNA转转阴率，提高血清阴率，提高血清C3水水平平多靶点治疗减少多靶点治疗减少+型狼疮性肾炎患者尿型狼疮性肾炎患者尿蛋白蛋白最近最近, ,国内学者提出了狼疮性肾炎的国内学者提出了狼疮性肾炎的多靶点多靶点治疗
27、治疗即同时使用两种以上的新型免疫抑制剂即同时使用两种以上的新型免疫抑制剂旨在提高缓解率、减少患者的耐药性及传统免疫抑制剂的副旨在提高缓解率、减少患者的耐药性及传统免疫抑制剂的副反应反应Bao H,Liu ZH, Xie HL, et al. J Am Soc Nephrol,2008, 19:2001-2010Bao H,Liu ZH, Xie HL, et al. J Am Soc Nephrol,2008, 19:2001-2010多靶点治疗减少+型狼疮性肾炎患者尿蛋白多靶点治疗减少+型狼疮性肾炎患者尿蛋白Bao H,Liu ZH, Xie HL, et al. J Am Soc Neph
28、rol,2008, 19:2001-2010Figure 2. Remission rates in the multitarget therapy and IVCYgroups after 6 and 9 mo (intention-to-treat). *P 0.05 versus themultitarget therapy group.多靶点治疗减少+型狼疮性肾炎患者尿蛋白Bao H,Liu ZH, Xie HL, et al. J Am Soc Nephrol,2008, 19:2001-2010多靶点治疗减少+型狼疮性肾炎患者尿蛋白Bao H,Liu ZH, Xie HL, et al. J Am Soc Nephrol,2008, 19:2001-2010剂量？剂量？剂量？剂量？ 疗程？疗程？疗程？疗程？ 联合用药？联合用药？联合用药？联合用药？过度免疫抑制过度免疫抑制过度免疫抑制过度免疫抑制-各种合并症各种合并症诱诱诱诱导导导导缓缓缓缓解解解解Balance？狼疮性肾炎减少尿蛋白的治疗狼疮性肾炎减少尿蛋白的治疗治疗不足治疗不足治疗不足治疗不足-肾功能衰竭肾功能衰竭个体化治疗、减少副作用、预防并发症个体化治疗、减少副作用、预防并发症
