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1、第二十三章第二十三章肾素素-血管血管紧张素系素系统药理理赵 万万 红1肾素-血管紧张素系统药理学学习要求要求l掌握掌握ACEI的基本的基本药理作用、理作用、应用及主要不良反用及主要不良反应；血管；血管紧张素素II受体（受体（AT1）拮抗）拮抗药的基本的基本药理作用、理作用、应用。用。l熟悉卡托普利、熟悉卡托普利、氯沙坦的沙坦的药理作用、理作用、应用及主用及主要不良反要不良反应。l了解其他了解其他ACEI及及AT1受体拮抗受体拮抗药的特点。的特点。2肾素-血管紧张素系统药理思考：思考：AT1受体拮抗受体拮抗药与与ACEI比比较及合用及合用问题3肾素-血管紧张素系统药理第一第一节肾素素-血管血管紧
2、张素系素系统（renin-angiotensin system,RAS）RAS是一个重要体液系是一个重要体液系统,在在调节心血管心血管系系统的正常生理功能与高血的正常生理功能与高血压、心肌肥大、充、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理血性心力衰竭等的病理过程中具有重要作用。程中具有重要作用。4肾素-血管紧张素系统药理5肾素-血管紧张素系统药理 血管紧张素原 激肽原 肾素 激肽释放酶 血管紧张素 缓激肽 ACE 血管紧张素 无活性物 PGE2 EDRF 血管平滑肌 肾上腺皮质 血管舒张 （分泌醛固酮） 增殖 收缩 水钠潴留 外周阻力 外周阻力 血压 血压肾素-血管紧张素系统药理作用于作用于RAS的的
3、药物分物分类1、Renin Antagonists肾素抑制素抑制剂2、Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors（ACEI）3、Angiotensin Receptor Antagonists 血管血管紧张素受体特异性阻断素受体特异性阻断药7肾素-血管紧张素系统药理AngiotensinogenAngiotensin Angiotensin Blood PressureConvertingenzymeConvertingenzymeinhibitorsAngiotensin receptorReninReninantagonistsAngiotensinr
4、eceptorantagonists肾素-血管紧张素系统药理第二第二节 血管血管紧张素素转化化酶抑制抑制药Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors（ACEI）一、化学一、化学结构与分构与分类1化学化学结构和构效关系：构和构效关系：ACE活性部位有两个活性部位有两个结合点，其中一个含合点，其中一个含Zn2+ ，是，是ACEI有效基有效基团必必须结合部位。一旦合部位。一旦结合，合，ACE的活性消失。的活性消失。9肾素-血管紧张素系统药理肽链的的羰基与基与ACE的供的供氢部位呈部位呈氢键结合；合；脯氨酸脯氨酸羧基与基与ACE的正的正电荷荷部位（精氨酸）部位（精
5、氨酸）以离子以离子键结合；合；巯基与基与ACE的的Zn2+结合，合，终使使酶失去失去活性。活性。10肾素-血管紧张素系统药理ACEI与与Zn2+结合的基合的基团有三有三类：（1）含有）含有巯基基(-SH) ：如卡托普利。：如卡托普利。（2）含有）含有羧基基(-COOH)：如依那普利、雷米普利、培吸普利、：如依那普利、雷米普利、培吸普利、贝那普那普利等。利等。（3）含有）含有磷酸基磷酸基(POO-)：如福辛普利。：如福辛普利。一般来一般来说，含，含羧基的基的ACEI比其他两比其他两类与与Zn2+结合牢固，故作用也合牢固，故作用也较强、较久。久。11肾素-血管紧张素系统药理2活性活性药与前与前药许
6、多多ACEI为前前药（prodrug）如如依那普利依那普利含有含有-COOC2H5，它必，它必须在体内在体内转化化为-COOH，成，成为依那普利酸依那普利酸（enalaprilat），），才能与才能与Zn2+结合起作用合起作用福辛普利福辛普利（fosinopril）的）的-POOR必必须转化化为含含-POOH的的福辛普利酸福辛普利酸(fosinoprilat）才能起作）才能起作用。用。12肾素-血管紧张素系统药理13肾素-血管紧张素系统药理否14肾素-血管紧张素系统药理二、二、药理作用与理作用与应用用1.基本基本药理作用理作用u阻止阻止Ang的生成：的生成：取消取消Ang收收缩血管、刺激血管、
7、刺激醛固固酮释放、放、增加血容量、升血增加血容量、升血压与促心血管肥大增生等作与促心血管肥大增生等作用用利于防治高血利于防治高血压、心衰与心血管重构。、心衰与心血管重构。15肾素-血管紧张素系统药理u保存保存缓激激肽的活性：的活性： 动物物实验与与临床床观察察发现长期用期用ACEI降降压时，其降其降压作用与血作用与血浆Ang水平无平行关系。水平无平行关系。提提示示，ACEI阻止阻止Ang的生成不是它降的生成不是它降压的唯一的唯一机制。机制。16肾素-血管紧张素系统药理 抑制抑制缓激激肽降解降解激活激激活激肽B2受体受体激活磷激活磷酯酶C（PLC）产生生IP3 释放放细胞胞内内Ca2+ 激活激活
8、NO合合酶产生生NO 激活激活细胞膜磷胞膜磷酯酶 A2（PLA2），），诱生生 PGI2。 NO与与PGI2有舒有舒张血管、降低血血管、降低血压、抗血小、抗血小板聚集与抗心血管板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。胞肥大增生重构作用。17肾素-血管紧张素系统药理u保保护血管内皮与抗血管内皮与抗动脉粥脉粥样硬化：硬化：通通过减少氧自由基减少氧自由基产生、抑制生、抑制缓激激肽降解等，降解等，保保护血管内皮，恢复内皮血管内皮，恢复内皮细胞依胞依赖性血管舒性血管舒张作作用用抗抗动粥作用与抗氧化，减少粥作用与抗氧化，减少LDL氧化有关。氧化有关。u抗心肌缺血与心肌保抗心肌缺血与心肌保护：可能与激可能与激
9、肽B2受体、受体、PKC等有关。等有关。u对胰胰岛素敏感性的影响：素敏感性的影响： 增加糖尿病与高血增加糖尿病与高血压患者患者对胰胰岛素的敏感性。素的敏感性。推推测由由缓激激肽介介导。18肾素-血管紧张素系统药理2.临床床应用用u高血高血压：疗效好效好l轻中度中度单用用ACEIl加用利尿加用利尿药增效，比加大增效，比加大ACEI剂量更有效量更有效l肾性高血性高血压因因肾素水平高，素水平高，ACEI特特别有效有效，对心、心、肾、脑等有保等有保护作用，且能减作用，且能减轻心肌肥厚，阻止或逆心肌肥厚，阻止或逆转心血心血管病理性重构。管病理性重构。l伴心衰或糖尿病、伴心衰或糖尿病、肾病的高血病的高血压
10、病人病人为首首选药。19肾素-血管紧张素系统药理 优越性：越性：p适于各型高血适于各型高血压，不伴反射性心率加快，不伴反射性心率加快p可使血管形可使血管形态变化，提高血管化，提高血管顺应性性p久用不易引起久用不易引起电解解质紊乱和代紊乱和代谢障碍障碍20肾素-血管紧张素系统药理u充血性心衰与心梗：充血性心衰与心梗：降低心衰死亡率，改善充血性心衰降低心衰死亡率，改善充血性心衰预后，延后，延长寿命寿命效果比其他血管舒效果比其他血管舒张药和和强心心药好，好，为近代近代心衰治心衰治疗的一大的一大进步步降低心梗并降低心梗并发心衰的病死率，改善血流心衰的病死率，改善血流动力力学和器官灌流学和器官灌流21肾
11、素-血管紧张素系统药理u糖尿病性糖尿病性肾病和其他病和其他肾病：病：机制：舒机制：舒张肾出球小出球小动脉；保存脉；保存缓激激肽活性活性改善或阻止改善或阻止1、2型糖尿病的型糖尿病的肾功功恶化。化。对其他原因引起的其他原因引起的肾功障碍如高血功障碍如高血压、肾小小球球肾病、病、间质性性肾炎等也有炎等也有疗效，且能减效，且能减轻蛋蛋白尿。白尿。但不能用于但不能用于肾动脉阻塞或脉阻塞或肾动脉硬化造成的脉硬化造成的双双侧肾血管病。血管病。22肾素-血管紧张素系统药理三、不良反三、不良反应轻微。偶有微。偶有恶心、腹泻等消化道反心、腹泻等消化道反应或或头昏、昏、头痛、疲倦等痛、疲倦等CNS反反应，还有：有
12、：1首首剂低血低血压：见于口服吸收快、生物利用于口服吸收快、生物利用度高的度高的药物，如卡托普利物，如卡托普利2咳嗽：咳嗽：无痰干咳常无痰干咳常见，是，是被迫停被迫停药的主因的主因。西方西方报道道发生率生率为612。东方女性不吸烟方女性不吸烟者与老年人更高。偶有支气管者与老年人更高。偶有支气管痉挛。两者原因。两者原因可能是可能是ACEI使使缓激激肽、PG、P物物质在肺内蓄在肺内蓄积。23肾素-血管紧张素系统药理 3高血高血钾：使使醛固固酮减少的减少的结果。果。 4低血糖：低血糖：增增强对胰胰岛素的敏感性。素的敏感性。 5肾功能功能损伤 在在肾动脉脉阻阻塞塞或或肾动脉脉硬硬化化造造成成的的双双侧
13、肾血血管病患者，管病患者，ACEI加重加重肾功能功能损伤。 舒舒张出出球球小小动脉脉，降降低低肾灌灌注注压，使使肾滤过率降低所致。率降低所致。24肾素-血管紧张素系统药理6妊娠与哺乳妊娠与哺乳 胎胎儿儿畸畸形形、胎胎儿儿发育育不不良良甚甚至至死死胎胎。亲脂脂性性强的的ACEI如如雷雷米米普普利利与与福福辛辛普普利利从从乳乳汁汁中中分分泌泌，故哺乳故哺乳妇忌服。忌服。7血血管管神神经性性水水肿：与与缓激激肽或或代代谢产物物有有关关，须停停药。8含含-SH的的ACEI的不良反的不良反应：味味觉障碍、皮疹与白障碍、皮疹与白细胞缺乏等。胞缺乏等。25肾素-血管紧张素系统药理四、常用四、常用ACEI的特
14、点的特点卡托普利（卡托普利（captopril）第一个口服有效的含第一个口服有效的含巯基基ACEI。【药理作用理作用】 降降压作作用用起起效效快快，口口服服后后30min开开始始降降压，1h达高峰达高峰降降压效果与患者的效果与患者的RAS活活动状状态有关有关 含含-SH，有有自自由由基基清清除除作作用用，故故对心心肌肌缺缺血再灌注血再灌注损伤有防治作用有防治作用26肾素-血管紧张素系统药理 【体内体内过程程】 口口服服吸吸收收快快，生生物物利利用用度度75，食食物物影影响响吸吸收收，宜宜进餐前服用。餐前服用。血血浆蛋白蛋白结合率合率3O。体内分布广，但体内分布广，但CNS及哺乳及哺乳妇女乳汁女
15、乳汁浓度低。度低。T1/2为2h 4050原形原形肾排，其余以代排，其余以代谢物形式物形式肾排。排。27肾素-血管紧张素系统药理【临床床应用用】 1高血高血压2充血性心力衰竭充血性心力衰竭 3心心肌肌梗梗死死：保保护缺缺血血心心肌肌，减减轻再再灌灌损伤及再灌引起的心律失常及再灌引起的心律失常4糖尿病性糖尿病性肾病病FDA唯一批准的用于唯一批准的用于该疾病治疾病治疗的的ACEI。【不良反不良反应】 青霉胺青霉胺样反反应。禁用于双。禁用于双侧肾动脉狭窄及孕脉狭窄及孕妇。28肾素-血管紧张素系统药理第三第三节血管血管紧张素素受体受体（AT1受体）拮抗受体）拮抗药 一、基本一、基本药理作用与理作用与应
16、用用 在在受受体体水水平平阻阻断断RAS，对AT1受受体体有有高高度度选择性，性，亲和力和力强，作用持久，作用，作用持久，作用专一。一。 有有氯沙沙坦坦(losartan)、缬沙沙坦坦(valsartan)、伊白沙坦伊白沙坦(erbesartan)等。等。29肾素-血管紧张素系统药理lAT1受受体体被被阻阻滞滞，Ang收收缩血血管管与与刺刺激激醛固固酮释放的作用受抑制，放的作用受抑制，使血使血压降低降低。l减减轻心心脏后后负荷，荷，治治疗心衰。心衰。l阻阻止止AngII促促进心心血血管管细胞胞增增殖殖肥肥大大，防防治治心心血血管重构管重构。l反反馈增增加加血血浆肾素素，使使Ang增增多多，激激
17、活活AT2受受体体，进而而激激活活缓激激肽-NO途途径径，产生生舒舒张血血管管、降降低低血血压、抑抑制制心心血血管管重重构构等等作作用用，有有益益于于高高血血压与心衰与心衰。30肾素-血管紧张素系统药理31肾素-血管紧张素系统药理+32肾素-血管紧张素系统药理氯沙坦（沙坦（losartan）1本身及活性代本身及活性代谢物物选择性阻断性阻断AT1 2拮拮抗抗AngII对入入球球出出球球小小动脉脉的的收收缩，改改善善高高血血压、糖糖尿尿病病合合并并的的肾功功不不全全，还促促进肾尿尿酸排泄。酸排泄。 3抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚4用于高血用于高血压 5. 干干咳咳发生生率率低低于于ACEI。禁禁用用于于孕孕妇、哺哺乳乳妇女、女、肾动脉狭窄者脉狭窄者33肾素-血管紧张素系统药理34肾素-血管紧张素系统药理35肾素-血管紧张素系统药理此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！肾素-血管紧张素系统药理
