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1、?第十一章第十一章 B淋巴细胞淋巴细胞B lymphocyte 免疫细胞：凡参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞，包括免疫细胞：凡参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞，包括淋巴细胞、单核巨噬细胞、粒细胞等。淋巴细胞、单核巨噬细胞、粒细胞等。 是由哺乳动物是由哺乳动物骨髓骨髓或鸟类法氏囊中淋巴样或鸟类法氏囊中淋巴样干细胞分化成熟而来。干细胞分化成熟而来。成熟的成熟的B淋巴细胞主要定居于外周淋巴器官淋巴细胞主要定居于外周淋巴器官的淋巴小结内。的淋巴小结内。B淋巴细胞约占外周淋巴细胞总数的淋巴细胞约占外周淋巴细胞总数的20%。功能功能： 介导体液免疫介导体液免疫 (合成抗体合成抗体)； 抗原提呈；抗原提
2、呈； 调节免疫应答。调节免疫应答。B lymphocyte1. TB细胞都用其抗原识别受体识别抗原细胞都用其抗原识别受体识别抗原B细胞：细胞：B cell receptor (BCR) T细胞：细胞：T cell receptor (TCR)淋巴细胞抗原识别特点：淋巴细胞抗原识别特点：2. 一种淋巴细胞仅表达一种抗原受体一种淋巴细胞仅表达一种抗原受体 究竟什么样的病原微生物能够突破机体究竟什么样的病原微生物能够突破机体的天然免疫屏障并不能预料。为了能够防御的天然免疫屏障并不能预料。为了能够防御所有可能的病原微生物的感染，所有可能的病原微生物的感染，特异性免疫特异性免疫应答系统必须能够识别所有可
3、能的外来抗原应答系统必须能够识别所有可能的外来抗原物质，物质，因此因此BCRBCR和和TCRTCR必须形成一个巨大的抗必须形成一个巨大的抗原受体库。原受体库。受体多样性受体多样性问题：问题： 为什么人产生的抗体比他自身携带的为什么人产生的抗体比他自身携带的总的基因数还要多？总的基因数还要多？ 人可以表达的抗原受体约为人可以表达的抗原受体约为10101212个，个，人的基因总数仅为人的基因总数仅为3 35 5万个。万个。 BCRBCR或抗体或抗体由可变区和恒定区组成，其多样性是由可变区和恒定区组成，其多样性是由可变区决定的。由可变区决定的。 可变区多样性是怎样产生的可变区多样性是怎样产生的? ?
4、第一节第一节 B细胞的分化发育细胞的分化发育（一）（一） BCRBCR基因结构及重排基因结构及重排 对对小小鼠鼠胚胚系系DNADNA和和骨骨髓髓瘤瘤细细胞胞V V和和C C基基因因的的DNADNA做做序序列列分分析析，发发现现在在重重排排后后的的V V区区和和C C区区基基因因不不是是直直接接拼拼接接在在一一起起的的，由由此此发发现现了了J J (joining)(joining)基因片段和基因片段和D D（diversitydiversity）基因片段。基因片段。1. 1. BCRBCR基因结构基因结构“For his discovery of the genetic principle f
5、or generation of antibody diversityMassachusetts Institute of Technology (MIT) Cambridge, MA, USAThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 1987Susumu Tonegawa（利根川进利根川进）b.1939人人免疫球蛋白胚系基因图免疫球蛋白胚系基因图 l l轻轻链基因位于链基因位于2222号染色体上，号染色体上，k k轻轻链基因位于链基因位于2 2号染色体上，号染色体上，重链基因位于重链基因位于1414号染色体上。号染色体上。 V V区基因和区基因和C
6、C区基因。区基因。V V、D D、J J基因片段。基因片段。2. 2. 产生产生BCRBCR多样性的机制多样性的机制(1) (1) 多样性机制之一：基因片段的重排多样性机制之一：基因片段的重排每条编码轻链和重链可每条编码轻链和重链可变区的基因都由数个基变区的基因都由数个基因片段组成。因片段组成。k k链：链：40（Vk k）x 5（Jk k）= 200个个Vk kl l链：链：30（Vl l）x 4（Jl l）= 120个个Vl l重重链：链：65（VH H）x 27（DH H）x 6（JH H）= 11000个个VH H V V区区基基因因的的重重组组由由几几种种V(D)JV(D)J重重组组
7、酶酶协协调调完完成成，负责剪切和连接工作。负责剪切和连接工作。 包包括括RAGRAG1 1和和RAGRAG2 2异异二二聚聚体体组组成成的的内内切切酶酶、TdTTdT、DNADNA连接酶连接酶IVIV，DNADNA合成酶。合成酶。（2 2）多样性机制之二：基因片段结合处的变化）多样性机制之二：基因片段结合处的变化 仅仅通过基因重排和随机组合，理论上只能产生仅仅通过基因重排和随机组合，理论上只能产生3.5x103.5x106 6个不同抗原特异性的抗体，实际上抗体的数目个不同抗原特异性的抗体，实际上抗体的数目要远远多于这个数字。要远远多于这个数字。 对重排后的基因和胚系基因的核苷酸序列进行测定，对
8、重排后的基因和胚系基因的核苷酸序列进行测定，发现发现V V（D D）J J不是准确地连在一起的，在连接时增加和减不是准确地连在一起的，在连接时增加和减少数个核苷酸，连接多样性少数个核苷酸，连接多样性(junction diversity)(junction diversity)。 核苷酸在连接处的增加或者减少常常导致核苷酸在连接处的增加或者减少常常导致DNADNA的读框的读框受到破坏，产生没有功能的抗体。受到破坏，产生没有功能的抗体。 （3 3）多样性机制之三：）多样性机制之三： 体细胞高突变（体细胞高突变（Somatic Somatic HypermutationHypermutation,
9、 SHM), SHM)体细胞高频突变发生于基因重排后成熟体细胞高频突变发生于基因重排后成熟B细胞受抗原刺激后的分化细胞受抗原刺激后的分化发育阶段，并非发生于胚系基因片段上，突变频率高，而且只出现发育阶段，并非发生于胚系基因片段上，突变频率高，而且只出现于次级淋巴器官的生发中心。于次级淋巴器官的生发中心。主要方式是替代性点突变。点突变的位置并非完全随机分布，主要主要方式是替代性点突变。点突变的位置并非完全随机分布，主要发生于重排后的可变区基因发生于重排后的可变区基因3和和5端端300个左右的碱基内，其突变个左右的碱基内，其突变频率较细胞中正常基因突变频率高频率较细胞中正常基因突变频率高10000
10、0倍，这样既能产生最大倍，这样既能产生最大序列的多样性，又不会破坏蛋白质的结构。突变后有些序列的多样性，又不会破坏蛋白质的结构。突变后有些Ig分子的亲分子的亲和力会远高于原先的分子。和力会远高于原先的分子。抗体亲和力成熟抗体亲和力成熟(antibody affinity maturation)就是在生发中心中就是在生发中心中B细胞发生高频突变，并经抗原选择的结果。细胞发生高频突变，并经抗原选择的结果。 （二）（二） B B细胞在中枢免疫器官中的分化发育细胞在中枢免疫器官中的分化发育中枢免疫耐受B细胞发育过程中的细胞发育过程中的阴性选择阴性选择 前前B细胞在骨髓中分化为未成熟细胞在骨髓中分化为未
11、成熟B细胞后，表面表达细胞后，表面表达mIgM（BCR），此时能识别自身抗原），此时能识别自身抗原的的B细胞克隆细胞克隆以其以其BCR与骨髓中出现的与骨髓中出现的自身抗原自身抗原发生结合，产生发生结合，产生负信号，发生细胞凋亡。这是负信号，发生细胞凋亡。这是B细胞细胞自身耐受自身耐受-中枢耐受产生的机制。中枢耐受产生的机制。B细胞发育过程中的细胞发育过程中的阳性选择阳性选择在外周，成熟在外周，成熟的的B细胞受抗原刺激后，免疫球细胞受抗原刺激后，免疫球蛋白基因可发生蛋白基因可发生体细胞高频突变体细胞高频突变，再加上抗原，再加上抗原的选择，留下了表达的选择，留下了表达高亲和力高亲和力BCR的细胞克
12、隆，的细胞克隆，此为亲和力成熟此为亲和力成熟或或B细胞的阳性选择细胞的阳性选择。第二节第二节 B淋巴细胞表面的分子淋巴细胞表面的分子（一）识别抗原相关的抗原受体复合体（一）识别抗原相关的抗原受体复合体（二）细胞活化相关的辅助分子（二）细胞活化相关的辅助分子（三）其他受体分子（三）其他受体分子（一）（一）B细胞抗原受体复合物细胞抗原受体复合物1. B细胞抗原受体（细胞抗原受体（ B cell receptor，BCR ）mIgM胞浆段只有胞浆段只有3个个aa2. Ig、Ig又称为又称为CD79a、CD79b胞浆段较长，具有胞浆段较长，具有ITAM结构结构向细胞内传递活化信号向细胞内传递活化信号（
13、二）（二）B细胞的共受体细胞的共受体1.CD19/CD21/CD81复合体复合体2.CD21（CR2）配体：补体）配体：补体C3d3.增强增强B细胞对抗原的敏感性，传递信号细胞对抗原的敏感性，传递信号Initial ActivationUpregulation of B cell signalsDownregulation of B cell signals（三）协同刺激分子（三）协同刺激分子1. CD40-CD40L CD40组成性表达于成熟的组成性表达于成熟的B细胞细胞 CD40L表达于活化表达于活化T细胞表面细胞表面 提供提供B细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号2. CD80（B7-1
14、）、）、CD86（B7-2） 表达于活化的表达于活化的B细胞，提呈抗原时和细胞，提呈抗原时和 T细胞相互作用细胞相互作用 提供提供T细胞活化第二信号细胞活化第二信号3. 其他其他第三节第三节 B细胞亚群与功能细胞亚群与功能B1细胞细胞 （CD5+）主要产生低亲主要产生低亲和力的和力的IgM，参与固有免疫参与固有免疫B细胞细胞B2细胞细胞 （CD5-）即即通常所言的通常所言的B细胞细胞，参与，参与适应性免疫应适应性免疫应答答一、一、B细胞亚群细胞亚群l分布：腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层分布：腹膜腔、胸膜腔和肠道固有层l抗抗原原识识别别谱谱：狭狭窄窄，识识别别细细菌菌脂脂多多糖糖、变变性性自身抗原等
15、自身抗原等l产产生生低低亲亲和和力力的的IgM，缺缺乏乏严严格格特特异异性性（多多反应性）反应性）l作用：作用： 早期抗感染免疫；早期抗感染免疫； 自身免疫病自身免疫病B-1细胞及其作用细胞及其作用B-2细胞细胞参与体液免疫应答的主要细胞参与体液免疫应答的主要细胞定居在淋巴器官定居在淋巴器官可产生高亲和力抗体，以可产生高亲和力抗体，以IgG为主为主主要作用：主要作用：产生抗体介导体液免疫应答产生抗体介导体液免疫应答 二、二、B淋巴细胞的功能淋巴细胞的功能1.产生抗体介导体液免疫应答产生抗体介导体液免疫应答2.提呈可溶性抗原提呈可溶性抗原3.分泌细胞因子参与免疫调节分泌细胞因子参与免疫调节提呈抗
16、原提呈抗原 B细胞是一类专职抗原提呈细胞。籍其表面细胞是一类专职抗原提呈细胞。籍其表面BCR结合可溶性抗原，通过结合可溶性抗原，通过内吞和加工后，以抗原肽内吞和加工后，以抗原肽:MHC分子复合物形式分子复合物形式提呈给提呈给T细胞。细胞。 B细胞不能组成细胞不能组成性的表达协同刺激分性的表达协同刺激分子，但在活化后可表子，但在活化后可表达达CD80和和CD86，这这意味着只有活化的意味着只有活化的B细胞才是抗原提呈细细胞才是抗原提呈细胞。胞。免疫调节免疫调节 1) 1) 活化的活化的B B细胞可产生多种细胞因子，参与免疫细胞可产生多种细胞因子，参与免疫 调节、免疫效应以及造血过程调节、免疫效应
17、以及造血过程的功能调节。的功能调节。TNFTNF、IL-6IL-6、IFNIFN和和LymphotoxinLymphotoxinLymphotoxinLymphotoxin（淋巴毒素）（淋巴毒素）（淋巴毒素）（淋巴毒素） 2) 2) 参与免疫调节和免疫效应的各种免疫活性细胞释放多种细胞因子，调节参与免疫调节和免疫效应的各种免疫活性细胞释放多种细胞因子，调节B B细细胞功能。胞功能。 IL-2, IL-4, IL-7, IL-10, IL-13, G-CSF, TGF, IFNIL-2, IL-4, IL-7, IL-10, IL-13, G-CSF, TGF, IFN要要 点点掌握：掌握：B细胞的主要表面分子及其与功能；细胞的主要表面分子及其与功能；掌握：掌握：B细胞的功能；细胞的功能；掌握：掌握：B细胞亚群；细胞亚群；掌握：掌握：B1细胞的概念；细胞的概念；熟悉：熟悉：B细胞的其它膜表面分子；细胞的其它膜表面分子；熟悉：熟悉：B细胞细胞的分化发育过程的分化发育过程;了解：了解：B细胞细胞的分化发育中的机制。的分化发育中的机制。
