了解确认与验证ppt课件

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1、了解验证与确认了解验证与确认1一、引言 世界上第一个GMP(药品生产质量管理规范)1962年在美国诞生。由于其在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969年WHO(世界卫生组织)GMP的公布标志着GMP的理论和实践已成为全世界范围内药品生产的基础和保障。 在此后许多国家为了维护消费者的利益和提高本国药品在国际市场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求，以及本国的国情，分别制订或修订了自己的GMP。我国于1982年由中国医药工业公司制定了药品生产管理规范(试行稿)，1984年国家医药管理局正式颁布药品生产管理规范并在医药行业推行，1988年3月17日卫生部公布了我国的GMP

2、，并于1992年发布了修订版。在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP的内容不断更新。而验证概念的形成和发展则是GMP朝着“治本”方向深化的一项瞩目成就。2 人们的认识总是随着实践不断深化的，GMP的理论和实践也同样遵循“形成、发展和不断完善”的规则。对GMP发展产生深远影响的验证概念，是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事件调查、后采取的重要举措。要理解验证的内涵并切实做好药品生产验证工作，对验证由来的历史作一个简要的回顾是十分有必要的。 20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生。1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971

3、年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生了150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，总数达到405个病例。污染菌为欧文氏菌或阴沟肠杆菌。1972年，英国德旺波特医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。1976年据美国会计总局的统计：1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回LVP（LargeVolumeParemteral，大容量注射剂）产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。 药品生产为什么要进行验证？3 频频出现的败血

4、症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查。考虑到输液污染的原因比较复杂，工作组除政府药品监管官员外，还特邀微生物专家及工程师参加。他们先从美国4个主要的输液生产厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射剂生产厂。调查的内容药品生产的各个方面，例如水系统包括水源、水的预处理、纯化水及注射用水的生产及分配系统、灭菌冷却水系统、厂房及空调净化系统、灭菌柜的设计、结构及运行管理、产品的最终灭菌、氮气、压缩空气的生产、分配及使用、与产品质量相关的公用设备、仪表、仪器及实验室管理、注射剂生产作业及质量控制的全过程。 调查经历

5、了几年时间。调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题。FDA从调查的事实清楚地看出，输液产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关键在工艺过程。4 例如，调查中FDA发现箱式灭菌柜设计不合理，安装在灭菌柜上部的压力表及温度显示仪并不能反映出灭菌柜不同部位被灭菌产品的实际温度；产品密封的完好性存在缺陷，以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染；管理不善，已灭菌及待灭菌的产品发生了混淆；操作人员缺乏必要的培训等。

6、FDA将这类问题归结为“过程失控”，企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准，或是在实际生产运行中缺乏必要的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并没觉察，更谈不上及时采取必要的纠偏措施。 FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量。从质量管理是系统工程的观念出发，FDA当时认为有必要制订一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量为指导思想，强化生产的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。这个文件即是1976年6月1日发布的大容量注射剂GMP规程

7、（草案），它首次将验证以文件的形式载入GMP史册。实践证明，验证使GMP的实施水平跃上了一个新的台阶，因此专家认为该规程是GMP发展史上新的里程碑 5 无论从哪个方面来讲，验证在都是质量管理体系或GMP认证中不可或缺的一环，在保证药品生产质量方面来看，其作用极其重要。在GMP实施之前，人们普遍认为“药品的质量是检验出来的”，随着GMP的强制实施及药品生产质量管理的不断深入，又提出了“药品的质量是生产出来的”。近几年来，随着药品生产实践经验及对药品质量监管要求的不断提高,以及在美国食品药品监督管理局（FDA）和人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）的有关质量控制文件不断出台的推动下，“药品的质

8、量是设计出来的”即“质量源于设计”（QualitybyDesign，QbD）的理念渐已成为制药界的共识，业界还有一种观点，认为“药品是设计和生产出来的”。无论是哪种观点，验证的重要性都不言而喻，随着验证涵盖的范围越来越广、验证方法越来越多以及验证深度不断深入具体，其对药品生产每个工艺环节及涉及设备用具、检验方法、厂房设备与清洁、人员操作等各个方面的可行性、可控性、安全性、重复性都提供了证明和保障。6二、 验证与确认的概念 关于验证的定义一直以来都不统一，或者说是没有一种明确的定义，观点比较多，但近年来大多数从业者普遍认同以下两种概念：在ISO9000标准中，将验证定义为 “通过提供客观证据对规

9、定要求已得到满足的认定” 在药品生产质量管理规范中，将验证定义为：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。7 说到“验证”，还有一个名词值得我们注意，那就是“确认”。2010年新版GMP首次提出“确认”的概念。在实际操作的很多时候或很多过程中这两者界定都不是很明确，互有交叉，又有些区别。那么什么是确认？ “确认”就是指证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。 8三、验证与确认的关系 “确认” 是说要用文件和记录的形式证明厂房、设施、设备得到满足的认定。确认可以在实际或模拟的使用条件下进行。它强调的是结果的正确性。比如十万级洁

10、净度的环境是否能满足生产的需要是要对生产过程来确认的。新版GMP规定企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认。 “验证” 证明任何操作规程或方法、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。就是说要用文件和记录的形式证明操作规程 (或方法)、生产工艺或系统已达到要求的认定。验证的认定方式可以包括如变换方法计算、将新设计规范与已经证实的类似老设计规范进行比较进行试验和演示、文件发布前进行评审它强调的是过程的正确性。比如洁净厂房的洁净度是否达到十万级是需要验证的，它可以用测试的方法来验证。新版GMP规定应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验。 9 简要归纳验证和确认的区

11、别如下： 验证(Verification)的涵义指通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定。确认（Validation）的涵义是指通过提供客观证据对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定。 验证和确认都是认定。但是，验证表明的是满足规定要求，而确认表明的是满足预定用途或应用要求，就是检查最终产品是否达到控制目标或顾客使用要求。确认是要证明所提供的（或将要提供的）产品或方法适合其预计的用途，而验证则是要查明工作产品或方法是否恰当地反映了规定的要求。也就是说验证要保证做得正确，确认则要保证做的东西正确。 验证注重“过程”，就是要用数据证明我们是不是在正确的制造产品，注意这里强调的是过程的正确性

12、。而确认注重“结果”，就是要用数据证明我们是不是制造了正确的产品。注意这里强调的是结果的正确性。10 新版新版GMPGMP第七章第七章“确认与验证确认与验证”中第一百三十九条也明确了中第一百三十九条也明确了“企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验并保持持续的验证状态。操作和检验并保持持续的验证状态。” 通俗点讲确认多采用核实性操作证明与设定的指标的符合通俗点讲确认多采用核实性操作证明与设定的指标的符合程度，而验证则多半要

13、通过实验来证明这种符合程度，且往程度，而验证则多半要通过实验来证明这种符合程度，且往往需要设定可接受标准范围及指标并通过实验所获得的一组往需要设定可接受标准范围及指标并通过实验所获得的一组或多组数据的统计结果来证明是否符合设定的指标要求。或多组数据的统计结果来证明是否符合设定的指标要求。 验证和确认虽有区别，但是在药品生产中是紧密结合在一验证和确认虽有区别，但是在药品生产中是紧密结合在一起的，都是对产品生产各个环节的一种认定。起的，都是对产品生产各个环节的一种认定。11四四、新版新版GMPGMP第七章确认与验证的法规要求及解读第七章确认与验证的法规要求及解读 第一百三十八条第一百三十八条第一百

14、三十八条第一百三十八条 企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的证明有关操作的证明有关操作的证明有关操作的关键要素关键要素关键要素关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程能够得到有效控制。确认或验证的范围和程能够得到有效控制。确认或验证的范围和程能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过度应当经过度应当经过度应当经过风险评估风险评估风险评估风险评估来确定。来确定。来确定。来确定。 完善条款完善条款 提出确认与验证的概念。提出确认与验证的概念。 增加验

15、证的目的阐述，确定验证范围和程度的确定方法。增加验证的目的阐述，确定验证范围和程度的确定方法。12 第一百三十九条第一百三十九条第一百三十九条第一百三十九条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持操作和检验，并保

16、持操作和检验，并保持操作和检验，并保持持续的验证状态。持续的验证状态。持续的验证状态。持续的验证状态。 完善条款完善条款 根据根据9898版规范第五十八条有关验证实施的要求，进一步提出版规范第五十八条有关验证实施的要求，进一步提出验证状态验证状态保持的理念。保持的理念。 验证状态保持的验证状态保持的主要手段主要手段主要手段主要手段有：有：一预防性维护保养（设备）一预防性维护保养（设备）一校验（设备）一校验（设备）一生产过程控制（物料采购、生产管理、质量检验）一生产过程控制（物料采购、生产管理、质量检验）一变更控制（质量保证）一变更控制（质量保证）一产品年度回顾（质量保证）一产品年度回顾（质量保

17、证）一再验证管理（质量保证、验证管理）一再验证管理（质量保证、验证管理）13 第一百四十条第一百四十条第一百四十条第一百四十条 应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：件和记录证明达到以下预定的目标：件和记录证明达到以下预定的目标：件和记录证明达到以下预定的目标： （一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备

18、的设计符合预定用途和本规范要求；预定用途和本规范要求；预定用途和本规范要求；预定用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；装符合设计标准；装符合设计标准；装符合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；设计标准；设计标准；设计标准； （四）性

19、能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；方法和工艺条件下能够持续符合标准；方法和工艺条件下能够持续符合标准；方法和工艺条件下能够持续符合标准； （五）（五）（五）（五）工艺验证工艺验证工艺验证工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺应当证明一个生产工艺按照规定的工艺应当证明一个生产工艺按照规定的工艺应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。参数能够持续生产出符合预定用途和注册要

20、求的产品。参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。 完善条款完善条款 在在9898版规范第五十七条款的基础上进行了细化，版规范第五十七条款的基础上进行了细化，突出验证突出验证生命周期生命周期生命周期生命周期的的概念与要求。概念与要求。 14 第一百四十一条第一百四十一条第一百四十一条第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应常规生产的适用性。生产工

21、艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。 新增条款新增条款 强调前验证的发起的时机，强调前验证的发起的时机， 一采用新的产品处方一采用新的产品处方 一采用新生产一采用新生产工艺工艺工艺工艺 并提出工艺验证的目标：生产的适用性。并提出工艺验证的目标：生产的适用性。15 第一百四十二条第一百四十二条第一

22、百四十二条第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素，如当影响产品质量的主要因素，如当影响产品质量的主要因素，如当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与原辅料、与原辅料、与原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备药品直接接触的包装材料、生产设备药品直接接触的包装材料、生产设备药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或、生产环境（或、生产环境（或、生产环境（或厂房厂房厂房厂房）、）、）、）、生产工生产工生产工生产工艺、检验方法等发生变更时艺、检验方法等发生变更时艺、检验方法等发生变更时艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当，应当进行确认或验证。必要时，还应当，应当进行确认

23、或验证。必要时，还应当，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。经药品监督管理部门批准。经药品监督管理部门批准。经药品监督管理部门批准。 完善条款完善条款 依据依据维护验证状态维护验证状态的管理原则，完善的管理原则，完善当发生变更时当发生变更时需要进行确认或验需要进行确认或验证的要求；证的要求； 提出必要时提出必要时经过药品监督管理部门批准经过药品监督管理部门批准的要求。的要求。 16 第一百四十三条第一百四十三条第一百四十三条第一百四十三条 清洁方法应当经过验证清洁方法应当经过验证清洁方法应当经过验证清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，证实其清洁的效果，证实其清洁的效果

24、，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

25、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。 完善条款完善条款 对清洁程序提出明确的对清洁程序提出明确的验证要求验证要求； 详细规定了详细规定了清洁验证的清洁验证的要点和技术要求要点和技术要求。17 第一百四十四条第一百四十四条第一百四十四条第一百四十四条 确认和验证确认和验证确认和验证确认和验证不是一次性的行为。首次确认或不是一次性的行为。首次确认或不是一次性的行为。首次确认或不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品验证后，应当根据产品验证后，应当根据产品验证后，应当根据产品质量回顾分析情况质量回顾分析情况质量回顾分析情况质量回

26、顾分析情况进行再确认或再验证。关键进行再确认或再验证。关键进行再确认或再验证。关键进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当的生产工艺和操作规程应当的生产工艺和操作规程应当的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证定期进行再验证定期进行再验证定期进行再验证，确保其能够达到预期结，确保其能够达到预期结，确保其能够达到预期结，确保其能够达到预期结果。果。果。果。 完善条款完善条款 根据原规范第五十八条款再验证的要求进一步强调根据原规范第五十八条款再验证的要求进一步强调定期进行再验证定期进行再验证。 结合验证状态维护的理念，强调通过结合验证状态维护的理念，强调通过产品质量回顾分析产品质量回顾分析作

27、为工艺再验作为工艺再验证的证的发起时机发起时机。 对于产品有风险对于产品有风险的生产设备、工艺应定期进行再验证。的生产设备、工艺应定期进行再验证。18 第一百四十五条第一百四十五条 企业应当制定企业应当制定验证总计划验证总计划，以文件形式说明确，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。认与验证工作的关键信息。 新增条款新增条款提出验证总计划的概念。提出验证总计划的概念。总计划是验证主计划为公司的整个验证工作的总计划是验证主计划为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。其目的包括：其目的包

28、括： 保证验证方法的一致性和合理性。保证验证方法的一致性和合理性。 界定工艺、设备，使其处于受控状态。界定工艺、设备，使其处于受控状态。 是制定验证程序、草案及报告的基础。是制定验证程序、草案及报告的基础。 为验证的有效实施提供保证。为验证的有效实施提供保证。 作为相关人员的培训工具。作为相关人员的培训工具。19 第一百四十六条第一百四十六条第一百四十六条第一百四十六条 验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法确保厂

29、房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。等能够保持持续稳定。等能够保持持续稳定。等能够保持持续稳定。 新增条款新增条款 规定验证总计划文件的规定验证总计划文件的主要内容主要内容。验证总计划。验证总计划适用于适用于公司内所有与生公司内所有与生产有关的公共设施、设备、生产工艺、实验室设备、清洁方法和检验产有关的公共设施、设备、生产工艺、实验室设备、清洁方法和检验方法的验证。方法的验证。20 第一百四十七条第一百四十七条第一百四十七条第一百四十七条

30、 应当确认或验证的对象制定确认或应当确认或验证的对象制定确认或应当确认或验证的对象制定确认或应当确认或验证的对象制定确认或验证方案验证方案验证方案验证方案，并经审，并经审，并经审，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确责任。核、批准。确认或验证方案应当明确责任。核、批准。确认或验证方案应当明确责任。核、批准。确认或验证方案应当明确责任。 完善条款完善条款 对对9898版规范第五十九条款的版规范第五十九条款的内容补充内容补充，在验证前增加，在验证前增加审核批准审核批准的要求；的要求； 强调强调规定各部门在验证工作中规定各部门在验证工作中具体的职责具体的职责。 第一百四十八条第一百四十八条第一百四

31、十八条第一百四十八条 确认或验证应当按照预先确定和确认或验证应当按照预先确定和确认或验证应当按照预先确定和确认或验证应当按照预先确定和批准的方案批准的方案批准的方案批准的方案实施，并实施，并实施，并实施，并有有有有记录记录记录记录。确认或验证工作完成后，应当写出。确认或验证工作完成后，应当写出。确认或验证工作完成后，应当写出。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准报告，并经审核、批准报告，并经审核、批准报告，并经审核、批准。确认或。确认或。确认或。确认或验证的验证的验证的验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。结果和结论（包

32、括评价和建议）应当有记录并存档。结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。完善条款完善条款 对对9898版规范第六十条款进行补充，增加要求验证应版规范第六十条款进行补充，增加要求验证应按照预先确定和批准的方按照预先确定和批准的方案实施案实施的控制要求。的控制要求。21 第一百四十九条第一百四十九条 应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。新增条款新增条款强调工艺验证报告与工艺规程和相关操作规程一致性，确保工艺验证的状确保工艺验证的状态的有效控制态的有效控制。22五、验证的分类 按照药品生产和工艺的要求以及设备的变更，工艺修订等均需通过验证的特点，

33、可以把验证分成四种类型：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。23前验证系指一项工艺、一个过程、一个单位、一个设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的试验。前验证又包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认。前验证是正式投放前的质量活动，系指在该工艺正式投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。24同步验证为生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。采用这种验证方式的先决条件是：有完美的取样计划，即生产及工艺的监控比较充分；有经过验证的检验方法，灵敏度及选择性等比较好；对所有验证的产品或工艺已有

34、相当的经验和把握。在这种条件下，工艺验证的实际概念即是特殊监控条件下的试生产，而在试生产性的工艺验证过程中，可以同时获得两样东西：一是合格的产品，二是验证的结果即“工艺的重现性及可靠性” 证据。验证的客观结果往往能证实工艺条件的控制达到了预计的要求。但应当注意到这种验证方式可能带来的产品质量上的风险，不可滥用这种验证方式。25回顾性验证指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产的工艺条件适用性的验证。当有充分的历史数据可以利用时，可以采用此种验证方式进行验证，从对大量历史数据的回顾分析更可以看出工艺控制状况的全貌，因而 其可靠性更好。回顾性验证应具备必要的条件是：有至少批符合要求的数据，有

35、批以上的数据更好，这些批次应当是连续的；检验经过验证，检验结果可以用数值表示，可以进行统计分析；批记录符合的要求，记录中有明确的工艺条件（如最终混合，如果没有设定的转速和最终混合时间的记录，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析，又如成品的结果出现了明显的偏差，但批记录中没有任何的偏差的说明，这类结果也不能用作回顾性验证）。有关的工艺量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准，净区的级别，分析方法，生物控制等。同步验证、回顾性验证可用于非无菌工艺的验证，而二者相结合的验证方式更好。26再验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一台设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证

36、状态没有发生飘移而进行验证。在下列情况下需进行再验证；关键设备大修或更换；批次量数量级的变更；趋势分析中发现有系统性偏差；生产作业有关的变更；程控设备经过一定时间的运行。主要生产设备及关键工艺对产品的安全性起着决定性的作用，在没有变化或变更的前提下也要求定期再验证，一般设备再验证周期为一年，正常情况下须每年作一次再验证。但是一些关键工艺则要求更短的再验证周期，比如培养基模拟灌装每年至少作两次验证。以上只是对验证种类一个普遍的大的划分，如果针对具体对象验证分类则更多更细，比如设备验证、工艺气体验证、水系统验证、空调净化系统验证、工艺验证、清洁消毒方法及效果验证、洁净室环境监测验证、检验分析方法验

37、证等等。27六、风险评估在验证中的应用验证范围及程度的确定 个人认为就药品生产而言，风险评估是指在药品的某一关键阶段或整个生产过程中在风险事件发生之前（具有潜在危害因素）或之后（但还没有结束），该事件通过对生产环境、生产工艺、设备运行等各个方面造成影响或损失最终危害产品质量的可能性进行量化评估的工作。简单说就是量化测评某一事件或因素给药品质量带来的影响或损失的可能程度 。质量风险评估管理最早起源于ICH Q9，如今已经越来越被重视并广泛应用。新版GMP明确要求验证的范围及程度需要通过风险评估来进行确定。 验证与确认范围及程度的确定的过程其实就是一个风险评估或关键性评估，应用风险管理工具对工艺、

38、设备、检测方法等进行评估，评估出一些关键点比如关键步骤、关键物料、关键工艺参数、关键控制点、关键设备等。然后针对关键点需要制定控制策略。我们的验证就需要针对这些关键点或控制措施进行验证。以前靠经验，现在必须用风险评估。要做验证本来首先就要弄清楚需要验证什么（范围），要验证到什么程度。这个范围和程度怎么确定，就来源于对工艺、设备系统、清洁方法或分析方法的风险评估。28 举一个比较常见的例子，那些设备需要做性能确认？那些设备计量校验即可？哪些设备只需要调试？这个就是根据对设备的影响因素评估来判定的，这个影响因素评估也就是一种风险评估的方式。 验证和风险管理的结合目前一般有两种方式：一是单独对工艺或

39、是系统做风险评估，然后根据风险评估的结果决定需要做哪些验证，需要验证哪些点，需要检测哪些项目。这种风险评估需要做的比较细，需要的时间会比较长。但从长远来看就是应该如此。另外一种方式就是在验证文件中加入风险评估的内容，只做简单的风险评估，不一定对所有的内容做风险评估，只是对法规没有明确规定的内容或关键点做风险评估，也就是对我们有点搞不清楚的点或环节做风险评估。这样的好处是可以很快的在验证中应用风险管理，但是如果法规或指南本身有问题时无法甄别。长远来看不利于验证水平的提高和人员水平的提高。29举例验证对象的系统性评估验证对象的风险评估报告关键性评估30七、验证流程 一个完整的验证流程也可以看做是验

40、证的生命周期。验证和确认的第一阶段是从客户的URS开始选择供应商，通过SIA和RA确定验证主计划VMP。第二阶段是设计确认(DQ)。第三阶段是安装测试相当于FAT。第四阶段IQ、OQ和转交。第五阶段是PQ。第六阶段验证报告总结。第七阶段是系统使用与维护、变更、定期的验证回顾。验证和确认不是一次性的行为，任何和质量有关的操作和标准都要有验证文件的支持，所有的变更和升版都是验证生命周期的一部分。3132一般意义上验证活动的具体执行流程如下： 企业质量负责人负责验证工作的监督、指导、协调与审批，质量管理部门负责组织验证相关部门共同实施验证工作。按照质量管理体系文件的规定，按年度制定验证计划，根据计划

41、确定的范围、日程、项目等实施验证工作。在单个验证活动实施过程中，建立并形成验证控制文件，文件内容包括验证方案、标准、报告、评价、偏差处理和预防措施、变更程序等，验证控制文件应当归入药品质量管理档案，并按规定保存。验证方案根据每一项验证工作的具体内容及要求分别制定，包括验证的实施人员、职责、对象、目标、测试项目、验证设备或监测系统描述、状态检查、验证方法、数据采集要求、可接受标准等。风险评估项可包含在验证方案内，也可作为附件独立提供。验证方案需经企业质量负责人审核并批准后，方可实施。33验证实施应当严格按照方案设计进行。在验证过程中，对可能存在或出现的不符合要求、不合理的状况即偏差应进行调整或纠

42、正处理，也可根据实际情况结合风险评估进行一些变更。但所有的活动必须有记录证明。验证完成后，出具验证报告，包括验证实施人员确认、验证对象状态确认结果、验证实施过程记录、验证过程中采集的数据汇总、各测试项目数据分析、验证设置图片或现场实景照片、各测试项目结果分析、验证结果总体评价、根据验证结果给出建议等，验证报告由质量负责人审核和批准。完成后归档保存。34八、让我们通过一些具体的验证活动进一步了解。设备验证 清洁消毒验证 工艺验证九、结语 验证是GMP明文现定的要求、也是GMP的基础。现在我们说产品的质量是设计和生产出来的，但GMP的实施则是一个动态的过程。而验证所起的作用是变设想为现实，为质量保证系统措施提供试验依据，使质量保证落到实处。验证涵盖范围非常广，分类多，内容、方法也相当复杂，通过前面的只是对验证与确认做了一个概述性的了解介绍，以后有机会的话可详细针对某一项或某一方面的验证再行与大家交流探讨。35 36