第五节第五节 局部麻醉药局部麻醉药Local Anesthetics 学习要求学习要求n1、掌握局部麻醉药的结构类型掌握局部麻醉药的结构类型n2、掌握盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的结、掌握盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的结 构、化学名、理化性质及用途构、化学名、理化性质及用途n3、熟悉可卡因到普鲁卡因的研究思路及过、熟悉可卡因到普鲁卡因的研究思路及过 程 据作用和要求的不同分：据作用和要求的不同分：麻麻醉醉药药全身麻醉药全身麻醉药（（general anesthetics)局部麻醉药局部麻醉药（（local anesthetics) 局部麻醉药的定义局部麻醉药的定义n指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大指当局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物脑传递的药物n意识消失顺序：痛觉意识消失顺序：痛觉- -温觉温觉- -触觉触觉- -深部感觉深部感觉- -运运动神经动神经n适于外科手术如：口腔、眼科、妇科和外科小适于外科手术如：口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛手术中暂时解除疼痛 局部麻醉药的作用机理局部麻醉药的作用机理n降低神经细胞兴奋性降低神经细胞兴奋性 –不影响静息电位不影响静息电位n阻断钠离子传导阻断钠离子传导, , 发挥作用发挥作用 –与与钠离子通道钠离子通道的某个（些）位点结合的某个（些）位点结合 –结合位点的精确定位，以及如何所有的局部麻醉结合位点的精确定位，以及如何所有的局部麻醉药都作用于共同的位点，有待更深入的研究药都作用于共同的位点，有待更深入的研究 局部麻醉药的结构分类局部麻醉药的结构分类n酯类（普鲁卡因）酯类（普鲁卡因）n酰胺类（利多卡因）酰胺类（利多卡因）n氨基酮类氨基酮类( (达克罗宁达克罗宁) )n氨基醚类氨基醚类n氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类n脒类脒类其它类其它类 盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因nProcaine Hydrochloriden盐酸奴佛卡因盐酸奴佛卡因 酯类局部麻醉药的结构特点酯类局部麻醉药的结构特点共同的基本结构共同的基本结构 酯的两部分酯的两部分n–芳香酸芳香酸n–氨基醇氨基醇 结构与命名结构与命名n4-氨基苯甲酸氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐（二乙氨基）乙酯盐酸盐n4-Aminobenzoicacid 2-(diethylamino) ethyl ester monohydrochloride 结构特点结构特点n构成酯的两部构成酯的两部分分苯甲酸苯甲酸氨基醇氨基醇 发现发现n其发展过程体现了剖析活性天然产物分子结构，通过其发展过程体现了剖析活性天然产物分子结构，通过结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研究结构简化、作用优化、类型衍化，进行药物化学研究的思路。
的思路 古柯树叶古柯树叶1532年，年，人们发现秘人们发现秘鲁人咀嚼南鲁人咀嚼南美洲美洲古柯树古柯树叶叶来止痛来止痛 可卡因可卡因n1860年年Niemann从古柯树叶中提取到一种生物碱，从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为命名为Cocainen1884年作为局部麻醉药正式应用于临床年作为局部麻醉药正式应用于临床 可卡因的缺点可卡因的缺点n具有成瘾性及其它一些毒副反应具有成瘾性及其它一些毒副反应 –致变态反应性致变态反应性 –组织刺激性及组织刺激性及 –水溶液不稳定等水溶液不稳定等n价格高价格高 –结构简化，寻找更好的局部麻醉药结构简化，寻找更好的局部麻醉药 可卡因的结构剖析可卡因的结构剖析က က -----水解得爱康宁（水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇）、苯甲酸及甲醇� ----- 三者都不具局部麻醉作用三者都不具局部麻醉作用က က -----用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失完全消失苯甲酸酯苯甲酸酯在在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性的局部麻醉作用中的重要性 可卡因的结构优化可卡因的结构优化甲氧羰基不是活甲氧羰基不是活性所必须的基团性所必须的基团由莨菪酮还原成酯的托由莨菪酮还原成酯的托哌可卡因具有局麻活性哌可卡因具有局麻活性 简化爱康宁的结构简化爱康宁的结构合成的合成的α-优卡因和优卡因和β-优卡因，都具有局部麻优卡因，都具有局部麻醉作用醉作用说明说明CocaineCocaine结构中的双杂环并不是必须的。
结构中的双杂环并不是必须的 苯甲酸酯类的研究苯甲酸酯类的研究n1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用有局部麻醉作用n启示启示: Benzocaine和和Cocaine在结构上有联系在结构上有联系 氨基羟基苯甲酸酯类研究氨基羟基苯甲酸酯类研究n氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用醉作用奥索卡因奥索卡因 新奥索仿新奥索仿溶解度小，制成盐酸盐，可增大水溶性，但酸性太强，不宜注射用溶解度小，制成盐酸盐，可增大水溶性，但酸性太强，不宜注射用 氨基羟基苯甲酸酯类研究氨基羟基苯甲酸酯类研究n合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯n在在1904年得到年得到Procaine Procaine 应用应用n至今仍为广泛使用的局部麻醉药至今仍为广泛使用的局部麻醉药 –具有良好的局部麻醉作用具有良好的局部麻醉作用 –毒性低，无成瘾性毒性低，无成瘾性 –用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法局部封闭疗法 理化性质理化性质n1、性状、性状n2、还原性、还原性n3、水解性、水解性n4、鉴别反应、鉴别反应 1. 白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感后有麻痹感2. mp. 154~157℃℃3. 易易 溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚乎不溶于乙醚4. 其其0.1M水溶液水溶液pH=6.0，呈中性反应，呈中性反应性状性状 还原性还原性n在空气中稳定在空气中稳定n对光线敏感，宜避光贮存对光线敏感，宜避光贮存 水解性水解性n酸、碱和体内酯酶均能促使酸、碱和体内酯酶均能促使水解水解 鉴别反应鉴别反应nProcaine显显芳伯胺芳伯胺的反应的反应 –在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐, 加碱性加碱性β-萘酚萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料试液，生成猩红色偶氮颜料 化学性质总结化学性质总结还原性还原性鉴别反应鉴别反应水解性水解性 体内代谢体内代谢n水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇–前者前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出可随尿排出，或形成结合物后排出–后者后者30%随尿排出随尿排出n其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出 Procaine 结构改造结构改造n水解后失效水解后失效n酯类局部麻醉作用持续时间短酯类局部麻醉作用持续时间短 各种普鲁卡因的衍生物各种普鲁卡因的衍生物 苯苯环环氨基侧链氨基侧链 碳链碳链 二、局部麻醉药的结构类型二、局部麻醉药的结构类型n（一）对氨基苯甲酸酯类（一）对氨基苯甲酸酯类 普鲁卡因临床应用广泛普鲁卡因临床应用广泛 但是酯键易水解而失效但是酯键易水解而失效普鲁卡因普鲁卡因 1 1、改变苯环的取代基、改变苯环的取代基n苯环上增加其他的取代基，增大位阻，使酯键水解苯环上增加其他的取代基，增大位阻，使酯键水解变慢，作用时间延长变慢，作用时间延长氯普鲁卡因氯普鲁卡因羟普鲁卡因羟普鲁卡因 2、将苯环氨基氢以烃基取代、将苯环氨基氢以烃基取代n在普鲁卡因的芳氨基上引入正丁基，获得作用更强的在普鲁卡因的芳氨基上引入正丁基，获得作用更强的丁卡因（比丁卡因（比Procaine强强10倍）。
倍）丁卡因丁卡因 3 3、改变侧链、改变侧链n增加位阻，使酯键不容易水解，作用延长增加位阻，使酯键不容易水解，作用延长二甲卡因二甲卡因徒托卡因徒托卡因 n 延长侧链，也不会降低活性延长侧链，也不会降低活性 氨基侧链的变化氨基侧链的变化 羧酸的羧酸的O以以S代替代替n羧酸的羧酸的O以生物电子等排体以生物电子等排体S代替，脂溶代替，脂溶性增大，显效快性增大，显效快硫卡因硫卡因 盐酸利多卡因盐酸利多卡因nLidocaine Hydrochloride 结构与命名结构与命名nN-（（2，，6-二甲苯基）二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物合物n2-（（Diethylamino））-N-（（2，，6-dimethylphenyl））acetamide hydrochloride monohydrate 结构特点结构特点n酰胺类酰胺类n–酰胺键代替酯键酰胺键代替酯键n酰胺键较酯键稳定酰胺键较酯键稳定n两个邻位均有甲基，具空间位阻两个邻位均有甲基，具空间位阻–使利多卡因的酸或碱性溶液均不易水解使利多卡因的酸或碱性溶液均不易水解–体内酶解的速度比较慢体内酶解的速度比较慢 发现发现 n1936年全合成异芦竹碱年全合成异芦竹碱n发现一个中间体有麻醉作用发现一个中间体有麻醉作用 发现发现 n1943年合成年合成 –从从53个类似化合物，筛选出个类似化合物，筛选出က ကn局部麻醉作用比局部麻醉作用比Procaine强强2~9倍倍 –维持时间延长一倍维持时间延长一倍 –毒性相应较大毒性相应较大 利多卡因也是心血管系统药物利多卡因也是心血管系统药物 n钠离子通道阻滞剂钠离子通道阻滞剂 –Lidocaine还具有抗心律失常作用还具有抗心律失常作用က က -尤其对室性心律失常疗效较好尤其对室性心律失常疗效较好က က -作用时间短暂，无蓄积性，不抑制心肌收缩力，治作用时间短暂，无蓄积性，不抑制心肌收缩力，治疗剂量下血压不降低疗剂量下血压不降低 -1960年以后，静脉注射用于治疗室性心动过速和频年以后，静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏发室性早搏 合成合成 代谢途经代谢途经 Lidocaine在体内大部分由肝脏代谢 其它酰胺类局部麻醉药其它酰胺类局部麻醉药 丙胺卡因丙胺卡因甲哌卡因甲哌卡因布比卡因布比卡因吡咯卡因吡咯卡因 盐酸达克罗宁盐酸达克罗宁 nDyclonine Hydrochloride氨基酮类氨基酮类 结构和命名结构和命名 n1-（（4-丁氧苯基）丁氧苯基）-3-（（1-哌啶基）哌啶基）-1-丙酮盐酸盐丙酮盐酸盐nက က1-（（4-Butoxyphenyl））-3-（（1-piperidinyl））-1-propanonehydrochloride 结构特点结构特点 以电子等排体以电子等排体-CH2-代替代替-O-成酮类化合物成酮类化合物达克罗宁达克罗宁普鲁卡因普鲁卡因 作用特点作用特点 1. 很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久快，作用较持久 2. 毒性较毒性较Procaine低低 3. 只作表面麻醉药只作表面麻醉药 –由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射 三、其它类三、其它类 n用其它连接基代替酯键或酰胺键，有些也具用其它连接基代替酯键或酰胺键，有些也具有局麻活性有局麻活性 –氨基酮类氨基酮类 –氨基醚类氨基醚类 –氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类 –脒类脒类 氨基醚类氨基醚类 n二甲异喹和普莫卡因二甲异喹和普莫卡因 氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类 地哌冬地哌冬 卡比佐卡因卡比佐卡因 脒类脒类 非那卡因非那卡因 局部麻醉药的构效关系局部麻醉药的构效关系n结构骨架结构骨架 局部麻醉药的亲脂部分局部麻醉药的亲脂部分 局部麻醉药的亲水部分局部麻醉药的亲水部分 局部麻醉药的中间部分局部麻醉药的中间部分 与全身麻醉药的区别与全身麻醉药的区别n局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，不需要通局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，不需要通过血脑屏障过血脑屏障n对脂溶性的要求与全身麻醉药不同对脂溶性的要求与全身麻醉药不同 对脂溶性的要求对脂溶性的要求n亲酯部分和亲水部分须有适当的平衡亲酯部分和亲水部分须有适当的平衡 –有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位位 –脂溶性太大，不能维持足够长的作用时间脂溶性太大，不能维持足够长的作用时间 易于穿透血管壁，药物易被血流带走易于穿透血管壁，药物易被血流带走 使局部浓度很快降低使局部浓度很快降低 祝大家n学习进步！n身体健康！！ 。