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1、慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病慢性粒细胞白血病( ( (Chronic granulocyticChronic granulocytic leukemia,CMLleukemia,CML) ) )黄山市人民医院黄山市人民医院黄山市人民医院黄山市人民医院 血内科血内科血内科血内科 汪福康汪福康汪福康汪福康定义定义定义定义qCML简简称称慢慢粒粒，是是一一种种发发生生在在早早期期多多能能造造血血干干细细胞胞上上的的恶恶性性骨骨髓髓增增殖殖性性疾疾病病。临临床床以以脾脾肿肿大大，外外周周血血中中出出现现大大量量中中、晚晚幼幼粒粒细细胞胞为为特特征征。 Ph染色体或染色体或/和和 B
2、CRABL融合基因阳性。融合基因阳性。 Chronic myelogenous leukemia (CML)临床表现和病程演变临床表现和病程演变临床表现和病程演变临床表现和病程演变q各各种种年年龄龄均均可可发发病病，以以中中年年最最多多见见，男男性性略多于女性。略多于女性。q起起病病缓缓慢慢，早早期期常常无无自自觉觉症症状状。晚晚期期出出现现乏乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻。力、低热、多汗或盗汗、体重减轻。q脾脾大大最最为为突突出出，达达脐脐或或脐脐以以下下。治治疗疗后后病病情情缓缓解解时时，脾脾往往往往缩缩小小，但但病病变变发发展展会会再再度度增增大大。半半数数患患者者有有肝肝大大。部部分
3、分患患者者有有胸胸骨骨中中下下段压痛。段压痛。 实验室检查实验室检查实验室检查实验室检查血常规血常规血常规血常规q白白 细细 胞胞 ： 常常 超超 过过 20109/L， 早早 期期 可可 达达50109/L，晚期可达，晚期可达100109/L以上。以上。q中中粒粒细细胞胞显显著著增增多多，可可见见各各阶阶段段粒粒细细胞胞，以以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多。中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多。q血血小小板板：早早期期多多正正常常，部部分分患患者者增增多多。晚晚期期渐减少，并可出现贫血。渐减少，并可出现贫血。 骨髓象骨髓象骨髓象骨髓象q骨骨髓髓增增生生明明显显至至极极度度活活跃跃，粒粒细细胞胞
4、为为主主，中中性性中中幼幼、晚晚幼幼及及杆杆状状核核粒粒细细胞胞明明显显增增多多；嗜嗜酸酸、嗜嗜碱碱性粒细胞增多，原粒细胞不超过性粒细胞增多，原粒细胞不超过10。q红系细胞相对减少。红系细胞相对减少。q巨核细胞正常或增多，晚期减少。巨核细胞正常或增多，晚期减少。q中中性性粒粒细细胞胞碱碱性性磷磷酸酸酶酶(NAP)活活性性减减低低或或呈呈阴阴性性反反应应。治治疗疗有有效效时时NAP活活性性可可以以恢恢复复，疾疾病病复复发发时又下降。时又下降。细胞遗传学及分子生物学改变细胞遗传学及分子生物学改变细胞遗传学及分子生物学改变细胞遗传学及分子生物学改变qPh染色体：见于染色体：见于90以上的以上的CML
5、患者患者qBcr/abl融融合合基基因因：t(9；22)(q34；q11)，形形成成bcr/abl融合基因。融合基因。q其其它它：8号号染染色色体体三三体体(+8)、额额外外的的Ph染染色色体或体或17号染色体长臂的等臂染色体等。号染色体长臂的等臂染色体等。 血液生化血液生化血液生化血液生化q血血清清及及尿尿中中尿尿酸酸浓浓度度增增高高，主主要要是是化疗后大量白细胞破坏所致。化疗后大量白细胞破坏所致。q血血清清VitB12浓浓度度及及VitB12结结合合力力显显著著增增加加，且且与与白白血血病病细细胞胞增增多多程程度度呈正比。呈正比。病程分期病程分期病程分期病程分期q慢性期慢性期q加速期加速期
6、q急变期急变期慢性期慢性期慢性期慢性期q 临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗，临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗， 体重减轻等症状。体重减轻等症状。q 血象血象(PB)：WBC数数，主要为中性中、晚幼，主要为中性中、晚幼 粒和杆状核，原粒细胞粒和杆状核，原粒细胞10%。q 嗜酸、嗜碱粒细胞增多。嗜酸、嗜碱粒细胞增多。q BM：增生明显至极度活跃，以粒细：增生明显至极度活跃，以粒细 胞系增生为主，中性中幼胞系增生为主，中性中幼、晚幼及杆晚幼及杆 状核粒细胞增多，原粒细胞状核粒细胞增多，原粒细胞10%。q 细胞遗传学细胞遗传学: Ph染色体。染色体。加速期加速期加速期加速期q 具备下列中二项者
7、可考虑本期：具备下列中二项者可考虑本期：q 不明原因发热，贫血，出血及不明原因发热，贫血，出血及/或骨骼疼痛或骨骼疼痛q 脾脏进行性肿大脾脏进行性肿大q 非药物性引起非药物性引起PLT进行性减少或增多进行性减少或增多q PB或或BM中原始细胞（中原始细胞（+型）型）10%10%q PB中嗜碱粒细胞中嗜碱粒细胞20%q BM中有显著的胶原纤维增生中有显著的胶原纤维增生q 出现出现Ph染色体以外的其他染色体异常染色体以外的其他染色体异常q 对传统的抗对传统的抗CML药物治疗无效药物治疗无效q CFU-GM培养，集簇增多，集落减少。培养，集簇增多，集落减少。 有有20-25%的的患患者者无无明明显显
8、加加速速期期阶阶段段而而直直接接进进入入急急变变期，此期可持续半年至一年左右最后进入急变期。期，此期可持续半年至一年左右最后进入急变期。急变期急变期急变期急变期q 具备下例一项者可考虑本期：具备下例一项者可考虑本期：q 原始粒细胞原始粒细胞(+型）或原单型）或原单+幼单，幼单， 或原淋或原淋+幼淋在幼淋在PB或或BM20%q PB中原粒中原粒+早幼粒早幼粒 30%q BM中原粒中原粒+早幼粒早幼粒 50%q 髓外原始细胞浸润髓外原始细胞浸润诊断诊断诊断诊断q 根据脾大、血液学改变、根据脾大、血液学改变、Ph染色体染色体 阳性及阳性及Bcr/abl融合基因可作出诊断。融合基因可作出诊断。注：注：
9、Ph染色体可见于染色体可见于2%AML， 5%儿童儿童ALL，25%成人成人ALL。鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断q 其他原因引起的脾脏肿大其他原因引起的脾脏肿大q 类白血病反应类白血病反应q 骨髓纤维化骨髓纤维化: 血涂片中可见泪滴样血涂片中可见泪滴样 RBC，干抽，干抽，Ph（一），（一），NAP积积 分分，BM活检示纤维组织增生。活检示纤维组织增生。慢性期治疗慢性期治疗慢性期治疗慢性期治疗q 白细胞淤滞症的紧急处理白细胞淤滞症的紧急处理q 化学治疗化学治疗 q 羟基脲羟基脲q 白消安白消安(马利兰马利兰)q 其他药物：其他药物： Ara-C、高三尖杉酯碱等、高三尖杉酯碱等q a-干扰素
10、干扰素 (IFN-a)q 血液学完全缓解（血液学完全缓解（HCR）5070%q 显著细胞遗传学缓解（显著细胞遗传学缓解（MCR）1026%q 完全细胞遗传学缓解（完全细胞遗传学缓解（CCR）0q 伊马替尼伊马替尼q 初治初治CP： HCR 98%，MCR 83%CCR 68%q IFN-a治疗失败或不能耐受的治疗失败或不能耐受的CML： HCR 95%， MCR 60%，CCR41%q 慢性期慢性期Bcr/abl融合基因转阴率融合基因转阴率7%q 异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植qq HLAHLA相合同胞间移植：相合同胞间移植：相合同胞间移植：相合同胞间移植：3535年无病生年无病生年
11、无病生年无病生 存（存（存（存（DFSDFS）率）率）率）率6080%6080%，复发率，复发率，复发率，复发率2025%2025%qq 非血缘关系非血缘关系非血缘关系非血缘关系HLAHLA相合移植：长期相合移植：长期相合移植：长期相合移植：长期DFSDFS率率率率 3557%3557%qq 移植后复发的主要治疗移植后复发的主要治疗qq 立即停用免疫抑制剂立即停用免疫抑制剂立即停用免疫抑制剂立即停用免疫抑制剂qq DLIDLIqq 二次移植二次移植二次移植二次移植qq 药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗加速期和急性变的治疗加速期和急性变的治疗加速期和急性变的治疗加速期和急性变的治疗 按急性白血病
12、化疗方法治疗，但患者对按急性白血病化疗方法治疗，但患者对 药物耐受性差，缓解率低且缓解期很短。药物耐受性差，缓解率低且缓解期很短。qqAlloSCTAlloSCTq伊马替尼伊马替尼q联合化疗联合化疗预后预后预后预后q CML化疗后中数生存期约化疗后中数生存期约3947个月。个月。 5年生存年生存2550，8年生存年生存817， 个别可生存个别可生存1020年。年。q 与预后有关因素：与预后有关因素：q 初诊时预后风险积分初诊时预后风险积分q脾脏大小脾脏大小q血小板数血小板数q血中原粒细胞数血中原粒细胞数q嗜碱及嗜酸性粒细胞数嗜碱及嗜酸性粒细胞数qPh染色体阴性者预后较差染色体阴性者预后较差q
13、治疗方式治疗方式q 病程演变病程演变慢性淋巴细胞白血病慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphocytic leukemia, CLL)定义定义q CLLCLL是是是是由由由由于于于于单单单单克克克克隆隆隆隆性性性性小小小小淋淋淋淋巴巴巴巴细细细细胞胞胞胞凋凋凋凋亡亡亡亡受受受受阻阻阻阻、存存活活时时间间延延长长而而大大量量积积聚聚在在骨骨骨骨髓髓髓髓、血血血血液液液液、淋淋淋淋巴巴巴巴结结结结和和和和其其其其他他他他器器器器官官官官，最最最最终终终终导导导导致致致致正正正正常常常常造造造造血血血血功功功功能能能能衰衰衰衰竭的低度恶性疾病竭的低度恶性疾病竭的低度恶性疾病竭的低度恶性疾病。
14、q 95以上的以上的CLLCLL为为B细胞型，细胞型，35为为T 细胞型。患者多为老年人，细胞型。患者多为老年人，50岁以上占岁以上占 9090，男女之比为男女之比为2 1。临床表现临床表现临床表现临床表现q 一般症状一般症状 起病隐袭，进展缓慢，肿瘤本身可引起病隐袭，进展缓慢，肿瘤本身可引 起的起的 疲倦、乏力、消瘦等症状。疲倦、乏力、消瘦等症状。q 感染感染 免疫功能减退而发生各种感染，最常见的免疫功能减退而发生各种感染，最常见的 感染有呼吸道、皮肤、胃肠道、泌尿系、感染有呼吸道、皮肤、胃肠道、泌尿系、 败血症等。败血症等。q 肝脾淋巴结肿大肝脾淋巴结肿大q 晚期出现贫血、血小板减少晚期出
15、现贫血、血小板减少q 8%8%合并自身免疫性溶血性贫血合并自身免疫性溶血性贫血q 皮肤损害皮肤损害血常规血常规血常规血常规q 白细胞白细胞10109/L，小淋巴细胞持续增，小淋巴细胞持续增 多，占多，占50以上，绝对值以上，绝对值5109/L， 可见少数幼稚淋巴细胞和原始淋巴细胞。可见少数幼稚淋巴细胞和原始淋巴细胞。 破碎细胞易见。破碎细胞易见。q 红细胞和血小板数早期正常，后期减低。红细胞和血小板数早期正常，后期减低。 58的患者可出现免疫性溶血。的患者可出现免疫性溶血。骨髓象骨髓象骨髓象骨髓象q 有核细胞增生活跃，淋巴细胞有核细胞增生活跃，淋巴细胞40，以成，以成 熟淋巴细胞为主。原淋细胞
16、一般熟淋巴细胞为主。原淋细胞一般12。 红系、红系、 粒系及巨核系均减少。粒系及巨核系均减少。q 糖原染色（糖原染色（PAS）部分细胞呈阴性反应，）部分细胞呈阴性反应， 部分呈颗粒状阳性。部分呈颗粒状阳性。免疫分型免疫分型免疫分型免疫分型q B细胞型细胞型 CD5CD5、CD19CD19、CD20CD20、CD21CD21阳性，阳性，阳性，阳性， CD10CD10、 CD22CD22阴性。阴性。阴性。阴性。qq T细胞型（占细胞型（占25%） CD2CD2、CD3CD3、CD8CD8阳性，阳性，阳性，阳性，CD5CD5阴性。阴性。阴性。阴性。免疫学检查免疫学检查免疫学检查免疫学检查q 4050
17、病例的正常免疫球蛋白减少病例的正常免疫球蛋白减少q 约约5的病例血清中出现单克隆球蛋白的病例血清中出现单克隆球蛋白 高峰，高峰，IgM型多见，可伴有高粘滞血型多见，可伴有高粘滞血 症和冷球蛋白血症症和冷球蛋白血症q 2020患者患者抗人球蛋白试验阳性抗人球蛋白试验阳性染色体及基因突变染色体及基因突变染色体及基因突变染色体及基因突变q 50805080患者染色体异常患者染色体异常q 免免疫疫球球蛋蛋白白可可变变区区（IgV)基基因因突突变变发发生生于于50%CLL，预预后后好好；无无此此突突变者预后差。变者预后差。诊断诊断诊断诊断q 临床表现临床表现q 血常规：成熟淋巴细胞持续血常规：成熟淋巴细
18、胞持续5 510109 9L L q 骨髓小淋巴细胞骨髓小淋巴细胞40q 免疫学表面标志免疫学表面标志鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断鉴别诊断q 病毒感染引起的淋巴细胞增多病毒感染引起的淋巴细胞增多q 淋巴瘤细胞白血病淋巴瘤细胞白血病q 幼淋巴细胞白血病幼淋巴细胞白血病q 毛细胞白血病毛细胞白血病临床分期临床分期临床分期临床分期q Binet和和Rai分期分期q按按Binet分期标准分为分期标准分为A、B、C三期三期A A 无贫血或血小板减少无贫血或血小板减少 3 3个淋巴个淋巴结结区增大区增大B B 无无贫贫血或血小板减少血或血小板减少 3 3个或更多的淋巴个或更多的淋巴结结区增大区增大C C 贫贫
19、血（血（Hb10.0g/dl)Hb10.0g/dl)和和/ /或血小板减少或血小板减少（100100109109）治治治治 疗疗疗疗v A期患者无需治疗，定期复查，追踪观察期患者无需治疗，定期复查，追踪观察v B期出现下述情况则开始化疗：期出现下述情况则开始化疗：体重减少体重减少10%、极度疲劳、发热、极度疲劳、发热38C 2W以上以上进行性脾大进行性脾大淋巴结肿大淋巴结肿大10cm或进行性肿大或进行性肿大进行性淋巴细胞增生：进行性淋巴细胞增生：2月内增加月内增加50%或倍增时间或倍增时间6月月自身免疫性贫血、血小板减少对激素治疗反应差自身免疫性贫血、血小板减少对激素治疗反应差骨髓进行性衰竭：
20、贫血、血小板减少骨髓进行性衰竭：贫血、血小板减少v C期患者应予化学治疗期患者应予化学治疗q 化学治疗化学治疗 苯丁酸氮芥（瘤可然、瘤可宁）苯丁酸氮芥（瘤可然、瘤可宁）苯丁酸氮芥（瘤可然、瘤可宁）苯丁酸氮芥（瘤可然、瘤可宁） 氟达拉滨氟达拉滨氟达拉滨氟达拉滨 联合化疗联合化疗联合化疗联合化疗qq 并发症治疗并发症治疗并发症治疗并发症治疗qq 免疫治疗免疫治疗免疫治疗免疫治疗 抗抗抗抗CD52CD52和抗和抗和抗和抗CD20CD20单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体单克隆抗体qq 造血干细胞移植造血干细胞移植造血干细胞移植造血干细胞移植治治 疗疗预后预后预后预后q 平均平均34年，可长达年，可长达10余年。余年。qq 主要死因主要死因 骨髓衰竭导致严重贫血、出血或感染。骨髓衰竭导致严重贫血、出血或感染。qq 可可转转化化为为大大细细胞胞淋淋巴巴瘤瘤（Richter综综合合征征）、幼淋变、急淋变等、幼淋变、急淋变等 。复习思考题复习思考题复习思考题复习思考题q 急性白血病的临床表现？急性白血病的临床表现？ FABFAB分类？分类？q 白血病完全缓解的标准？为何要进行白血病完全缓解的标准？为何要进行 巩固、强化化疗？巩固、强化化疗？q 慢性粒细胞白血病与类白血病反应的慢性粒细胞白血病与类白血病反应的 鉴别要点？鉴别要点？
