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1、 肠球菌肠球菌(qijn)(qijn)(qijn)(qijn)的耐药机制的耐药机制杨凤娉杨凤娉2011.5.132011.5.13第一页，共十五页。肠球菌肠球菌(qijn)(qijn)(qijn)(qijn)肠球菌为单个，成双或短链状排列的卵圆形革兰氏阳性球菌，无芽孢、荚膜，为需氧及兼性厌氧菌。在需氧革兰阳性球菌中,肠球菌是仅次于葡萄球菌的重要(zhngyo)(zhngyo)院内感染致病菌,可引起泌尿道感染、腹腔感染、盆腔炎和心内膜炎,严重时可导致脓毒症,病死率达21.0%-27.5%。在分离的肠球菌菌种分布中, 粪肠球菌占绝大多数, 其次为屎肠球菌。在引起院内感染的肠球菌中约18%-50%对
2、万古霉素耐药，尤其是万古霉素耐药屎肠球菌，对多种抗菌药物均耐药，如对青霉素的耐药率高达97%，对高浓度庆大霉素耐药率52.1%，对高浓度链霉素耐药率达58.3%，给临床治疗带来巨大困难。第二页，共十五页。耐药性耐药性天然耐药：天然耐药又称固有性耐药,指细菌对某种抗菌药物具有天然的耐药性,通常由染色体基因决定,并会子代相传。肠球菌与其他临床上重要的革兰阳性菌相比, 具有更强的天然耐药性,存在对头孢菌素类、部分氟喹诺酮类、氨基糖苷类等多种抗菌药物天然耐药。获得性耐药:获得性耐药指细菌在接触抗菌药物后,改变代谢途径,使其自身具有抵抗抗菌药物而不被杀灭的能力,可由质粒将耐药基因转移到染色体,继而代代相
3、传。肠球菌在大量广谱抗菌药物使用的前提(qint)(qint)下,出现了对-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、红霉素、氯霉素、利福平等药物的获得性耐药,其耐药机制各不相同。耐万古霉素肠球菌感染防治专家(zhunji)共识，中华实验和临床感染病杂志，2010，5（4），224-231第三页，共十五页。肠球菌肠球菌(qijn)(qijn)(qijn)(qijn)对对-内酰胺类抗生素耐药内酰胺类抗生素耐药机制机制肠球菌对青霉素敏感性较差，对头孢菌素类天然耐药。现在认为细菌对-内酰胺抗生素耐药机理有四种： 由于细菌产生了-内酰胺酶，水解-内酰胺抗生素使之失活是最重要的耐药机制(jzh)(jzh)。 细菌
4、的膜通透性发生了变化，降低进人菌体的-内酰胺抗生素的量。 药物作用的靶位发生改变：细菌产生了一种特殊的青霉素结合蛋白（ PBPS ) ，使细菌与青霉素的亲和力减低，从而耐药。当肠球菌产生了过量慢反应青霉素结合蛋白（PRS) ，即使青霉素与氨基糖甙类药物联合使用也将不起作用。 细菌外膜的流出泵机理：将菌体内的-内酰胺抗生素泵出而导致耐药。第四页，共十五页。肠球菌肠球菌(qijn)(qijn)(qijn)(qijn)对对-内酰胺类抗生素耐药机内酰胺类抗生素耐药机制制青霉素结合蛋白是广泛存在于细菌表面的一种膜蛋白。是-内酰胺抗生素主要作用靶位。不同细菌其青霉素结合蛋白的含量及种类各不相同，D组链球菌
5、含有6个PBPs。-内酰胺抗生素与细菌内膜靶蛋白PBPs的结合，是其抗菌作用的主要机制之一。不同的青霉素结合蛋白结合的抗生素可联合应用，产生协同作用。细菌对-内酰胺抗生素的耐药与青霉素结合蛋白的改变相关。即细菌改变抗生素的作用靶位点而导致耐药。粪肠球菌(qijn)(qijn)与屎肠球菌(qijn)(qijn)具有相似的 PBPs类型。均有6种PBPs。其中PBP1和PBP3与耐药有关。第五页，共十五页。肠球菌肠球菌(qijn)(qijn)(qijn)(qijn)对氨基糖甙类抗生素耐药机对氨基糖甙类抗生素耐药机制制 肠球菌对氨基糖甙类低水平耐药的肠球菌对氨基糖甙类低水平耐药的 MIC MIC 值
6、一般在值一般在 8-256ug/ml8-256ug/ml，这种固有，这种固有耐药是由于低浓度的氨基糖甙类药物渗入菌体的能力较差而不易进耐药是由于低浓度的氨基糖甙类药物渗入菌体的能力较差而不易进入细胞内。另外，肠球菌对氨基糖甙类的耐药性还有高浓度耐药性，入细胞内。另外，肠球菌对氨基糖甙类的耐药性还有高浓度耐药性，54.554.5的粪肠球菌和的粪肠球菌和66.766.7的屎肠球菌对庆大霉素高水平耐药。氨基糖试的屎肠球菌对庆大霉素高水平耐药。氨基糖试类高水平耐药肠球菌类高水平耐药肠球菌 (HLAR)(HLAR)（庆大霉素（庆大霉素MIC500mg/lMIC500mg/l，链霉素，链霉素MIC2000
7、mg/lMIC2000mg/l）是由细菌产生质粒介导的氨基糖甙类钝化酶所致。氨基）是由细菌产生质粒介导的氨基糖甙类钝化酶所致。氨基糖甙类钝化酶分为糖甙类钝化酶分为(fn wi)(fn wi)氨基糖贰类钝化酶磷酸转移酶、己酰转移酶氨基糖贰类钝化酶磷酸转移酶、己酰转移酶和核苷转移酶三类。三者分别使敏感的羟基磷酸化、氨基己酰化和羟和核苷转移酶三类。三者分别使敏感的羟基磷酸化、氨基己酰化和羟基核苷化，改变或破坏后的抗生素就不能再与细菌核糖体结合。某些基核苷化，改变或破坏后的抗生素就不能再与细菌核糖体结合。某些抗生素可为一种以上的钝化酶所破坏，一种酶又可以破坏一个以上的抗生素可为一种以上的钝化酶所破坏，
8、一种酶又可以破坏一个以上的化学结构相似的氨基糖甙类抗生素，从而使肠球菌表现出多重耐药。化学结构相似的氨基糖甙类抗生素，从而使肠球菌表现出多重耐药。对于对于 HLARHLAR，即使氨基糖甙类药物与青霉素及糖肽类抗生素协同用药也不起作，即使氨基糖甙类药物与青霉素及糖肽类抗生素协同用药也不起作用。用。 第六页，共十五页。肠球菌肠球菌(qijn)(qijn)(qijn)(qijn)对大环内酯类抗生素耐药机对大环内酯类抗生素耐药机制制肠球菌对大环内酯类抗生素耐药机制涉及两个方面：药物靶位的改变和抗生素的主动外排。药物靶位的改变：细菌核糖体的小亚基（30S）含有16S rRNA大亚基（50S）含有23S
9、rRNA 和5S rRNA。大环内酯类抗生素作用于细菌核糖体 50S大亚基，促使肽2 tRNA分子从核糖体分离(fnl)(fnl)，使肽链延伸终止和蛋白质合成可逆性的停顿。23SrRNA 的单个碱基突变，或腺嘌呤甲基转移酶催化的 23SrRNA 转录后修饰作用可以减少药物结合，导致细菌耐药；抗生素的主动外排泵：肠球菌的一些耐药基因编码转运（外排）蛋白，可以把抗生素泵出细胞，使细胞内抗生素浓度降低，导致耐药。第七页，共十五页。肠球菌肠球菌(qijn)(qijn)(qijn)(qijn)对氟喹诺酮类抗生素耐药机对氟喹诺酮类抗生素耐药机制制氟喹诺酮类抗菌药（FQs）是一类以1,4-二氢-4氧-3-喹
10、啉羧酸为基本(jbn)(jbn)结构的新一代广谱全合成抗菌药。肠球菌对FQs的耐药机制主要涉及两个方面：药物靶位-拓扑异构酶II的改变和药物的主动外排。FQs拮抗了拓扑异构酶II，干扰了细菌DNA复制、修复和重组，从而达到杀菌目的。细菌拓扑异构酶II包括两种结构上相关的酶：DNA促旋酶和拓扑异构酶IV。若两种酶发生变异，则产生对FQs的耐药。存在于细菌细胞膜上的一些耐药基因编码的多重耐药外排泵(MDRs）可以将药物选择或非选择性泵出细胞外。此种主动外排系统亢进，使细胞内药物浓度降低，导致细菌的多重耐药性。第八页，共十五页。肠球菌肠球菌(qijn)(qijn)(qijn)(qijn)对糖肽类抗生
11、素耐药机制对糖肽类抗生素耐药机制万古霉素、替考拉宁、多粘菌素和杆菌肽等均属于糖肽类抗生素，是高分子疏水性化合物，它可与肠球菌细胞壁上的五肽糖前体的羟基(qingj)(qingj)末端 D-ala-D-ala(D-丙氨酰-D-丙氨酸）结合形成复合体，阻止肽糖聚合物所需的转糖基和转肽反应，阻断肠球菌细胞壁生物合成，导致细菌死亡。耐万古霉素的肠球菌（VRE）由于基因改变，使细胞壁的肽糖前体末端改变为D-丙氨酰-D-乳酸盐，万古霉素即失去与之结合能力，肠球菌可照常合成细胞壁而存活。胡兴戎糖肽类抗生素的作用及肠球菌的糖肽耐药机制(jzh)国外医学抗生素分册，2001，22(3)：116。第九页，共十五页
12、。肠球菌肠球菌(qijn)(qijn)(qijn)(qijn)对糖肽类抗生素耐药机制对糖肽类抗生素耐药机制耐万古霉素肠球菌: 肠球菌在使用糖肽类抗菌药物(万古霉素)治疗过程中, 其自身代谢(dixi)(dixi)和结构发生改变, 使细菌对糖肽类(万古霉素)抗菌药物敏感性下降, 甚至出现敏感性完全丧失, 即为临床的VRE感染。VRE 的突变株还可形成万古霉素依赖性肠球菌(vancomycin dependant enterococcus ,VDE) ,在1994 被首先报道。VDE 不仅对万古霉素耐药,相反其生长需要万古霉素或D2丙氨酸2D2丙氨酸(D2alanine2D2analine ,DA
13、DA) ,几乎所有VDE 感染患者均有前期VRE 的分离史及使用万古霉素史。其发生机制与DADA 连接酶基因突变有关。耐万古霉素肠球菌感染(gnrn)防治专家共识，中华实验和临床感染病杂志，2010，5（4），224-231唐晓丹, 李光辉，肠球菌感染研究现状，中国感染与化疗杂志，2007,7（3），221-225.第十页，共十五页。肠球菌肠球菌(qijn)(qijn)(qijn)(qijn)对糖肽类抗生素耐药机制对糖肽类抗生素耐药机制 VRE VRE可分为可分为VanAVanA、VanBVanB、V anCV anC、V anDV anD、VanEVanE、和、和VanG VanG 不同不同
14、(b tn)(b tn)表型和基因型表型和基因型, ,不同分型决定了对万古霉素和替考拉宁的不同耐药性。不同分型决定了对万古霉素和替考拉宁的不同耐药性。VREVRE耐药基因可以转移给金耐药基因可以转移给金黄色葡萄球菌等其他阳性菌。黄色葡萄球菌等其他阳性菌。耐万古霉素肠球菌感染防治专家(zhunji)共识，中华实验和临床感染病杂志，2010，5（4），224-231第十一页，共十五页。肠球菌肠球菌(qijn)(qijn)(qijn)(qijn)对利奈唑胺抗生素耐药机制对利奈唑胺抗生素耐药机制粪肠球菌诱导前后的MIC值变化更大且所需的诱导代数更少，说明粪肠球菌比屎肠球菌更容易发生诱导耐药。本实验诱导
15、出的稳定耐药株中均检测出G2576U突变，且肠球菌MIC值随着G2576U突变数量(shling)(shling)的增多而增高。肠球菌的耐药性与G2576U突变数量呈正相关。该突变位点于23S rRNA基因可变区（V区）的中心，是利奈唑胺的结合位点，正是这个靶位的改变导致了肠球菌的耐药。利奈唑胺可诱导肠球菌产生获得性耐药，其耐药机制与肠球菌23S rRNA基因的点突变相关。席瑞，利奈唑胺体外诱导肠球菌耐药及耐药机制(jzh)的研究，硕士研究生论文，2010。第十二页，共十五页。肠球菌肠球菌(qijn)(qijn)(qijn)(qijn)对利奈唑胺抗生素耐药机制对利奈唑胺抗生素耐药机制耐药菌株2
16、3s rRNA基因中，大多出现 2 个以上的发生(fshng)(fshng)了G2576U突变的基因片段。这种多个基因片段发生相同改变的现象，被认为是由基因重组造成的。也就是说，细菌在抗生素的选择压力下，通过同源重组的方式，野生株的基因被突变株基因所取代，以增强该细菌的耐药性。Lobritz,M 等人分别对基因重组正常和重组缺陷的肠球菌进行体外诱导耐药实验，分析了耐药菌 23s rRNA基因变化和耐药性的关系后，认为第一个G2576U突变片段的出现是肠球菌对利奈唑胺耐药的关键步骤，决定了该肠球菌是否出现耐药。随着基因同源重组的发生，野生株的基因不断被耐药基因取代，肠球菌耐药性会迅速上升。席瑞，
17、利奈唑胺体外诱导肠球菌(qijn)耐药及耐药机制的研究，硕士研究生论文，2010。第十三页，共十五页。参考文献参考文献【1】耐万古霉素肠球菌感染防治专家共识，中华实验和临床感染病杂志，2010，5（4），224-231。【2】胡兴戎糖肽类抗生素的作用及肠球菌的糖肽耐药机制国外医学抗生素分册，2001，22(3)：116。【3】唐晓丹, 李光辉，肠球菌感染研究(ynji)(ynji)现状，中国感染与化疗杂志，2007,7（3），221-225。【4】席瑞，利奈唑胺体外诱导肠球菌耐药及耐药机制的研究，硕士研究生论文，2010。第十四页，共十五页。内容(nirng)总结肠球菌的耐药机制。氟喹诺酮类抗菌药（FQs）是一类以1,4-二氢-4氧-3-喹啉羧酸为基本结构的新一代广谱全合成抗菌药。FQs拮抗了拓扑异构酶II，干扰(gnro)了细菌DNA复制、修复和重组，从而达到杀菌目的。耐万古霉素的肠球菌（VRE）由于基因改变，使细胞壁的肽糖前体末端改变为D-丙氨酰-D-乳酸盐，万古霉素即失去与之结合能力，肠球菌可照常合成细胞壁而存活第十五页，共十五页。
