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1、第七章第七章DNA合成妨碍性合成妨碍性贫血血第一第一节 概概 述述 DNA合成妨碍性合成妨碍性贫贫血是由于血是由于维维生素生素B12和和/或叶酸缺乏或其他或叶酸缺乏或其他缘缘由由导导致致DNA合合成妨碍，使成妨碍，使细细胞核胞核发发育妨碍所致的一育妨碍所致的一类类贫贫血。血。共同特点：外周血共同特点：外周血红细红细胞胞MCV、MCH高于正常，骨髓中出高于正常，骨髓中出现现不同数量的巨幼不同数量的巨幼红细红细胞。胞。一、一、维生素生素B12B12和叶酸的代和叶酸的代谢 一维生素一维生素B12B12维维生生素素B12 B12 (vitamine (vitamine B12B12又又名名钴钴胺胺，是
2、是一种含钴的红色化合物，一种含钴的红色化合物，由咕啉环、钴原子和一个核苷酸组成，由咕啉环、钴原子和一个核苷酸组成，为水溶性为水溶性B B族维生素，耐热而不耐酸碱。族维生素，耐热而不耐酸碱。人类血浆中钴胺的主要方式是甲基钴胺。人类血浆中钴胺的主要方式是甲基钴胺。 1来源来源维生素生素B12仅由某些微生物如丙酸菌、灰由某些微生物如丙酸菌、灰色色链霉菌和金霉菌等合成。霉菌和金霉菌等合成。人人类的的维生素生素B12主要来自主要来自动物制品：肝、物制品：肝、肾、肉、肉类、禽蛋、乳、禽蛋、乳类和海洋生物等含量和海洋生物等含量丰富。丰富。成人每天成人每天维生素生素B12的需求量的需求量为25g，人，人体内体
3、内维生素生素B12的的储存量存量约为45mg，可供，可供机体机体35年的需求，故普通情况下不会呵斥年的需求，故普通情况下不会呵斥维生素生素B12的缺乏。的缺乏。2吸收和吸收和转运运食物中的食物中的维生素生素B12在胃内在胃内经过盐酸和胃蛋白酸和胃蛋白酶的作用而分的作用而分别，与来自唾液中的与来自唾液中的R-蛋白蛋白结合，合，到十二指到十二指肠，在胰蛋白，在胰蛋白酶作用下，与胃壁作用下，与胃壁细胞分泌的内因子胞分泌的内因子IF结合合为维生素生素B12-内内因子复合体。因子复合体。该复合体在复合体在钙、镁离子和适当的离子和适当的pH条件下，条件下，与与肠粘膜中的特殊受体粘膜中的特殊受体结合而被吸收
4、。合而被吸收。进人血液后，人血液后，维生素生素B12与与转钴蛋白蛋白TC结合而合而转运到其他运到其他组织中，其中一半中，其中一半储存存于肝于肝细胞中。胞中。 影响维生素影响维生素B12B12吸收和转运的要素：吸收和转运的要素：1 1维生素维生素B12B12的肝肠循环的肝肠循环2 2胃酸及胃蛋白酶胃酸及胃蛋白酶3 3内因子内因子4 4内因子抗体内因子抗体5 5胰腺外分泌中的胰蛋白酶胰腺外分泌中的胰蛋白酶3排泄排泄维生生素素B12的的每每天天从从尿尿中中排排泄泄约00.25g，与与肌肌肉肉注注射射量量成成正正比比，大大量量注注射射1000g其排除量增多其排除量增多约70%。泪液、唾液及乳汁中排出少
5、量。泪液、唾液及乳汁中排出少量。少少量量由由胆胆汁汁排排出出，但但随随胆胆汁汁排排入入肠腔腔的的维生素生素B12约90%被重吸收。被重吸收。故故除除非非绝对素素食食或或维生生素素B12吸吸收收妨妨碍碍，普普通不易通不易发生缺乏症。生缺乏症。 二叶酸二叶酸 1 1组成组成叶叶酸酸folic folic acidacid，FAFA又又称称喋喋酰酰谷谷氨氨酸酸pteroylglutamic pteroylglutamic acidacid，是是由由喋喋啶啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸组成。对氨基苯甲酸和谷氨酸组成。2 2性质性质FAFA属属水水溶溶性性B B族族维维生生素素，性性质质极极不不稳稳定定，易易
6、被光和热分解破坏。被光和热分解破坏。FAFA结合的谷氨酸越多，越不容易水解。结合的谷氨酸越多，越不容易水解。 3 分布分布FA广广泛泛存存在在于于植植物物和和动物物制制品品中中，绿叶叶蔬蔬菜菜含含量量丰丰富富。柠檬檬、香香蕉蕉、瓜瓜类、香香菇菇、酵酵母母及及动物物内内脏尤尤其其是是肝肝等等亦亦含含大大量量叶叶酸酸。因因叶叶酸酸不不耐耐热，过度度烹煮易被破坏。烹煮易被破坏。4 合成合成人人类本人不能合成叶酸，必需从食物中本人不能合成叶酸，必需从食物中获得得5吸收吸收食食物物中中的的叶叶酸酸聚聚合合为多多谷谷氨氨酸酸盐，其其溶溶解解度度低低，需需先先在在小小肠内内被被-谷谷氨氨酞胺胺羟基基肽酶分分
7、解解为单谷谷氮氮酸酸盐后后，才才干干在在空空肠近近端端被被吸吸收收。人人工工合合成成的的FA约80%被吸收。被吸收。 据据WHOWHO的建的建议每日叶酸的需求量每日叶酸的需求量为：成人成人200g200g，婴儿儿60g60g，儿童，儿童100g100g，哺乳期哺乳期妇女女300g300g，孕，孕妇400g400g。体体内内FAFA的的储存存量量约为5 5 20mg20mg，仅可可供供成成人人4 4个月之用。个月之用。如如补充缺乏，容易充缺乏，容易导致缺乏。致缺乏。在在溶溶血血性性贫血血、白白血血病病、恶性性肿瘤瘤、妊妊娠娠和和生生长发育育期期，每每日日叶叶酸酸的的需需求求量量明明显增增高高，约
8、为正正常常情情况况的的3 3一一6 6倍倍，假假设补充充缺缺乏，容易呵斥叶酸的缺乏。乏，容易呵斥叶酸的缺乏。 VitB12 VitB12 叶酸叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 合成合成 三维生素三维生素B12B12和叶酸在和叶酸在DNADNA合成中的作用合成中的作用 二、巨幼二、巨幼红细胞构成的机制胞构成的机制 维生素生素B12B12和和FAFA是是细胞核胞核DNADNA合成合成过程中重要的程中重要的辅酶。当当FAFA缺乏缺乏时，脱氧胸苷酸的构成受抑，使，脱氧胸苷酸的构成受抑，使DNADNA合成合成妨碍。妨碍。维生素生素B12B12缺乏可影响缺乏可影响FAFA的代的代谢，导致幼致幼红细胞内胞内的的DNA
9、DNA合成速度减慢，合成速度减慢，细胞核胞核发育育缓慢，使慢，使细胞分胞分裂妨碍，造血效能降低。裂妨碍，造血效能降低。但胞但胞浆合成合成RNARNA和血和血红蛋白不受影响，故胞蛋白不受影响，故胞浆发育育正常，正常，导致核致核浆发育不平衡，使构成的育不平衡，使构成的细胞体胞体积变大，成大，成为“核幼核幼浆老的巨幼老的巨幼红细胞。胞。大部分巨幼红细胞在骨髓内因发育成熟妨大部分巨幼红细胞在骨髓内因发育成熟妨碍而破坏，呵斥红细胞的无效生成；碍而破坏，呵斥红细胞的无效生成；外周血中的红细胞生存期亦缩短，外周血中的红细胞生存期亦缩短，两方面要素的共同作用引起贫血。两方面要素的共同作用引起贫血。类似的变化也
10、可发生于粒细胞系和巨核细类似的变化也可发生于粒细胞系和巨核细胞系。胞系。第二第二节 巨幼巨幼细胞性胞性贫血血 巨幼细胞贫血巨幼细胞贫血Megablastic Anemia, MAMegablastic Anemia, MA是由于维生素是由于维生素B12B12和和/ /或叶酸缺乏或或叶酸缺乏或其他缘由导致其他缘由导致DNADNA合成妨碍，使细胞合成妨碍，使细胞核发育妨碍所致的一类贫血。核发育妨碍所致的一类贫血。分分 类类营养性巨幼细胞贫血营养性巨幼细胞贫血恶性贫血恶性贫血其他缘由所致的巨幼细胞贫血其他缘由所致的巨幼细胞贫血发发 病病 原原 因因摄人人缺缺乏乏：维生生素素B12B12在在肉肉类中中
11、含含量量多多，叶叶酸酸在在肉肉类和和新新颖绿叶叶蔬蔬菜菜中中含含量量丰丰富富，少少吃吃上上述述食食物物，可可致致维生生素素B12B12和和叶叶酸酸的的缺缺乏。乏。吸吸收收妨妨碍碍：如如胃胃、小小肠疾疾患患，内内因因子子缺缺乏乏等等。胃胃及及回回肠切切除除主主要要影影响响维生生素素B12B12的的吸吸收收，小小肠疾疾患患主主要要引引起起叶叶酸酸缺缺乏乏，内内因因子子抗抗体体的的存存在在阻阻止止内内因因子子与与维生生素素B12B12的的结合而影响其吸收。合而影响其吸收。细菌、寄生虫菌、寄生虫夺取取利利用用妨妨碍碍：如如抗抗叶叶酸酸药物物甲甲氨氨蝶蝶吟吟的的运运用或先天性用或先天性酶的缺陷。的缺陷。
12、需需求求添添加加而而得得不不到到补充充：如如妊妊娠娠、婴幼幼儿儿发育育期期、甲甲状状腺腺功功能能亢亢进、血血液液透透析析丧失失过多等。多等。 临临 床床 表表 现现普通表现普通表现 皮肤蜡黄皮肤蜡黄, , 结膜、唇、指甲惨白结膜、唇、指甲惨白, ,头发稀疏、枯黄头发稀疏、枯黄, ,重者皮下出血。重者皮下出血。消化系统病症消化系统病症 出现较早出现较早 如纳差、如纳差、 恶心、呕吐、腹恶心、呕吐、腹泻、舌炎泻、舌炎 、牛肉舌、牛肉舌神经精神病症神经精神病症 焦躁不安，易怒叶酸缺乏可导致神焦躁不安，易怒叶酸缺乏可导致神经精神病症，但不发生神经系统病症经精神病症，但不发生神经系统病症神经系统病症神经
13、系统病症 Vit12缺乏：缺乏： 愚钝、凝滞、嗜睡、少哭不笑，智力、愚钝、凝滞、嗜睡、少哭不笑，智力、动作发育落后动作发育落后/退步退步,震颤震颤,严重者抽搐、严重者抽搐、觉得异常、共济失调觉得异常、共济失调髓外造血髓外造血 ：肝、脾肿大少见：肝、脾肿大少见五、实五、实 验验 室室 检检 查查血象血象骨髓象骨髓象细胞化学细胞化学叶酸、叶酸、VitB12VitB12检验检验诊诊 断断根据病史、体征和临床表现，结合血象和根据病史、体征和临床表现，结合血象和骨髓象的变化，巨幼细胞性贫血的诊断普骨髓象的变化，巨幼细胞性贫血的诊断普通并不困难。通并不困难。维生素维生素B12和叶酸的测定以及尿甲基丙二和叶
14、酸的测定以及尿甲基丙二酸、血清高半胧氨酸和维生素酸、血清高半胧氨酸和维生素B12吸收实吸收实验等特殊检查，不仅可以协助巨幼细胞性验等特殊检查，不仅可以协助巨幼细胞性贫血的诊断，还可以进一步鉴别是维生素贫血的诊断，还可以进一步鉴别是维生素B12的缺乏还是叶酸的缺乏所致。的缺乏还是叶酸的缺乏所致。 鉴鉴 别别 诊诊 断断骨髓中典型的巨幼红细胞增生是本病的血骨髓中典型的巨幼红细胞增生是本病的血液形状学特征，巨幼红细胞可达液形状学特征，巨幼红细胞可达30%50%，其中原始巨红细胞和早巨幼红细胞可占，其中原始巨红细胞和早巨幼红细胞可占半数以上，同时可见粒细胞系的巨变。半数以上，同时可见粒细胞系的巨变。
15、红白血病红血病期：红白血病红血病期： PAS幼红细胞阳性，幼红细胞阳性， 叶酸、叶酸、VitB12治疗无治疗无效效MDS：三系病态造血，铁染色，：三系病态造血，铁染色，PAS幼红幼红细胞可阳性，叶酸、细胞可阳性，叶酸、VitB12治疗无效治疗无效病例引见病例引见患儿男，患儿男，7个月，因面色苍黄、智力发育倒个月，因面色苍黄、智力发育倒退退1个月，发热、咳嗽个月，发热、咳嗽3天于天于2019年年12月月入院。患儿曾在当地治疗入院。患儿曾在当地治疗(肌注维生素肌注维生素B12 1支，支，2次次)。营养发育史：。营养发育史：34个月能抬个月能抬头，现头，现7个月不能独坐，不会爬。面部表情个月不能独坐
16、，不会爬。面部表情凝滞，对逗笑反响较前倒退。单纯母乳喂凝滞，对逗笑反响较前倒退。单纯母乳喂养，未添加辅食，患儿母喜素食。养，未添加辅食，患儿母喜素食。入院查体入院查体 生长发育可，神志清，精神反响生长发育可，神志清，精神反响差，表情冷淡，眼神欠灵敏，肢体活动少，差，表情冷淡，眼神欠灵敏，肢体活动少，呼吸粗重。全身皮肤蜡黄，皮肤略枯燥、呼吸粗重。全身皮肤蜡黄，皮肤略枯燥、粗糙；面色苍黄，咽充血，；心肺查体无粗糙；面色苍黄，咽充血，；心肺查体无明显异常，腹软，肝中度肿大，脾轻度大，明显异常，腹软，肝中度肿大，脾轻度大，质软。质软。实验室检查血常规：WBC2.73.7109/L，RBC1.721.9
17、71012/L，Hb5259g/L，MCV97.1107.2fl，PLT85101109/L。外周血红细胞形状：红细胞大小不等。骨髓常规分类：骨髓增生活泼，粒、红系有核细胞巨幼变，红系增生旺盛，成熟红细胞色素丰满。中性粒细胞分叶增多，可见5叶以上的中性粒细胞，有核右移、老浆幼核景象，符合巨幼细胞性贫血的骨髓改动治疗经过入院后予输压积红细胞，肌注B12100g/d，口服叶酸，患儿精神反响明显好转，肢体活动添加，面部表情较前丰富，对外界反响较前明显。脾脏逐渐回缩，血网织红细胞达9.6%，Hb升至117g/L。血象红细胞、红细胞、HbHb均减少，以均减少，以RBCRBC减少更为明减少更为明显。显。血
18、涂片中红细胞大小不等，形状不规血涂片中红细胞大小不等，形状不规那么红细胞，易见大、巨红细胞及椭那么红细胞，易见大、巨红细胞及椭圆形红细胞，点彩红细胞，嗜多色性圆形红细胞，点彩红细胞，嗜多色性RBCRBC，可见少数巨中、晚幼红细胞。，可见少数巨中、晚幼红细胞。网织红细胞计数值常轻度增高。网织红细胞计数值常轻度增高。白细胞计数减少或止常，可见成熟粒白细胞计数减少或止常，可见成熟粒细胞核分叶过多及少数幼粒细胞。细胞核分叶过多及少数幼粒细胞。血小板计数值普通正常。血小板计数值普通正常。骨骨 髓髓 象象增生明增生明显活活泼。红细胞系明胞系明显增生，幼增生，幼红细胞胞总百分率常百分率常4040，以早、中幼
19、，以早、中幼红细胞增多胞增多为主，并主，并出出现巨幼巨幼红细胞常胞常1010，形状学特点，形状学特点为： 胞体多增大，胞核增大，染色胞体多增大，胞核增大，染色质疏松，疏松，呈呈颗粒状似海粒状似海绵，着色浅淡，巨晚幼，着色浅淡，巨晚幼红细胞核形可呈花瓣状，胞胞核形可呈花瓣状，胞浆中易中易见HowellHowellJolly Jolly 小体。小体。 M M：E E比值减低比值减低粒系总百分率常相对减低，可见各阶粒系总百分率常相对减低，可见各阶段巨粒细胞，以巨晚幼粒、杆状核粒段巨粒细胞，以巨晚幼粒、杆状核粒细胞多见，成熟拉细胞可见核分叶过细胞多见，成熟拉细胞可见核分叶过多景象。多景象。巨核系细胞数
20、量大致正常，但也可见巨核系细胞数量大致正常，但也可见巨型变部分巨核细胞核呈分叶状。巨型变部分巨核细胞核呈分叶状。成红细胞形状所见同外周血，可见嗜成红细胞形状所见同外周血，可见嗜碱性点彩红细胞和碱性点彩红细胞和CabotCabot环。环。细细 胞胞 化化 学学骨髓铁染色骨髓铁染色 细胞外铁、内铁增高细胞外铁、内铁增高糖原染色糖原染色 幼红细胞阴性幼红细胞阴性叶酸、叶酸、VitB12VitB12检验检验叶酸测定：血清叶酸叶酸测定：血清叶酸6.91nmol/L6.91nmol/L，红，红细胞叶酸细胞叶酸227nmol/L227nmol/L血清血清VitB12VitB12测定：测定： 74Pmol/L 74Pmol/L，特异，特异性差性差诊断性治疗诊断性治疗甲基丙二酸测定甲基丙二酸测定叶酸、叶酸、 VitB12 VitB12吸收实验吸收实验
