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1、第十一章第十一章 温里类方药温里类方药 本章的学习重点 ：温里药的基本药理作用、相关的作用机制附子的药理作用四逆汤的主要药理作用及其应用。本章的学习要求：1了解与里寒证相关的主要病理变化。2掌握温里药的基本药理作用：（1）对心血管系统的影响：强心扩张血管、改善循环抗心肌缺血抗休克；（2）对消化系统的影响：促消化，调节胃肠运动，抗溃疡等作用；熟悉温里药重要作用：增强垂体肾上腺皮质系统功能以及镇痛、抗炎作用等；了解温里药的局麻、镇吐等其他作用。3掌握附子、四逆汤的强心、扩血管改善循环、抗心肌缺血、抗休克的作用和临床应用。4熟悉附子对消化系统作用、增强垂体肾上腺皮质系统功能 、抗炎镇痛作用、不良反应
2、；四逆汤的药理作用和临床应用。5了解附子其他药理作用、体内过程第一节第一节 概述概述 温里药是指以温里祛寒为主要作用，临床用于治疗里寒证的药物，也称祛寒药。里寒证常见两方面病证一是心肾阳虚，症见腰膝冷痛，畏寒肢冷，夜尿频多等，甚者心肾阳衰，症见四肢厥冷，呼吸微弱，脉微欲绝，中医称“亡阳证”，与现代医学的休克、心功能不全相似 二是脾胃阳气受抑，即脾胃受寒或脾胃虚寒证，症见脘腹冷痛、呕吐泄泻等，与现代医学的消化道疾病相似。 里寒证主要与现代医学心血管系统，消化系统的病变有关。其病理过程包括了心功能不全，甚至休克等所导致的机体有效循环血量不足和胃肠道的急慢性炎症、溃疡等。此外，还与某些神经、肌肉、关
3、节等炎症有关。 主要药理作用 1对心血管系统的影响 （1）强心 （2）扩张血管、改善循环 （3）抗心肌缺血 （4）抗休克 2对消化系统的影响（1）促进消化 （2）调节胃肠运动、促进胆汁分泌（3）抗溃疡： 3增强垂体肾上腺皮质系统功能 4抗炎、镇痛 5其他 1对心血管系统的影响（1）强心 温里药对心脏的作用主要表现为正性肌力、正性频率和正性传导作用 附子强心主要成分为消旋去甲乌药碱(, DMC)，是受体部分激动剂；肉桂的强心作用与其促进交感神经末梢释放儿茶酚胺有关 （2）扩张血管、改善循环 附子、肉桂、干姜等温里药可扩张心脑血管，增加心脑血管血流量。 部分温里药如胡椒、干姜、肉桂等所含的挥发油或
4、辛辣成分可使体表血管、内脏血管扩张，改善循环，使全身产生温热感。 温里药“助阳”、“散寒”，治疗四肢厥逆（冷）主要与此作用有关 （3）抗心肌缺血 附子、肉桂、吴茱萸等能扩张冠脉，增加冠脉流量，改善心肌血液循环，对实验性心肌缺血损伤具有保护作用。 附子和干姜等还具有抗缺氧作用。（4）抗休克 附子、肉桂、干姜等及其复方对失血性、内毒素性、心源性及肠系膜上动脉夹闭性休克均有治疗作用，能提高休克模型动物动脉压，延长存活时间、提高存活率。此外，对单纯缺氧性、血管栓塞性休克亦有明显防治作用。 温里药抗休克作用机机制主要与其强心、扩张血管、改善循环等作用有关。 2对消化系统的影响（1）促进消化 干姜的芳香和
5、辛辣成分能直接刺激口腔和胃黏膜引起局部血液循环改善，胃液分泌增加，胃蛋白酶活性和唾液淀粉酶活性增加，有助于提高食欲和促进消化吸收。 丁香、高良姜、草豆蔻可增加胃酸排出量，提高胃蛋白酶活力。 （2）调节胃肠运动、促进胆汁分泌： 所含挥发油，对胃肠道有温和的刺激作用，能使肠肌兴奋，增强胃肠张力，促进蠕动 挥发油，对胃肠道有温和的刺激作用，能使肠肌兴奋，增强胃肠张力，促进蠕动 （3）抗溃疡 姜、肉桂、高良姜对实验性胃溃疡具有保护作用 肉桂所含肉桂苷、3（2羟苯基）丙酸及其糖苷等五种成分均具有抗溃疡作用。3增强垂体肾上腺皮质系统功能 附子、肉桂、干姜对垂体-肾上腺皮质系统有兴奋作用。实验表明，附子可兴
6、奋下丘脑，使促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）水平升高，进而促进肾上腺皮质激素的合成。4抗炎、镇痛 附子、乌头、肉桂、干姜、吴茱萸等有不同程度镇痛作用。附子、乌头、干姜、丁香、高良姜等均具有抗炎作用。 5其他 有些温里药具有镇吐作用，如干姜，吴茱萸、丁香等；有些具有局麻作用，如附子、乌头、花椒等；有些具有兴奋交感神经，使产热增加，如附子、肉桂、干姜等。有些具有抗血栓形成作用。 综上所述，温里药的强心、扩血管、抗休克作用以及增强交感一肾上腺皮质系统功能等作用是温里药补火助阳、温里祛寒、温通血脉的药理学基础；抗溃疡、调节胃肠运动和抗炎、镇痛等是其温中止痛的药理学基础。第二节第二节 常用药物常用药物
7、附附 子子主要成分性味归经功效主治等附子有效成分主要为生物碱类，其中以乌头碱、中乌头碱、次乌头碱等为主。此外，还分离出具有药理活性的非生物碱部分，如消旋去甲乌药碱、氯化甲基多巴胺、去甲猪毛菜碱、阿替新、氨基酚、川乌碱乙等。附子味辛、甘，性大热.有毒。归心、肾、脾经。具有回阳救逆，补火助阳，逐风寒湿邪功效。主治亡阳虚脱，肢冷脉微，阳痿，宫冷，心腹冷痛，虚寒吐泻，阴寒水肿，寒湿痹痛。药理作用 1对心血管系统的作用 （l）强心 （2）扩血管、调节血压 （3）抗休克 （4）抗心律失常 (5)抗心肌缺血 2兴奋垂体肾上腺皮质系统 3抗炎、镇痛 4局麻作用5其他 1对心血管系统的作用（l）强心 附子能增强
8、心肌收缩力，加快心率，增加心输出量，增加心肌耗氧量。去甲乌药碱（DMC）是附子强心的主要有效成分 ，目前认为，去甲乌药碱为受体部分激动剂，其强心作用与兴奋受体有关。氯化甲基多巴胺、去甲猪毛菜碱亦有强心作用。氯化甲基多巴胺对受体有兴奋作用，去甲猪毛菜碱对受体和受体均有兴奋作用。（2）扩血管、调节血压 附子有扩张血管，改善血液循环作用。 附子或去甲乌药碱静脉注射给药有明显扩张血管作用，可使心输出量、冠状动脉血流量、脑血流量及股动脉血流量增加，血管阻力降低，此作用可被心得安所阻滞。附子对血压具有双向调节作用，此作用与其所含成分有关。 去甲乌药碱为附子降压有效成分，它可兴奋受体同时阻断l受体；附子升压
9、作用有效成分为氯化甲基多巴胺和去甲猪毛菜碱，前者为受体激动剂，后者对受体和受体均有兴奋作用。（3）抗休克 附子对失血性休克、内毒素性体克、心源性休克及肠系膜上动脉夹闭性休克均有治疗作用。目前认为其抗休克有效成分为去甲乌药碱、去甲猪毛菜碱、氯化甲基多巴胺。附子的抗休克作用与其强心、升高血压和改善循环等作用有关。（4）抗心律失常附子有显著的抗缓慢型心律失常作用。 对实验性窦房结功能低下症有一定治疗作用 附子的抗心律失常作用主要与消旋去甲乌药碱的兴奋受体有关。(5)抗心肌缺血附子静脉注射给药，对急性实验性心肌缺血的心电图S-T段升高现象有抑制作用。去甲乌药碱具有扩张冠状动脉和增加心肌营养性血流量的作
10、用。附子抗心肌缺血作用与其改善缺血心肌营养性血流量有关 2兴奋垂体肾上腺皮质系统 熟附片对某些肾上腺皮质功能不全的患者具有肾上腺皮质激素样作用。此作用为附子抗炎和抗寒冷的作用机制之一 附子能减少阳虚模型动物的M受体数量，降低cGMP系统反应性，使之趋于正常 附子可使虚寒证脑中的NA、DA和5-HT的含量呈反向变化，提示附子还可通过对中枢神经递质的影响来调整机体平衡，这在一定程度上从分子水平角度阐明了附子的助阳机理。 3抗炎、镇痛 附子对实验性急性炎症模型有明显抑制作用。此作用与其兴奋下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统有关。另有实验表明摘除肾上腺后，附子仍有抗炎作用，说明附子抗炎作用是多途径的。目前认
11、为乌头碱类生物碱为其抗炎作用有效成分。 实验表明生附子及乌头碱具有显著的镇痛作用。其镇痛作用的有效成分及强弱顺序为：中乌头碱 乌头碱 次乌头碱。4局麻作用 附子或乌头碱能刺激局部皮肤，使皮肤黏膜的感觉神经末梢呈兴奋现象，产生瘙痒与灼热感，继之麻醉，丧失知觉。 5其他 附子还具有增强免疫、抗血栓形成、抑制脂质过氧化反应、延缓衰老等作用 综上所述，附子回阳救逆，补阳助火功效主要与其强心、抗心律失常、抗休克、扩张血管、增加血流量、增强肾上腺皮质系统的功能、抗寒冷等作用相关；逐风寒湿邪又与抗炎,镇痛、抗寒冷、提高对缺氧的耐受能力等作用相关。体内过程 乌头碱微溶于水，易从黏膜吸收，乌头碱主要由唾液和尿中
12、排出。其吸收和排泄均较快，故发生中毒的时间亦快，无明显蓄积作用 现代应用 1休克 2缓慢型心律失常 3风湿性关节炎、关节痛、腰腿痛、神经痛 偏头痛 不良反应 附子为毒性较大的中药，其毒性成分主要为乌头碱类生物碱。人口服乌头碱0.2mg即可引致中毒，乌头碱的致死量为34mg。中毒症状主要以神经系统、循环系统较为严重，应予警惕。附子也可引起消化系统不良反应，常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。神经系统反应可见头昏眼花，口舌、四肢及全身发麻，畏寒，严重者出现瞳孔散大，视觉模糊，呼吸困难，手足抽搐，躁动，大小便失禁等。乌头碱对心脏毒性较大，心电图可表现为一过性心率减慢，而后出现房性、室性期外收缩，以及性室性
13、心动过速，严重者心室颤动可危及生命。附子所含乌头碱是引起心脏毒性的主要原因。乌头碱使心肌细胞Na+通道开放，加速Na+内流，促使细胞去极化，快反应细胞的自律性提高，诱发异位节律，导致心律失常。附子经过炮制，乌头碱含量大大减小，毒性也明显降低。因此，汤剂宜久煎服用。附子通过合理的配伍，可明显降低其毒性和不良反应，如伍用甘草、干姜，组成四逆汤毒性减小。有报道，未炮制附子小鼠口服、腹腔注射、静脉注射的LD50分别是5.49g/kg、0.71g/kg、0，49g/kg，炮制后LD50分别是 161g/kg、11.5g/kg、2.8g/kg，毒性明显降低。中乌头碱的LD50为5.64mg/kg。第三节第
14、三节 常用复方常用复方 四逆汤四逆汤药理作用 1强心、升压、抗休克 2抗心肌缺血 3抗动脉粥样硬化 4其他药理作用 1强心、升压、抗休克 验证明四逆汤具有显著的强心作用 血流动力学实验显示四逆汤可使受试心衰模型动物左室内压最大收缩速率（dp/dtmax）、心输出量(CO)均有增加，可见本方具有强心作用。四逆汤的强心作用主要取决于附子的有效成分，干姜对附子强心有辅佐作用。以家兔为实验模型，发现单味药附子、甘草的升压作用显著弱于四逆汤，且维持时间较短。以家兔为实验模型，发现单味药附子、甘草的升压作用显著弱于四逆汤，且维持时间较短。四逆汤抗休克作用显著强于各单味药。其抗休克作用与其增加冠状动脉血流量、改善微循环以及强心、升压作用密切相关。2抗心肌缺血 实验表明四逆汤对急性心肌缺血损伤具有保护作用。 作用环节：减轻心肌细胞损伤、坏死 减轻自由基损伤 改善血液流变性，降低全血粘度；改善冠脉循环、增加缺血心肌营养性血流量；改善缺血心肌能量代谢；抑制肾上腺素能1受体激酶的表达，增加心肌肾上腺素能1受体mRNA的表达，减少1-AR脱敏，促进缺血心肌1-A信号传导。 3抗动脉粥样硬化 四逆汤具有较好的抗AS作用，其作用机制与调节脂代谢、保护血管内皮细胞功能等因素有关 4其他药理作用 四逆汤具有增强免疫功能、抗脑缺血等作用 现代应用 1休克 2腹泻 3冠心病
