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1、原料药注册法规要求原料药注册法规要求(yoqi)(yoqi)与生产现场与生产现场GMP检查要求检查要求与实践与实践 主讲人：李宏业欧美欧美GMPGMP认证高级咨询师认证高级咨询师北京宏汇莱科技有限公司总经理北京宏汇莱科技有限公司总经理天津大学制药工程硕士班天津大学制药工程硕士班GMPGMP课程专职课程专职(zhunzh)(zhunzh)讲师讲师第一页，共一百二十三页。主要(zhyo)(zhyo)议题 CEP证书申请 EDMF/ASMF文件编制 DMF文件编写要求（CTD格式(g shi)(g shi)）n n原料药欧美现场检查要求及检查实践第二页，共一百二十三页。CEP证书(zhngsh)(z
2、hngsh)申请申请种类 化学物质 TSE 草药/草药制品 化学(huxu)(huxu)+TSE ( (如如: : 凝胶凝胶, , 动物酯衍生物动物酯衍生物, ,抑肽酶抑肽酶.).)第三页，共一百二十三页。CEP证书申请(shnqng)(shnqng)法规要求 法令法令 2001/83/ 2001/83/EC and 2001/82/ECEC and 2001/82/EC欧洲药典是强制性的欧洲药典是强制性的专论和总论专论和总论 决议决议AP-CSP(AP-CSP(0707) )1 1 指南注释指南注释 ( (ICH + CPMP/CVMP)ICH + CPMP/CVMP) 对原料药要求的总论对
3、原料药要求的总论 (CPMP) (CPMP) 杂质检测杂质检测 ( (ICH Q3A)ICH Q3A) 溶剂溶剂(rngj)(rngj)( (ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4ICH Q3C) = Ph Eur general text 5.4 稳定性试验稳定性试验 ( (ICH Q1 + CPMP for existing subst.)ICH Q1 + CPMP for existing subst.) GMP (ICH Q7)GMP (ICH Q7)第四页，共一百二十三页。 CEP程序(chngx)(chngx)的作用n n用以证明物质质量受到欧洲(u
4、zhu)(u zhu)药典专论+其他可能需要的附加检测（化学CEP或草药CEP）控制；n n确保产品遵循一般专论中关于TSE风险的要求（TSE CEP） 第五页，共一百二十三页。 CEP程序(chngx)(chngx)的历史n n产生于1994年；n n目的：获得有关修订欧洲药典专论(zhun ln)(zhun ln)的必要性的信息；n n附加获益：促进欧洲的评估集中化； 第六页，共一百二十三页。 CEP证书申请(shnqng)(shnqng)注重保密性n nCEPCEP申请文件直接由生产商提供申请文件直接由生产商提供, , 无公开部分无公开部分( EDMF)( EDMF)n n独立于任何上市
5、申请独立于任何上市申请 n n保存于特定的严格控制的区域保存于特定的严格控制的区域 (EDQM) (EDQM)n n在在EDQMEDQM批准的前提下由两个评审批准的前提下由两个评审(pn(pn shn) shn)员进行评估员进行评估n nCEPCEP被所有欧洲药典国家（被所有欧洲药典国家（3636个）及其他国家所采纳（如加拿大，澳大利个）及其他国家所采纳（如加拿大，澳大利亚，新加坡等）亚，新加坡等）n n对于生产厂家及认证机构来说节省时间与花费。对于生产厂家及认证机构来说节省时间与花费。第七页，共一百二十三页。 CEP证书(zhngsh)(zhngsh)申请对于化学品对于化学品CEP CEP
6、证书：证书：n nCEPCEP证书证明给定物质的质量可以得到证书证明给定物质的质量可以得到(d do)(d do)欧洲药典专论的有欧洲药典专论的有效控制效控制- -在必要时应包含增补内容（在在必要时应包含增补内容（在CEPCEP申请中申明）申请中申明）n n该证书不能替代分析证书该证书不能替代分析证书COACOA；n n该证书不是该证书不是GMPGMP证书；证书；第八页，共一百二十三页。 CEP证书(zhngsh)(zhngsh)申请对于对于(duy)(duy)TSE TSE 产品产品CEP CEP 证书：证书：n n证明该物质在降低证明该物质在降低TSETSE风险方面符合风险方面符合EMA
7、NfGEMA NfG的要求的要求n n它不能证明物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效控制；它不能证明物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效控制；n n它不是一种分析证书它不是一种分析证书COACOA；n n它不是它不是GMPGMP证书；证书；第九页，共一百二十三页。CEP证书申请(shnqng)(shnqng)如何申请?n n完整文档:CTD 格式n n 申请表(声明)n n 费用(fi yong)(fi yong): 3000 Euros per dossiern n 样品 第十页，共一百二十三页。 文件(wnjin)(wnjin)要求CTD CTD 格式格式(g shi)(g shi)-20
8、03/01/31-2003/01/31实施实施ICH CTDICH CTD格式格式 (5 (5 modules)modules)-适用于适用于U.S.A., EU, Japan U.S.A., EU, Japan 第十一页，共一百二十三页。CEPCEPCEPCEP申请文件涉及到的内容申请文件涉及到的内容申请文件涉及到的内容申请文件涉及到的内容n nModule 1 Module 1 行政信息行政信息n nModule 2 CTDModule 2 CTD总结总结 2.1 CTD2.1 CTD内容目录内容目录 2.2 2.2 简介简介 2.3 2.3质量全面总结质量全面总结 2.3.S 2.3.S
9、 原料药原料药n nModule 3 Module 3 质量质量 3.1 3.1 内容目录内容目录 3.2 3.2 数据数据(shj)(shj)主体主体 原料药原料药第十二页，共一百二十三页。3.2.S.1 一般信息3.2.S.2 生产信息3.2.S.3.2 杂质3.2.S.4 原料药质量控制3.2.S.5 对照(duzho)(duzho)品3.2.S.6 包装和密闭系统3.2.S.7 稳定性试验 第十三页，共一百二十三页。CEP申请文件(wnjin)(wnjin)的提交 n n1 1份英文（首选份英文（首选(sh(shu xuu xun)n)）/ /法文法文n n电子版专家报告（电子版专家报
10、告（M2M2）n n费用费用n n必要的样品必要的样品第十四页，共一百二十三页。CEP申请受理确认(qurn)(qurn)和文件审评n n证书秘书处,8天内发出受理通知函。n n5个月审评得出结论n n如果需要补充信息，申请者需要在6个月内进行回复n n回复将在4个月内进行评估n n采用严格的审查(shnch)(shnch)程序，补充信息的要求只提一次。第十五页，共一百二十三页。审评结论(jiln)(jiln)四种结论1n nPh.Eur. 方法可以完全控制(kngzh)(kngzh)质量n n颁发CEP证书 第十六页，共一百二十三页。审评结论(jiln)(jiln)四种结论-2n nPh.E
11、ur.方法不能完全控制质量，另外提供的信息（新的，经过(jnggu)(jnggu)验证的分析方法和/或附加试验）可以保证完全控制质量。n n颁发CEP证书第十七页，共一百二十三页。 审评结论(jiln)(jiln)四种结论(jiln)(jiln)-3n n不充分n n补充材料:6个月n n 授予证书 第十八页，共一百二十三页。审评结论(jiln)(jiln)四种结论-4n nPh.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致(yzh)(yzh)。 n n拒绝申诉第十九页，共一百二十三页。更新(gngxn)(gngxn) 1. 每5年的例行更新: 6个月2. 变更通
12、知通知小变更小变更大变更大变更随欧洲随欧洲(u zhu)(u zhu)药典的更新药典的更新第二十页，共一百二十三页。费用(fi yong)(fi yong)New applicationsNew applications Fee ()Fee () Simple certificate (chemical+TSE+herbal product)Simple certificate (chemical+TSE+herbal product)30003000Certificate for chemical purity and sterilityCertificate for chemical pu
13、rity and sterility60006000Double certificate (chemical+TSE)Double certificate (chemical+TSE)60006000Double certificate (chemical+TSE) covering also sterilityDouble certificate (chemical+TSE) covering also sterility90009000Revisions of certificatesRevisions of certificates Fee ()Fee () Simple notific
14、ation Simple notification 500 500 Multiple notifications (max 3*) Multiple notifications (max 3*) 1000 1000 Simple minor revision Simple minor revision 1000 1000 Multiple minor revisions (max 3*) or Multiple minor revisions + notifications (max 3*) Multiple minor revisions (max 3*) or Multiple minor
15、 revisions + notifications (max 3*) 1500 1500 Simple major revision Simple major revision 1500 1500 Major revision (max 1*) and Multiple minor revisions / notifications (max 2*) Major revision (max 1*) and Multiple minor revisions / notifications (max 2*) 1500 1500 Consolidated revisions (more than
16、3*) of major, minor or notification Consolidated revisions (more than 3*) of major, minor or notification 2500 2500 Quinquennial renewalQuinquennial renewal15001500Evaluation of sterility dataEvaluation of sterility data30003000Technical adviceTechnical advice Fee ()Fee () Request for technical advi
17、ce Request for technical advice 1000 1000 第二十一页，共一百二十三页。目前CEP的关键(gunjin)(gunjin)数据n n收到4650份CEP申请n n3140个有效CEPn n涵盖(hn (hn i)i)来自50多个国家的1000个生产地 这些数字随着新申请的提出和现有CEP的修订而不断改变第二十二页，共一百二十三页。目前CEP生产(shngchn)(shngchn)厂商的分布（2009）n n印度(yn d)(yn d)200家-550个CEP；n n中国100家-250个CEP；n n意大利85家-260个CEP；n n德国60家-190个
18、CEP；n n美国60家-100个CEP；第二十三页，共一百二十三页。EDMF/ASMF文件(wnjin)(wnjin)编制n n编制依据n n公开部分(b fen)(b fen)（申请人部分(b fen)(b fen)）n n保密部分（受限部分）n nCTD 格式n n为单一制剂申请，n n重复评审第二十四页，共一百二十三页。CEP 与与 EDMF/ASMFn n 相同点相同点相同点相同点 1 1支持性材料，制剂支持性材料，制剂(zhj)(zhj)药药上市申请（上市申请（MAAMAA）；）； 2 2证明原料药质量；证明原料药质量； 3 3持有人可以是生产商持有人可以是生产商, ,贸易商或代理
19、商贸易商或代理商 4. 4. 符合原料药符合原料药GMP ICH Q7 GMP ICH Q7 第二十五页，共一百二十三页。CEP与与EDMF/ASMF不同点不同点1. CEP 1. CEP 只能用于只能用于Ph.Eur.Ph.Eur.收载的原料药收载的原料药 EDMF EDMF 可以用于所有原料药可以用于所有原料药2. CEP EDQM 2. CEP EDQM 证书，信息网上可查询证书，信息网上可查询 EDMF EMEA/EDMF EMEA/成员国药管当局成员国药管当局 登记号登记号3. CEP 3. CEP 独立申请独立申请, ,集中评估集中评估 EDMFEDMF依附于制剂申请依附于制剂申请
20、 4. CEP 4. CEP 一个一个(y (y )文件文件 EDMF EDMF 两个部分（两个部分（applications part/restricted part)applications part/restricted part)5. CEP EDQM 5. CEP EDQM 执行现场检查执行现场检查 EDMF EDMF 制剂商对制剂商对GMPGMP符合性负责，自检符合性负责，自检/ /第三方审计第三方审计第二十六页，共一百二十三页。不同申请(shnqng)(shnqng)程序的选择原则 Ph.Eur.Ph.Eur.收载的物质收载的物质收载的物质收载的物质, , , , 如如如如: :
21、 APIAPI或药用辅料或药用辅料, ,由发酵生产的非由发酵生产的非直接直接基因基因(jyn)(jyn)产品产品, ,有有TSETSE风险的产品风险的产品, ,草药及草药制品草药及草药制品. .CEP(CEP(首选首选) )EDMFEDMF PhPh.Eur.Eur.没有收载的原料药没有收载的原料药没有收载的原料药没有收载的原料药EDMFEDMF 第二十七页，共一百二十三页。DMF文件编写要求(yoqi)(yoqi)（CTD格式）CTD的背景介绍 CTD的组成与区域特点 原料药相关(xinggun)(xinggun)部分的详细介绍 第二十八页，共一百二十三页。CTD的背景(bijng)(bij
22、ng)介绍 什么是什么是什么是什么是CTDCTD? ? Common Technical Document for the Registration Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)of Pharmaceuticals for Human Use (CTD)人用药品注人用药品注册通用册通用(tngyng)(tngyng)技术文件；技术文件； 目的：目的：目的：目的：美国，日本，欧盟就药品注册的格式达成统一意见；美国，日本，欧盟就药品注册的格式达成统一意见；
23、范围：范围：范围：范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；格式；第二十九页，共一百二十三页。CTD的范围(fnwi)(fnwi) 新化学物质新化学物质 新生物制品新生物制品 新用途新用途 新剂型新剂型 新用药途径新用药途径 非专利药非专利药非处方药非处方药EUFDAMHLW包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括包括不包括不包括不包括不包括* 血液制品例外血液制品例外第三十页，共一百二十三页。CTD的排版(pi bn)(
24、pi bn)要求n nCTDCTD中信息的表述中信息的表述(bi(bio sh)o sh)要明确、清楚，申请人不应修改要明确、清楚，申请人不应修改CTDCTD的整体结构，以利于审查内容和快速查找。的整体结构，以利于审查内容和快速查找。n n纸张大小：欧洲和日本，纸张大小：欧洲和日本，A4;A4;美国美国letterletter纸（纸（ 8.58.51111）文档和表格应留出余地，以方便在文档和表格应留出余地，以方便在纸张上打印。左手边空白部纸张上打印。左手边空白部分应保证装订不受影响。分应保证装订不受影响。n n字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议描述性字体：文档和表格的字符大小应足
25、以清楚阅读，建议描述性文档采用文档采用Time New Roman, 12Time New Roman, 12的字符。的字符。n n缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义。缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义。n n每页必须有编号页码。每页必须有编号页码。 第三十一页，共一百二十三页。总目录1.1M1目录目录或或 总目录总目录,包括包括 M12.1CTD总目录总目录(Mod 2,3,4,5)Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.7Module 23.1M3目录目录4.1M4目录目录5.1M5目录目录第三十二页，共一百二十三页。
26、编号(bin ho)(bin ho)系统1.0区域管理信息区域管理信息1.1M1目录或总目录目录或总目录, 包括包括M12.1CTD目录目录 (Mod 2,3,4,5)2.2引言引言2.3质量概述质量概述2.4非临床研究回顾非临床研究回顾2.5临床研究回顾临床研究回顾2.7临床研究总结临床研究总结2.6非临床研究的文字及表格总结非临床研究的文字及表格总结Module 1Module 3Module 4Module 52.12.22.32.42.52.62.71.0质量质量非临床研究报告非临床研究报告 临床研究报告临床研究报告 Module 2第三十三页，共一百二十三页。申请(shnqng)(s
27、hnqng)文件的构成n n模块1：行政信息(xnx)(xnx)和法规信息(xnx)(xnx)n n本模块包括那些对于各地区或国家特殊的文件要求，例如申请表，声明信，总的要求等，其内容和格式可以由各个地区和法规当局的相关注册机构自行指定。第三十四页，共一百二十三页。模块(m kui)(m kui)2部分n n模块2 CTD文件(wnjin)(wnjin)综述n n本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。第三十五页，共一百二十三页。编号编号(bin ho)(bin ho)系统系统: M2第三十六页，共一百二十三页。编号编
28、号(bin ho)(bin ho)系统系统: M2（续）（续）第三十七页，共一百二十三页。模块(m kui)(m kui)3模块3：质量部分提供药物在化学，制剂和生物学方面(fngmin)(fngmin)的信息第三十八页，共一百二十三页。模块(m kui)(m kui)M3第三十九页，共一百二十三页。模块(m kui)(m kui)4n n模块4：非临床研究报告n n提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验(shyn)(shyn)方面的内容第四十页，共一百二十三页。模块(m kui)(m kui)5n n模块5：临床研究报告n n提供制剂在临床实验方面(fngmin)(fngmin)的内容第四十一
29、页，共一百二十三页。模块(m kui)(m kui)5第四十二页，共一百二十三页。原料药部分(b fen)(b fen)的详细介绍n nM1:行政信息n nM2:专家报告(bogo)(bogo)n nM3:质量信息第四十三页，共一百二十三页。美国DMF文件(wnjin)(wnjin)M1要求n n对于美国DMF文件，模块1的要求应包括（1 1）COVER LETTER COVER LETTER ( (首页）首页）（2 2）STATEMENT OF COMMITMENT (STATEMENT OF COMMITMENT (声明信）声明信）（3 3）Administrative PageAdmin
30、istrative Page（行政信息）（行政信息） （4 4） US Agent Appointment Letter US Agent Appointment Letter （美国代理人的指定）（美国代理人的指定）（5 5） Letter of Authorization Letter of Authorization（授权（授权(shuqun)(shuqun)信）信） （6 6）Holder Name Transfer Letter Holder Name Transfer Letter （证书持有人转移）（证书持有人转移）（7 7） New Holder Acceptance Lett
31、er New Holder Acceptance Letter （新持有人的接受函）（新持有人的接受函）（8 8）REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF REQUEST TO (WITHDRAW, CLOSE) a DMF （DMFDMF的取消与关闭）的取消与关闭）（9 9） Patent statement Patent statement （专利声明）（专利声明）第四十四页，共一百二十三页。欧洲(u zhu)(u zhu)CEP申请的M1要求n n欧洲欧洲(u zhu)(u zhu)CEPCEP证书申请：证书申请：n n（1 1）申请表申请表n n（2 2）l
32、etter of Authorisation letter of Authorisation （授权信）（授权信）n n（3 3）declaration in cases where the manufacturer is not the declaration in cases where the manufacturer is not the intended holder of a Certificate of Suitabilityintended holder of a Certificate of Suitability（证书持有人与生产商不（证书持有人与生产商不同的声明信）同的声
33、明信）n n（4 4） letter of declaration of willingness to be inspected letter of declaration of willingness to be inspected （愿意接受检查的声明）（愿意接受检查的声明）n n（5 5）declaration on the use of substances of animal/human declaration on the use of substances of animal/human origin origin （TSETSE风险的声明）风险的声明）n n（6 6）lette
34、r of commitment to provide samples upon request by letter of commitment to provide samples upon request by the EDQM the EDQM （愿意提供样品的声明）（愿意提供样品的声明）第四十五页，共一百二十三页。模块M2：质量(zhling)(zhling)综述n n2.3.S.1 2.3.S.1 基本信息基本信息基本信息基本信息n n药品药品(yop(yopn)n)名称名称n n2.3.S.1.2 2.3.S.1.2 结构结构n n2.3.S.1.3 2.3.S.1.3 理化性质理化
35、性质n n2.3.S.2 2.3.S.2 生产信息生产信息生产信息生产信息n n生产商生产商n n2.3.S.2.2 2.3.S.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制第四十六页，共一百二十三页。模块(m kui)(m kui)M2：质量综述n n2.3.S.2.3 物料控制n n2.3.S.2.4关键步骤和中间体的控制 n n2.3.S.2.5 工艺(gngy)(gngy)验证和评价 n n2.3.S.2.6 生产工艺的开发第四十七页，共一百二十三页。模块(m kui)(m kui)M2：质量综述n n2.3.S.3.2.3.S.3. 结构确证结构确证结构确证结构确证n n2.3.S.
36、3.1 2.3.S.3.1 结构和理化结构和理化(l (lhu)hu)性质性质n n2.3.S.3.2 2.3.S.3.2 杂质杂质n n2.3.S.4 2.3.S.4 原料药的控制原料药的控制原料药的控制原料药的控制n n质量标准质量标准 n n2.3.S.4.2 2.3.S.4.2 分析方法分析方法n n分析方法的验证分析方法的验证第四十八页，共一百二十三页。模块M2：质量(zhling)(zhling)综述n n2.3.S.4.4 批检验报告n n2.3.S.4.5 质量标准制定依据n n2.3.S.5 对照品n n 包装材料和容器包装材料和容器n n.7 稳定性稳定性n n稳定性总结
37、n n2.3.S.7.2 上市后稳定性承诺(chngnu)(chngnu)和稳定性方案n n2.3.S.7.3 稳定性数据 总结第四十九页，共一百二十三页。模块(m kui)(m kui)2n n欧洲CEP证书申请模块2n n按照欧洲EDQM的要求(yoqi)(yoqi)，关于CEP申请有对于模块2的专家报告的编写模板，具体要求(yoqi)(yoqi)每一项内容。第五十页，共一百二十三页。模块(m kui)(m kui)3：质量部分n n3.13.1目录目录n n3.2.S DRUG SUBSTANCE 3.2.S DRUG SUBSTANCE 原料药原料药n n3.2.S.1 General
38、 Information 3.2.S.1 General Information 一般信息一般信息(xnx)(xnx)n n3.2.S.1.1 3.2.S.1.1 命名命名n n3.2.S.1.2 3.2.S.1.2 化学结构化学结构n n3.2.S.1.3 3.2.S.1.3 一般特性一般特性第五十一页，共一百二十三页。模块3：质量(zhling)(zhling)部分n n3.2.S.2.1 3.2.S.2.1 生产商生产商生产商生产商n n 生产商生产商生产商生产商n n名称名称: : 地址地址: : 邮编邮编: : 电话电话: : 传真传真: : 电子邮件电子邮件: :网址网址(w(wn
39、 n zh zh) )：n n DMFDMF持有人持有人持有人持有人n n名称名称: : 地址地址: : 邮编邮编: : 电话电话: : 传真传真: : 电子邮件电子邮件: :网址：网址：n n 生产地址生产地址生产地址生产地址n n名称名称: : 地址地址: : 邮编邮编: : 电话电话: : 传真传真: : 电子邮件电子邮件: :网址：网址：第五十二页，共一百二十三页。模块(m kui)(m kui)3：质量部分3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制的描述生产工艺和过程控制的描述3.2.S.2.3 物料控制物料控制 3.2.S.2.4 3.2.S.2.4 关键工艺步骤关键工艺步骤关键工艺步
40、骤关键工艺步骤(bzhu)(bzhu)和中间体的控制和中间体的控制和中间体的控制和中间体的控制3.2.S.2.5 工艺验证工艺验证3.2.S.2.6 生产工艺的改进与变更控制生产工艺的改进与变更控制第五十三页，共一百二十三页。模块(m kui)(m kui)3：质量部分n n3.2.S.3 3.2.S.3 结构表征结构表征结构表征结构表征n n3.2.S.3.1 3.2.S.3.1 结构表征和其他特性结构表征和其他特性结构表征和其他特性结构表征和其他特性n n3.2.S.3.2 3.2.S.3.2 杂质杂质杂质杂质n n无机无机无机无机(wj)(wj)杂质杂质杂质杂质n n有机杂质有机杂质有机
41、杂质有机杂质n n 遗传毒性杂质遗传毒性杂质n n 第五十四页，共一百二十三页。模块3：质量(zhling)(zhling)部分n n残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂(rngj)(rngj)n nICH 1ICH 1类溶剂：苯等类溶剂：苯等类溶剂：苯等类溶剂：苯等n nICH 2ICH 2类溶剂：甲醇（类溶剂：甲醇（类溶剂：甲醇（类溶剂：甲醇（3000 ppm3000 ppm）；）；）；）；n nICH 3ICH 3类溶剂：乙醇。类溶剂：乙醇。类溶剂：乙醇。类溶剂：乙醇。 第五十五页，共一百二十三页。模块3：质量(zhling)(zhling)部分n n3.2.S.4 3.2.S.4 原料药控
42、制原料药控制原料药控制原料药控制(kngzh)(kngzh)n n3.2.S.4.1 3.2.S.4.1 质量标准质量标准质量标准质量标准n n3.2.S.4.2 3.2.S.4.2 分析方法分析方法分析方法分析方法n n3.2.S.4.3 3.2.S.4.3 分析方法验分析方法验分析方法验分析方法验n n3.2.S.4.4 3.2.S.4.4 批分析报告批分析报告批分析报告批分析报告n n3.2.S.4.5 3.2.S.4.5 质量标准合理性分析质量标准合理性分析质量标准合理性分析质量标准合理性分析第五十六页，共一百二十三页。模块3：质量(zhling)(zhling)部分n n3.2.S.
43、5 对照品对照品n n对照品的信息n n3.2.S.6 包装容器和密封方式包装容器和密封方式n n包装(bozhung)(bozhung)密封系统的描述。提供包材的质量标准和检查方法。第五十七页，共一百二十三页。模块3：质量(zhling)(zhling)部分n n3.2.S.7 3.2.S.7 稳定性实验稳定性实验稳定性实验稳定性实验n n3.2.S.7.1 3.2.S.7.1 稳定性实验概述和结论稳定性实验概述和结论稳定性实验概述和结论稳定性实验概述和结论n n包括实验条件和具体方法。包括实验条件和具体方法。ICH Q1ICH Q1n n3.2.S.7.2 3.2.S.7.2 申请批准后的
44、稳定性实验方案和稳定性保证申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证申请批准后的稳定性实验方案和稳定性保证(b(bozhng)ozhng)n n3.2.S.7.3 3.2.S.7.3 稳定性实验结果列表稳定性实验结果列表稳定性实验结果列表稳定性实验结果列表n n稳定性实验分析方法及必要的验证。稳定性实验分析方法及必要的验证。n n稳定性实验结果。稳定性实验结果。 第五十八页，共一百二十三页。原料药现场检查原料药现场检查(jinch)(jinch)(jinch)要求要求及检查及检查(jinch)(jinch)(jinch)实践实践第五十九页，共一百二十三页。主要
45、(zhyo)(zhyo)议题现场检查(ji(jinch)nch)的程序现场检查的检查重点与检查实践现场检查的常见问题第六十页，共一百二十三页。FDA对原料药检查(jinch)(jinch)的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分(b fen)(b fen)的现场检查： Q7 用于活性药物成分(原料药)的GMP指南 Guidance for Industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients第六十一页，共一百二十三页。FDA对原料药检查(jinch)(jinch)的依据
46、n n对于无菌原料药无菌部分 除菌过滤后 Current Good Manufacturing Practice （cGMP）. 发表(fbi(fbio)o)在联邦法规（Code of Federal Regulations) 的第210和第211条款中.第六十二页，共一百二十三页。欧洲EDQM对原料药检查(jinch)(jinch)的依据对于(duy)(duy)非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查： Q7 Q7 用于活性药物成分用于活性药物成分( (原料药原料药) )的的GMPGMP指南指南EU GMPEU GMP The Rules Governing Medicinal Pro
47、ducts in the The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 European Union Volume 4 Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use Part II: Basic Requirements Human and Veterinary Use Part II: Basi
48、c Requirements for Active Substances used as Starting Materials for Active Substances used as Starting Materials 第六十三页，共一百二十三页。欧洲EDQM对原料药检查(jinch)(jinch)的依据n n对于无菌原料药无菌部分 除菌过滤(gul(gul) )后 EU GMP 附录1第六十四页，共一百二十三页。检查(jinch)(jinch)组成员 美国美国FDA现场检查：现场检查： 1 1或或2 2名检查员，名检查员，4-54-5天天 FDA每次派一位检查官到我国原料药厂进行每次派
49、一位检查官到我国原料药厂进行2 3日的检日的检查。近年来，改为每次派两人查。近年来，改为每次派两人 (一位检查官和一位药物审查(shnch)(shnch)化学家或微生物学家)到药厂进行4 5日的检查。预备会议 约23小时小时现场检查现场检查 约约2.52.53日日文件检查文件检查 约约1 11.5日日总结会议总结会议 约半天。约半天。第六十五页，共一百二十三页。检查(jinch)(jinch)组成员 欧洲欧洲(u zhu)(u zhu)EDQM现场检查：现场检查： 欧洲药典成员国内的检查：欧洲药典成员国内的检查：2 2名名PhEurPhEur成员国检查员成员国检查员+1+1名被检查者所在名被检
50、查者所在国检查员国检查员 非欧洲药典成员国的检查：非欧洲药典成员国的检查：1 1或或2 2名名PhEurPhEur成员国检查员成员国检查员+被检查者所在国地被检查者所在国地方检查员（邀请参加）方检查员（邀请参加） 1 1名名EDQMEDQM证书处官员证书处官员第六十六页，共一百二十三页。检查(jinch)(jinch)时流程重大(zhngd)缺陷中止或取消(qxio)证书通知相关部门现场检查书面通知确认安排确认行程递交SMF 检查日程和文件实施检查宣读检查发现确认整改/正式缺陷信授予证明信通过第六十七页，共一百二十三页。执行检查(jinch)(jinch)（首次会议）n n第一天首次会议第一天
51、首次会议n n检查官陈述检查范围和目的检查官陈述检查范围和目的n n企业进行公司企业进行公司( ( nn s) s)整体介绍（整体介绍（1515分钟）分钟）n n公司总体情况公司，包括历史沿革；公司总体情况公司，包括历史沿革；n n公司公司GMPGMP方面取得的成绩；方面取得的成绩；n n被检查产品的相关信息；被检查产品的相关信息；n n确定检查的日程和安排确定检查的日程和安排第六十八页，共一百二十三页。执行(zhxng)(zhxng)检查n n现场检查（物料仓库，公用设施，溶剂回收，生产一般区，洁净区，实验室）n n检查员现场信息的收集方式n na) 记录“日志”（笔记本）n nb) 照片（
52、人员、设备等）n nc) 文件(wnjin)(wnjin)副本第六十九页，共一百二十三页。执行检查(jinch)(jinch)（末次会议）n n最后一天结束会议（检查员内部碰头会）最后一天结束会议（检查员内部碰头会）n n检查员将宣布检查缺陷；检查员将宣布检查缺陷；n n公司可就不能接受的提法提出异议和解释公司可就不能接受的提法提出异议和解释, , 在双方取得一致在双方取得一致意见后，公司作出接受检查结果意见后，公司作出接受检查结果(ji gu(ji gu) )的表态。的表态。n n检查官的正式书面报告将在检查结束后检查官的正式书面报告将在检查结束后6 6周内提供给厂方，后要周内提供给厂方，后
53、要求厂方提供整改报告。求厂方提供整改报告。第七十页，共一百二十三页。检查(jinch)(jinch)重点与ICH Q7 的符合性/EU GMP 指南(zh(zhnn)nn)part II与CEP申请文件的符合性与CGMP的符合性，与申报DMF文件的一致性第七十一页，共一百二十三页。FDA系统(xtng)(xtng)检查法n n对于API，FDA现场检查按照7356.002F（API PROCESS INSPECTION)指南执行现场检查。n n六大系统包括：n n质量系统，厂房(ch(ch ngfng)ngfng)设施与设备系统，物料管理系统，生产系统，包装与贴签系统，实验室控制系统。第七十二
54、页，共一百二十三页。质量系统(xtng)(xtng)必查内容（必查内容（1）n n产品质量回顾（至少每年一次）产品质量回顾（至少每年一次）1) SOP与具体内容的逐项对比检查；与具体内容的逐项对比检查；2）对于具体的变更的回顾，核对变更记录。）对于具体的变更的回顾，核对变更记录。3）检查）检查回顾是否彻底回顾是否彻底(chd)(chd)(chd)(chd)，调查是否充分，调查是否充分，是否有最终的结论是否有最终的结论第七十三页，共一百二十三页。质量(zhling)(zhling)系统必查内容（必查内容（2）n n投诉审查（质量与物料）投诉审查（质量与物料）1）审查台帐，最近一年的，以及以前的记
55、录；）审查台帐，最近一年的，以及以前的记录；2）相应品种投诉少，其它品种的审查；）相应品种投诉少，其它品种的审查；3）根据台帐，）根据台帐，SOP查具体的处理记录；查具体的处理记录；4）投诉）投诉SOP中的调查，解决的时间规定；中的调查，解决的时间规定；5）现场取证和解决问题的相关）现场取证和解决问题的相关(xinggun)(xinggun)记录检查；记录检查；第七十四页，共一百二十三页。质量系统(xtng)(xtng)必查内容（必查内容（3）n n偏差处理偏差处理1）查重大偏差的记录，调查报告，处理结果；）查重大偏差的记录，调查报告，处理结果；2）稳定性实验失败的处理；）稳定性实验失败的处理
56、；3）出现偏差后的整改和预防性措施）出现偏差后的整改和预防性措施(cush)(cush)（CAPA)4）明确责任人，跟踪偏差完成。）明确责任人，跟踪偏差完成。第七十五页，共一百二十三页。质量系统(xtng)(xtng)必查内容（必查内容（4）n n变更控制变更控制1）由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变更）由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变更控制；控制；2）变更后的评估，记录，培训，跟踪。）变更后的评估，记录，培训，跟踪。3）已经发生变化，没有履行变更控制程序）已经发生变化，没有履行变更控制程序。4）公司地址的变更，厂房扩建）公司地址的变更，厂房扩建(kujin)(kujin)；平面图的；平
57、面图的变更；文件的变更等情况的重视；变更；文件的变更等情况的重视；第七十六页，共一百二十三页。质量系统(xtng)(xtng)必查内容（必查内容（5）n n重加工重加工/返工返工1）检查确定的返工工艺；）检查确定的返工工艺；2）实际）实际(shj)(shj)是否发生返工；是否发生返工；3）重加工是否出现；）重加工是否出现；4）结合退货成品的处理；）结合退货成品的处理；第七十七页，共一百二十三页。质量(zhling)(zhling)系统必查内容（必查内容（6）n n退货退货(tu hu)(tu hu)与销毁与销毁1）检查物料仓库，退货的位置，记录，）检查物料仓库，退货的位置，记录，销毁记录；销毁
58、记录；2）成品的投诉后的退货处理；）成品的投诉后的退货处理；第七十八页，共一百二十三页。质量系统(xtng)(xtng)必查内容（必查内容（7）n n不合格品管理不合格品管理1）不合格物料；）不合格物料；2）不合格中间体；）不合格中间体；3）不合格成品；）不合格成品；4）与投诉，退货，召回，返工的结合）与投诉，退货，召回，返工的结合(jih)(jih)检查。检查。第七十九页，共一百二十三页。质量系统(xtng)(xtng)必查内容（必查内容（8）n n培训培训/QU人员资格确认人员资格确认1）人员的职责以及）人员的职责以及(y(yj)j)人员资格的文件规定，特人员资格的文件规定，特别是别是QA
59、人员；人员；2）培训）培训SOP中关于中关于GMP的内容要求（每年持续）的内容要求（每年持续），相应记录中，相应记录中GMP培训；培训；3）特定操作培训；）特定操作培训；4）培训每年的逐步增加；）培训每年的逐步增加；5）各种变更后的培训。）各种变更后的培训。第八十页，共一百二十三页。质量(zhling)(zhling)系统必查内容（必查内容（9）n n自检自检1）自检的依据，时间和计划；）自检的依据，时间和计划；2）自检）自检SOP及自检人员及自检人员(rnyun)(rnyun)的培训；的培训；3）交叉自检；）交叉自检；4）自检的整改与）自检的整改与CAPA；第八十一页，共一百二十三页。质量(
60、zhling)(zhling)系统必查内容（必查内容（10）n n风险管理风险管理1）风险的相应）风险的相应(xingyng)(xingyng)SOP；2）风险分析报告；）风险分析报告；第八十二页，共一百二十三页。质量(zhling)(zhling)系统必查内容（必查内容（11）n n物料，中间产品，成品的放行物料，中间产品，成品的放行1）放行的）放行的SOP；2）放行人员）放行人员(rnyun)(rnyun)的确定与职责；的确定与职责；3）放行人员的委托函）放行人员的委托函第八十三页，共一百二十三页。质量系统(xtng)(xtng)必查内容（必查内容（12）n n成品召回成品召回1）召回的）
61、召回的SOP；2）模拟）模拟(mn(mn) )召回记录；召回记录；第八十四页，共一百二十三页。物料系统检查(jinch)(jinch)重点（1）n n培训培训/人员的资格确认人员的资格确认 n n起始物料，容器的标识起始物料，容器的标识 n n储存条件储存条件 （温湿度控制（温湿度控制(kngzh)(kngzh)，防虫鼠），防虫鼠）n n所有所有APIs和物料的储存，包括已返工物料，在和物料的储存，包括已返工物料，在待验状态下直到经检验或测试并准予放行待验状态下直到经检验或测试并准予放行 n n代表性样品的取样，检验或测试应使用恰当的代表性样品的取样，检验或测试应使用恰当的方法并与质量标准相对
62、照方法并与质量标准相对照 第八十五页，共一百二十三页。物料(w lio)(w lio)系统检查重点（2）n n关键物料供应商的评价系统关键物料供应商的评价系统 n n起始物料，中间体或容器不符合可接受要求判起始物料，中间体或容器不符合可接受要求判断为不合格断为不合格(hg)(hg)(hg)(hg) n n起始物料，中间体或容器的复验起始物料，中间体或容器的复验/复检复检 n n物料、容器先进先出的原则物料、容器先进先出的原则 n n不合格物料的隔离和及时处理不合格物料的隔离和及时处理 n n容器和密封物不应释放，起反应或吸附容器和密封物不应释放，起反应或吸附第八十六页，共一百二十三页。物料系统
63、(xtng)(xtng)检查重点（3）n n执行变更的控制系统执行变更的控制系统 n nAPI的批销售记录的批销售记录 n n任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系统内）量系统内） n n计算机化或自动化工艺计算机化或自动化工艺(gngy)(gngy)的确认的确认/验证和安全验证和安全性性 n n用于用于API生产的工艺用水是否适用，包括水系生产的工艺用水是否适用，包括水系统设计，维护，验证和运行统设计，维护，验证和运行 第八十七页，共一百二十三页。物料(w lio)(w lio)系统检查重点（4）n n用于用于API生产的工艺用气体是否适用（例如
64、用生产的工艺用气体是否适用（例如用来喷入反应罐的气体），包括气体系统设计，来喷入反应罐的气体），包括气体系统设计，维护，验证维护，验证(ynzhng)(ynzhng)和运行和运行 第八十八页，共一百二十三页。物料(w lio)(w lio)系统n n仓库现场检查：n n1.1.防鼠设施；防鼠设施；n n2.2.初验和取样问题，取样初验和取样问题，取样SOPSOP；n n3.3.产品的出入库产品的出入库loglog；n n4.4.关于关于(guny)(guny)取样证的核对；取样证的核对；第八十九页，共一百二十三页。物料(w lio)(w lio)系统n n仓库现场（续前）：仓库现场（续前）：n
65、 n1.1.看各仓库的温度计的位置和具体温度标准，查校验的合格证；看各仓库的温度计的位置和具体温度标准，查校验的合格证；n n2.2.看物料看物料(w lio)(w lio)标签是否有储存特殊要求的物料标签是否有储存特殊要求的物料(w lio)(w lio)，仓库的温度，仓库的温度分布图；分布图；n n3.3.记录成品批号，原料批号，查产品的记录成品批号，原料批号，查产品的COACOA；n n4.4.取样间，清洁问题，位置问题；取样间，清洁问题，位置问题；n n5.5.不合格品库的位置；不合格品库的位置；n n6.6.取样工具的位置，维保，清洁问题；取样工具的位置，维保，清洁问题；n n7.7
66、.提供近期的各仓库的温度记录；提供近期的各仓库的温度记录；n n8.8.仓库的卫生；仓库的卫生；第九十页，共一百二十三页。物料(w lio)(w lio)系统n n溶剂储存；n n溶剂回收系统；n n回收溶剂的批号，COA，质量标准，使用位置；n n过滤器上的压力表的检查(ji(ji nch)nch)，n n溶剂分装，清洁SOP；n n产品批号，尾料批号；第九十一页，共一百二十三页。厂房设施与设备系统(xtng)(xtng)检查重点（1）n n设施系统设施系统清洁和维护清洁和维护设施布局，防止交叉污染的人流和物流设施布局，防止交叉污染的人流和物流 用于高致敏物料（如青霉素，用于高致敏物料（如青
67、霉素，-内酰胺类，类固醇类，内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）的专用激素类，细胞毒素类等）的专用(zhunyng)(zhunyng)区域或污染控区域或污染控制制 第九十二页，共一百二十三页。厂房设施与设备(shbi)(shbi)系统检查重点（2）公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以及公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以及空气调节应进行空气调节应进行(jnxng)(jnxng)确认并进行确认并进行(jnxng)(jnxng)恰当的监测恰当的监测照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施 执行变更的控制系统执行变更的控制系统 厂房的卫生，包括灭
68、鼠剂，杀真菌剂，杀虫剂，清洁厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用和消毒剂的使用 培训和人员资格确认培训和人员资格确认第九十三页，共一百二十三页。厂房设施(shsh)(shsh)与设备系统检查重点（3）n n设备系统设备系统适宜的设备安装，运行，性能确认适宜的设备安装，运行，性能确认 符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及合适的位符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及合适的位置置 在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释放或者吸在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释放或者吸收物料而改变物料质量收物料而改变物料质量 设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺管路应进设备（如反应罐
69、，储罐）和固定安装的工艺管路应进行适当行适当(shdng)(shdng)(shdng)(shdng)的标识的标识 第九十四页，共一百二十三页。厂房设施与设备系统检查(jinch)(jinch)重点（4）与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液或冷却剂）与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液或冷却剂）不应与起始物料，中间体，最终的不应与起始物料，中间体，最终的APIs以及容器接以及容器接触触 应审核清洁程序、清洁验证应审核清洁程序、清洁验证(ynzhng)(ynzhng)和消毒方法，以确和消毒方法，以确认残留，微生物，适宜时内毒素的污染已被减少到低认残留，微生物，适宜时内毒素的污染已被减少到低于按
70、科学方法建立的恰当的水平于按科学方法建立的恰当的水平 设备确认，校准和维护，包括计算机确认设备确认，校准和维护，包括计算机确认/验证和安验证和安全全第九十五页，共一百二十三页。厂房设施与设备(shbi)(shbi)系统检查重点（5）用可追溯到已检定标准的标准来进行校验用可追溯到已检定标准的标准来进行校验 设备发生变更时的控制系统设备发生变更时的控制系统 任何偏差的文件（关键偏差的调查任何偏差的文件（关键偏差的调查(dio ch)(dio ch)(dio ch)(dio ch)应包含在质应包含在质量系统内）量系统内） 培训和人员资格确认培训和人员资格确认第九十六页，共一百二十三页。公用(gngy
71、ng)(gngyng)工程系统n n饮用水系统：储罐，清洁记录，检验报告；饮用水系统：储罐，清洁记录，检验报告；n n纯化水系统：纯化水系统：n n1.1.系统验证；系统验证；n n2.2.系统安装系统安装(nzhung)(nzhung)；平面系统介绍；平面系统介绍；n n3.3.质量标准和分析方法；质量标准和分析方法；n n4.4.系统的清洁与消毒；系统的清洁与消毒；n n5.5.系统的取样点位置和盲管，排空点；系统的取样点位置和盲管，排空点；n n6.6.过去过去6 6个月的纯化水的趋势分析报告；个月的纯化水的趋势分析报告；n n7.7.取样取样SOPSOP；第九十七页，共一百二十三页。公
72、用工程(gngchng)(gngchng)系统n n空调系统(xt(xtng)ng)：n n1.洁净空气的标准；n n2.系统图；n n3.控制要求；n n4.空调系统验证；n n5.系统监控；n n压缩空气系统：质量标准，终端过滤n n无菌空气系统第九十八页，共一百二十三页。生产(shngchn)(shngchn)系统检查重点（1）n n培训培训/人员的资格确认人员的资格确认n n生产工艺规程建立与执行生产工艺规程建立与执行n n工艺变更的控制工艺变更的控制n n关键操作的明确和控制关键操作的明确和控制n n关键偏差关键偏差(pinch)(pinch)的记录与调查的记录与调查n n实际收率与
73、理论收率的比较实际收率与理论收率的比较n n对于特定生产步骤的生产时限要求对于特定生产步骤的生产时限要求第九十九页，共一百二十三页。生产(shngchn)(shngchn)系统检查重点（2）n n中间体和原料药的质量标准合理性中间体和原料药的质量标准合理性n n过程控制的执行和记录过程控制的执行和记录n n过程取样的控制过程取样的控制n n母液回收，批准的规程，确定的质量标准母液回收，批准的规程，确定的质量标准n n溶剂的回收和再利用，确定的质量标准，再利溶剂的回收和再利用，确定的质量标准，再利用和与原有溶剂混合前的检验用和与原有溶剂混合前的检验n n多功能的设备预防交叉多功能的设备预防交叉(
74、jioch)(jioch)污染的措施污染的措施第一百页，共一百二十三页。生产(shngchn)(shngchn)系统检查重点（3）n n工艺验证，包括计算机系统工艺验证，包括计算机系统n n批生产记录批生产记录(jl)(jl)n n任何偏差的记录（关键偏差的调查在质量系统任何偏差的记录（关键偏差的调查在质量系统中涵盖）中涵盖）第一百零一页，共一百二十三页。生产(shngchn)(shngchn)现场n n系统和设备专用的问题；n n生产(shngch(shngch n)n)现场全部内容，与申报文件中工艺描述对照检查现场；n n现场设备的清洁问题；n n设备的维保记录；n n备品备件的位置（过滤
75、袋）；n n现场的管理问题；第一百零二页，共一百二十三页。生产(shngchn)(shngchn)现场n n洁净(jijng)(jijng)区n n1.物料传递问题；n n2.洁净度要求；n n3.更衣程序，现场操作；n n4.物料的开口和污染的防护；n n5.干燥设备的检查；n n6.粉碎设备检查；n n7.清洁间检查；第一百零三页，共一百二十三页。包装与贴签系统(xtng)(xtng)检查重点（1）n n培训培训/人员的资格确认人员的资格确认n n包装和贴签的变更控制包装和贴签的变更控制n n标签的储存（待验问题）标签的储存（待验问题）n n不同不同API使用的，外观相似的标签的管理使用的
76、，外观相似的标签的管理n n包装的记录，包括标签的样张包装的记录，包括标签的样张n n标签的控制，使用标签与法定标签的比较标签的控制，使用标签与法定标签的比较(b(bjio)jio)n n贴签后的成品的最终检查贴签后的成品的最终检查第一百零四页，共一百二十三页。包装与贴签系统(xtng)(xtng)检查重点（2）n n进厂标签的检查进厂标签的检查n n标签数量的核对标签数量的核对(h du)(h du)，包括使用，销毁和剩余，包括使用，销毁和剩余数量与发放数量的比较数量与发放数量的比较n n不同批次产品同时包装的控制不同批次产品同时包装的控制n n标签上的有效期和复验期标签上的有效期和复验期n
77、 n包装操作的验证包装操作的验证n n任何偏差的记录任何偏差的记录第一百零五页，共一百二十三页。实验室控制系统检查(jinch)(jinch)重点（1）n n培训培训/人员的资格确认人员的资格确认n n实验室的设备，仪器管理实验室的设备，仪器管理n n分析仪器和设备的计量与维保分析仪器和设备的计量与维保n n计算机系统的验证计算机系统的验证n n标准品标准品n n分析方法验证，色谱系统分析方法验证，色谱系统(xtng)(xtng)的系统的系统(xtng)(xtng)适用性适用性n n取样及样品的管理取样及样品的管理第一百零六页，共一百二十三页。实验室控制系统检查(jinch)(jinch)重点
78、（2）n n任何偏差的记录；任何偏差的记录；n n完整的分析记录，分析结果总结完整的分析记录，分析结果总结(zngji)(zngji)n nOOS结果的处理结果的处理n n杂质研究杂质研究n n稳定性实验稳定性实验n n微生物限度检查管理微生物限度检查管理第一百零七页，共一百二十三页。文件(wnjin)(wnjin)检查n n批生产记录；n n验证主计划(jhu)(jhu)；n n工艺验证报告；n n偏差报告；n n变更报告；n n投诉处理记录；n n不合格品的处理SOP，记录；第一百零八页，共一百二十三页。文件(wnjin)(wnjin)检查n n现场记录的原料(yunlio)(yunlio
79、)，中间体，成品的批号的COA；n n批号的编制SOP，包括尾料；n n自检SOP；n n成品放行程序；n n饮用水的COA；n n关键设备的确认（验证）；n n设备清洁验证第一百零九页，共一百二十三页。文件(wnjin)(wnjin)检查n n原料取样SOP，水取样SOP；n n母液处理(ch(ch l l ) )的SOP；n n纯化水质量标准，检验SOP；n n微生物检验SOP;（沉降菌的测定，取样）n nOOS调查SOP，记录；n n空气过滤器使用，维护记录；n n压缩空气的确认；第一百一十页，共一百二十三页。文件(wnjin)(wnjin)审查n n灭菌锅的SOP与验证；n n培养基灵
80、敏度实验的SOP，记录；n n包材质量标准；n n预防性维保内容；n n年度培训计划，培训记录，培训时间询问(xnwn)(xnwn)；n n内包材的检验报告和质量标准；n n润滑油的报告（食用级的证明），；第一百一十一页，共一百二十三页。质量(zhling)(zhling)系统常见问题“没没有有建建立立改改正正和和预预防防措措施施的的(Corrective and preventive actions CAPA)规规程程(guchng)(guchng)(guchng)(guchng)，用用以以调调查查涉涉及及产产品品、生生产产工工艺艺和和质质量量体体系系发发生生偏偏差差的的原原因。因。第一百一
81、十二页，共一百二十三页。质量(zhling)(zhling)系统常见问题n n软软件件变变更更控控制制报报告告中中多多处处文文本本更更正正是是以以涂涂改改液液更更正正的的方方式式(fngsh)(fngsh)(fngsh)(fngsh)进进行行而而非非以以划划去去原原文文内内容容并并对对更更正正内内容容的的签签名名（印印章章）的的方方式式(fngsh)(fngsh)(fngsh)(fngsh)。并并且且，对此修改没有任何书面解释。对此修改没有任何书面解释。第一百一十三页，共一百二十三页。质量(zhling)(zhling)系统常见问题n n没有对生产和质量控制人员用于文件签署的印没有对生产和质量
82、控制人员用于文件签署的印章进行章进行(jnxng)(jnxng)(jnxng)(jnxng)控制。控制。n n人员签字的真实性。人员签字的真实性。 第一百一十四页，共一百二十三页。质量(zhling)(zhling)系统常见问题n n员员工工培培训训的的书书面面规规程程并并没没涉涉及及针针对对特特定定工工作作、特殊的基础培训的内容。特殊的基础培训的内容。n n检检查查发发现现许许多多生生产产问问题题源源于于操操作作错错误误，为为此此企企业业对对员员工工进进行行了了再再培培训训。并并没没有有说说明明人人员员再再培培训情况训情况(qngkung)(qngkung)(qngkung)(qngkung
83、)，也没有再培训的相关记录。，也没有再培训的相关记录。n n培训记录不全。培训记录不全。第一百一十五页，共一百二十三页。厂房设施与设备(shbi)(shbi)系统（常见问题）n n洗手设施，没有热水（冬季检查）；洗手设施，没有热水（冬季检查）；n n设备和管路的标识不明确；设备和管路的标识不明确；n n非专用设备：没有清洗验证非专用设备：没有清洗验证(ynzhng)(ynzhng)；n n专用设备：没有清洗效果验证；专用设备：没有清洗效果验证；n n没有设备（包括计算机）验证（特别是热合包没有设备（包括计算机）验证（特别是热合包装设备）；装设备）；n n高效过滤器的编号没有标明；高效过滤器的编
84、号没有标明；第一百一十六页，共一百二十三页。物料(w lio)(w lio)管理常见问题1.1.物料缺少合格证；物料缺少合格证；物料缺少合格证；物料缺少合格证；2.2.原材料没有制造商或供应商的任何标签原材料没有制造商或供应商的任何标签原材料没有制造商或供应商的任何标签原材料没有制造商或供应商的任何标签( (例如例如例如例如: : 黄豆粉黄豆粉黄豆粉黄豆粉, ,玉米浆及氢氧化钠玉米浆及氢氧化钠玉米浆及氢氧化钠玉米浆及氢氧化钠).).3.3.入库的原材料没有供应商的批号来说明入库的原材料没有供应商的批号来说明入库的原材料没有供应商的批号来说明入库的原材料没有供应商的批号来说明(shumng)(s
85、humng)原材料是从单原材料是从单原材料是从单原材料是从单个批还是多个批提供给药厂的个批还是多个批提供给药厂的个批还是多个批提供给药厂的个批还是多个批提供给药厂的( ( 例如例如例如例如: : 玉米浆玉米浆玉米浆玉米浆, , 碳酸钙碳酸钙碳酸钙碳酸钙).).4.4.入库的原材料是在仓库的开放区里进行取样的入库的原材料是在仓库的开放区里进行取样的入库的原材料是在仓库的开放区里进行取样的入库的原材料是在仓库的开放区里进行取样的. .5.5.QAQA向仓库发放待检验向仓库发放待检验向仓库发放待检验向仓库发放待检验, ,合格及不合格的标签合格及不合格的标签合格及不合格的标签合格及不合格的标签. .
86、对发放的对发放的对发放的对发放的标签的数量没有进行控制标签的数量没有进行控制标签的数量没有进行控制标签的数量没有进行控制. .第一百一十七页，共一百二十三页。生产(shngchn)(shngchn)系统常见问题n n批生产记录不完整批生产记录不完整(wnzhng)(wnzhng)；（操作者和核对者都；（操作者和核对者都只是在记录的每页底部签一次名只是在记录的每页底部签一次名, 而没有在每而没有在每一个操作步骤后签名）一个操作步骤后签名）n n批生产记录与批生产记录与DMF不符合；不符合；n n收率超出范围的偏差调查，收率范围过大；收率超出范围的偏差调查，收率范围过大；第一百一十八页，共一百二十
87、三页。实验室控制系统(kn zh x tn)(kn zh x tn)常见问题n n取样和样品的管理不规范；取样和样品的管理不规范；n nOOS的处理调查不充分，确定为人员的处理调查不充分，确定为人员(rnyun)(rnyun)因素，因素，对人员对人员(rnyun)(rnyun)的培训没有记录；的培训没有记录；n n培养基没有做灵敏度实验；培养基没有做灵敏度实验；n n成品采用非成品采用非USP的方法应验证与的方法应验证与USP方法的等方法的等效。效。第一百一十九页，共一百二十三页。实验室控制系统(kn zh x tn)(kn zh x tn)常见问题n n在培养基室观察到一些试剂的容器在打开后
88、注在培养基室观察到一些试剂的容器在打开后注上了打开日期上了打开日期,但没有但没有(mi y(mi yu)u)注明有效期注明有效期. n n有关有关HPLC含量分析的数据都是储存在电脑硬含量分析的数据都是储存在电脑硬盘里盘里. 没有软盘备份数据。没有软盘备份数据。第一百二十页，共一百二十三页。实验室控制系统(kn zh x tn)(kn zh x tn)常见问题n n进行的各种验证中使用的实验仪器进行的各种验证中使用的实验仪器(yq)(yq)，没有追，没有追溯到仪器溯到仪器(yq)(yq)的编号；的编号；n n培养基的灭菌记录与灭菌柜的使用记录的批号培养基的灭菌记录与灭菌柜的使用记录的批号和日期
89、不符合。和日期不符合。第一百二十一页，共一百二十三页。放映放映(fngyng)(fngyng)(fngyng)(fngyng)结束结束n n谢谢大家n n李宏业n n北京宏汇莱科技有限公司(y(yu xin u xin nn s) s)总经理n n电话:010-58672930n n手机：n n邮箱：第一百二十二页，共一百二十三页。内容(nirng)总结原料药注册法规要求与生产现场GMP检查要求与实践。草药/草药制品。如果需要补充信息，申请者需要在6个月内进行回复。1.1M1目录或总目录, 包括M1。2名PhEur成员国检查员+1名被检查者所在。公司总体情况公司，包括历史沿革。2）自检(z jin)SOP及自检(z jin)人员的培训。2.初验和取样问题，取样SOP。用可追溯到已检定标准的标准来进行校验。实际收率与理论收率的比较。收率超出范围的偏差调查，收率范围过大。122第一百二十三页，共一百二十三页。
