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1、临床试验数据管理与统计分析第四军医大学卫生统计学教研室夏结来临临床床试验试验数据管理与数据管理与统计统计分析第四分析第四军军医大学医大学卫卫生生统计统计学教研室夏学教研室夏结结来来一、一、临床床试验的数据管理的数据管理一、一、临临床床试验试验的数据管理的数据管理数据管理的目的 数据管理的目的：数据管理的目的：以及时、有效的方式为支持以及时、有效的方式为支持新药批准上市提供与预期结果一致、精确、正确的新药批准上市提供与预期结果一致、精确、正确的临床试验数据，以便对此数据按预先制定的统计分临床试验数据，以便对此数据按预先制定的统计分析计划书进行统计分析。析计划书进行统计分析。 数据管理的定义：数据
2、管理的定义：将在临床试验中产生的大量数据及时填写、准确录入、计算机辅助人工审核校对、疑问问答校正，数据盲态下审核与锁定等全过程。 数据管理的目的数据管理的目的 数据管理的目的：以及数据管理的目的：以及时时、有效的方式、有效的方式数据数据产生的生的过程程n研究者填写研究者填写CRF表表n监察察员核核查、传递给数据管理数据管理单位位n根据根据CRF建立建立录入程序入程序n双人双份独立双人双份独立录入入n核核查并并产生数据疑生数据疑问表（表（DQF)n监察察员将将DQF交研究者复核并回答交研究者复核并回答n数据数据库修改并核修改并核查n不良事件及合并用不良事件及合并用药编码n盲盲态下的数据下的数据审
3、核核n数据数据锁定定n数据数据传递（统计分析人分析人员）数据数据产产生的生的过过程研究者填写程研究者填写CRF表表数据管理流程项目启动管理计划核查计划CRF注释录入程序核查程序数据录入疑问管理临床试验中心质量检查数据关闭管理报告 数据审核数据审核数据锁定数据传递数据管理流程数据管理流程项项目启目启动动管理管理计计划核划核查计查计划划CRF注注释录释录入程序核入程序核查查程程数据管理计划（DMP） 阐述该项目的数据管理过程、时间约定、项目组成员、数据核查计划、关键指标及非关键指标的约定、疑问管理方式等。 该计划由项目申办单位、统计单位和数据管理单位签署，做为该项目数据管理的依据。数据管理数据管理
4、计计划（划（DMP） 阐阐述述该项该项目的数据管目的数据管核查与疑问管理数据核查计划数据核查程序疑问表(DQF)的产生DQF的回答DQF的返回及处理核核查查与疑与疑问问管理数据核管理数据核查计查计划划数据核查目的 项目核查人员对CRF表中的各个指标的数值和相互关系根据临床试验方案要求进行核查，对于缺失、逻辑矛盾、有误或不能够确定的数据，以疑问表的形式由临床试验监查员传递给临床试验中心，由研究者对疑问做出回答。 数据核数据核查查目的目的 项项目核目核查查人人员对员对CRF表中的各个指表中的各个指标标的数的数计算95%CI显示最小二乘均数的差异。实验室检查(心电图)ITT PP考虑到疗效一致性的问
5、题或者历史数据的质量，取M1参加试验天数4、提交临床试验总盲底。按这种原则所作的分析是最好的分析，其结果是每一个随机分配到试验组或对照组的受试者都应该完整地随访，记录研究结果，而不管他们的依从性如何。如果您将完成的病例误填做未完成，将产生本例是否脱落的疑问14) 37.12 21.研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划，并签名确认如起效时间、复发时间、死亡时间。一、临床试验的数据管理等效(Equivalence):2、出生日期为XXXX年XX月XX日，请确认07) 51. 疑问表修改说明 1.本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出 2.疑问仅是数据
6、管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询问，希望研究者给予明确答复问，希望研究者给予明确答复 3.数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答 4.研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划，并，并签名确认签名确认 5.研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划，并注明错误形成原因，签名确认，并注明错误形成原因，签名确认 6.疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的，如果不符，疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的，如果不
7、符，以化验单上注明的为准以化验单上注明的为准 7.如果定性指标在如果定性指标在CRF上已编号，例如上已编号，例如 1=正常正常 2=异常无临异常无临床意义床意义 3=异常有临床意义异常有临床意义 4=未查，回答时使用相应的编未查，回答时使用相应的编号号 3、主要、主要疗疗效指效指标标中心效中心效应应分析分析 疑疑问问表修改表修改说说明明 1.本疑本疑问问表是表是 疑问表修改说明(例) 1.本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出 2.疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询问，希望研究者给予明确答复
8、问，希望研究者给予明确答复 3.数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答 4.研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划，并，并签名确认签名确认 5.研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划，并注明错误形成原因，签名确认，并注明错误形成原因，签名确认 6.疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的，如果不符，疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的，如果不符，以化验单上注明的为准以化验单上注明的为准 7.如果定性指标在如果定性指标在CRF上已编号，例如上已编号，例
9、如 1=正常正常 2=异常无临异常无临床意义床意义 3=异常有临床意义异常有临床意义 4=未查，回答时使用相应的编未查，回答时使用相应的编号号 疑疑问问表修改表修改说说明明(例例) 1.本疑本疑问问表是由第四表是由第四军军医大学数据管理医大学数据管理 疑问表修改说明(续) 8.实验室指标的临床意义请结合参考值范围和您的临床经实验室指标的临床意义请结合参考值范围和您的临床经验作出判断验作出判断 9.如果您将完成的病例误填做未完成，将产生本例是否脱如果您将完成的病例误填做未完成，将产生本例是否脱落的疑问落的疑问10.疑问表中所有问题必须回复，如果确实不能回答的也必疑问表中所有问题必须回复，如果确实
10、不能回答的也必须注明须注明此疑问无法回答此疑问无法回答并签字并签字11.疑问的多寡不是作为试验质量优劣评价的直接依据疑问的多寡不是作为试验质量优劣评价的直接依据12.您所签名确认的纸质疑问表效力高于您所签名确认的纸质疑问表效力高于CRF,务请认真填写务请认真填写13.如果您对我们发出疑问不解，请电话询问如果您对我们发出疑问不解，请电话询问14.签字确认后的纸质疑问表原件请特快寄签字确认后的纸质疑问表原件请特快寄 疑疑问问表修改表修改说说明明(续续) 8.实验实验室指室指标标的的临临床意床意义请结义请结合参考合参考值值编码(Coding)为便于统计分析，将研究者填写的合并用药和不良事件根据相应标
11、准进行规范化处理的过程。不良事件编码：不良事件编码： 1、如将上感、感冒等统一编码为上呼吸道感染 2、如将恶心呕吐拆分为两个AE编码，分别编码为“恶心”和“呕吐”合并用药编码合并用药编码(按药品通用名编码按药品通用名编码) EPIAO、罗可曼、利血宝和济脉欣等均编码为“红细胞生成素” 编码编码(Coding)为为便于便于统计统计分析，将研究者填写的合并用分析，将研究者填写的合并用不良事件COSTART (FDA)WHO ART (WHO)MedDRA诊断和处理ICD10CM药物WHO Drug (WHO)PDR医学标准术语编码医学标准术语编码不良事件医学不良事件医学标标准准术语编码术语编码患者
12、数据列表中止试验患者方案偏离从疗效分析中剔除的患者人口统计学数据依从性和/或药物浓度数据（如果有）个例疗效反应数据不良事件列表（每名患者）按患者列表的个例实验室检查值（管理当局要求时）ICH E3(ICH E3(临床试验报告的结构与内容临床试验报告的结构与内容数据清单和表格（数据清单和表格（1）患者数据列表数据清患者数据列表数据清单单和表格（和表格（1）患者表格人口统计学数据的汇总图表有效性数据的汇总图表安全性数据的汇总图表不良事件的描述死亡、其它严重不良事件以及其它重要的不良事件清单死亡、其它严重不良事件以及某些其它重要的不良事件叙述实验室检查异常值清单（每名患者）数据清单和表格（数据清单和
13、表格（2）患者表格数据清患者表格数据清单单和表格（和表格（2）临床床试验数数据据盲盲态下下审核核是是指指在在完完成成数数据据核核查、疑疑问解解答答结束束，数数据据库关关闭后后直直到到揭揭盲盲前前，对数数据据库数数据据再再次次进行行的的审核与核与评判。判。参参加加数数据据审核核会会议人人员，一一般般由由主主要要研研究究者者、统计分分析析员、数数据据管管理理员、监查员和申和申办者者组成。成。数据盲态审核会议数据盲态审核会议临临床床试验试验数据盲数据盲态态下下审审核是指在完成数据核核是指在完成数据核查查、疑、疑问问解答解答结结束束1、对双盲临床试验中的盲态进行审核。、对双盲临床试验中的盲态进行审核。
14、2、对数据中存在的需讨论的问题做出决定，、对数据中存在的需讨论的问题做出决定，重点在分析并决定统计分析人群。重点在分析并决定统计分析人群。 3、对数据的整体质量做出评估。、对数据的整体质量做出评估。4、讨论并定稿统计分析计划。、讨论并定稿统计分析计划。 5、决定是否锁定数据与揭盲。、决定是否锁定数据与揭盲。 1、目的与任务、目的与任务1、对对双盲双盲临临床床试验试验中的盲中的盲态进态进行行审审核。核。1、目的与任、目的与任务务1、数据管理员应准备一份数据管理报告，内、数据管理员应准备一份数据管理报告，内容至少应包括容至少应包括数据管理的过程及一般情况介绍、病例入数据管理的过程及一般情况介绍、病
15、例入组及完成情况（含脱落受试者清单）组及完成情况（含脱落受试者清单） 、判断、判断统计分析人群时涉及的项目及需讨论并解决的统计分析人群时涉及的项目及需讨论并解决的问题（入选问题（入选/排除标准检查、完整性检查、逻排除标准检查、完整性检查、逻辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、合并用药检查、不良事件检查等）合并用药检查、不良事件检查等）2、准备工作、准备工作1、数据管理、数据管理员应员应准准备备一份数据管理一份数据管理报报告，内容至少告，内容至少应应包括包括2、准、准备备2、数据管理理员准备一份关键变量的清单，、数据管理理员准备一份关键变量的清单，于会
16、议前交相关人员进行会前审核以便于会议前交相关人员进行会前审核以便更充分地发现并解决问题。更充分地发现并解决问题。 3、如果是双盲临床试验，申办方将各中心、如果是双盲临床试验，申办方将各中心随试验用药下发的应急信件收回，交盲随试验用药下发的应急信件收回，交盲态审核用。态审核用。4、提交临床试验总盲底。、提交临床试验总盲底。 2、数据管理理、数据管理理员员准准备备一份关一份关键变键变量的清量的清单单，于会，于会议议前交相关人前交相关人员进员进 1、全全体体参参会会人人员员通通过过对对总总盲盲底底及及应应急急信信件件的的检查，对双盲临床试验的盲态做出判断。检查，对双盲临床试验的盲态做出判断。 2、数
17、数据据管管理理员员报报告告数数据据管管理理的的一一般般情情况况及及数数据库中存在的需要讨论解决的条目。据库中存在的需要讨论解决的条目。 3、主主要要研研究究者者、申申办办方方代代表表、统统计计分分析析人人员员、数数据据管管理理员员共共同同就就数数据据管管理理员员提提交交的的问问题题进进行讨论并做出处理决定。行讨论并做出处理决定。 3、一般程序、一般程序 1、全体参会人、全体参会人员员通通过对总过对总盲底及盲底及应应急信件的急信件的检查检查，对对双盲双盲临临4、与会人员讨论并决定统计分析人群。、与会人员讨论并决定统计分析人群。5、统计分析计划的修正与定稿。、统计分析计划的修正与定稿。6、决定是否
18、锁定数据。、决定是否锁定数据。7、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。 最后签署盲态审核决议，将锁定后最后签署盲态审核决议，将锁定后的数据交统计分析人员进行统计分析。的数据交统计分析人员进行统计分析。 4、与会人、与会人员讨论员讨论并决定并决定统计统计分析人群。分析人群。统计量(DF) P值 统计量(DF) P值LogRank检验 4.本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出29) 22.40( 1) 0.1、主要疗效指标治疗前后变化2、对数据中存在的需讨论的问题做出决定，重点在分析并决定统计分析人群。91) 44.研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划，
19、并注明错误形成原因，签名确认2、数据管理理员准备一份关键变量的清单，于会议前交相关人员进行会前审核以便更充分地发现并解决问题。参加数据审核会议人员，一般由主要研究者、统计分析员、数据管理员、监查员和申办者组成。病例报告表中有缺失的项目，或字迹不清楚的数据。 等效(Equivalence):24 56.Ha: CT M2LogRank检验 0.00) 0.29) 82.疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的，如果不符，以化验单上注明的为准数据盲态审核决议数据盲态审核决议统计统计量量(DF) P值值 统计统计量量二、临床试验统计分析二、临床试验统计分析二、二、临临床床试验统计试验统计分析分析 各阶段
20、受试者流各阶段受试者流程。特别是报告随机程。特别是报告随机分配到各组的人数、分配到各组的人数、接受意向治疗接受意向治疗(ITT)的的人数、按方案完成治人数、按方案完成治疗疗(PP)的人数以及对的人数以及对主要结局分析的人数。主要结局分析的人数。描述与计划的研究方描述与计划的研究方案偏离的情况和理由。案偏离的情况和理由。意向治疗分析一、受试者流程和分析人群 各各阶阶段受段受试试者流程。特者流程。特别别是是报报告随机分配到各告随机分配到各组组的人数的人数 临床试验有效性分析应保罗所有的随机临床试验有效性分析应保罗所有的随机化后的受试者，也即原计划好处理（治疗）化后的受试者，也即原计划好处理（治疗）
21、的全部受试者都需进入分析，而不是根据实的全部受试者都需进入分析，而不是根据实际上完成的受试者。按这种原则所作的分析际上完成的受试者。按这种原则所作的分析是最好的分析，其结果是每一个随机分配到是最好的分析，其结果是每一个随机分配到试验组或对照组的受试者都应该完整地随访，试验组或对照组的受试者都应该完整地随访，记录研究结果，而不管他们的依从性如何。记录研究结果，而不管他们的依从性如何。 ITT原则原则（意向治疗原则、（意向治疗原则、Intention-To-Treat Principle) 临临床床试验试验有效性分析有效性分析应应保保罗罗所有的随机化后的受所有的随机化后的受试试者，也者，也三类统计
22、分析数据集及其关系三类统计分析数据集及其关系三类数据集即三类数据集即符合方案数据集符合方案数据集PerProtocol Set 全分析数据集全分析数据集 Full Analysis Set 安全性数据集安全性数据集 Safety Set由完成且符合方案中各项规定的病例构成，简称PPS集由符合入组条件并至少做个一次疗效评价的病例构成，简称FAS集或全数据集由使用过实验药物并至少做个一次随访且至少有部分安全性数据记录的病例构成，简称S集三三类统计类统计分析数据集及其关系三分析数据集及其关系三类类数据集即由完成且符合方案中各数据集即由完成且符合方案中各项项随机入组病例特征描述l基线定义为随机入组时间
23、，病例特征一般包括基线定义为随机入组时间，病例特征一般包括为患者的人口学信息、饮食运动情况、疾病情为患者的人口学信息、饮食运动情况、疾病情况等。况等。l根据变量的数字特征，采用根据变量的数字特征，采用t检验检验/Wilcoxon秩秩和检验对患者年龄、身高、体重、病程、生命和检验对患者年龄、身高、体重、病程、生命体征等定量数据进行比较。采用卡方检验体征等定量数据进行比较。采用卡方检验Fisher确切概率检验或者确切概率检验或者Wilcoxon秩和检验对秩和检验对患者的性别、饮食控制、运动治疗、降糖药物患者的性别、饮食控制、运动治疗、降糖药物治疗史、疾病史等分类变量进行基线比较。治疗史、疾病史等分
24、类变量进行基线比较。l基线描述分析采用基线描述分析采用FAS数据集。数据集。 随机入随机入组组病例特征描述基病例特征描述基线线定定义为义为随机入随机入组时间组时间，病例特征一般包括，病例特征一般包括有效性评价常用统计分析方法1.t检验检验2.方差分析方差分析3.协方差分析协方差分析4.CHM 5.生存分析生存分析6.Logistic回归回归7.Cox比例风险模型比例风险模型有效性有效性评评价常用价常用统计统计分析方法分析方法t检验检验定性指标评价 对定性指标对定性指标(如治疗是否成功如治疗是否成功)，分别对，分别对各访视点各访视点(包括终点包括终点)按该指标的分类情况进按该指标的分类情况进行描
25、述，计算各分类的例数和百分数，在行描述，计算各分类的例数和百分数，在=0.05显著水平下，采用按中心分层的显著水平下，采用按中心分层的CMH2检验对两组进行比较。以此模型为检验对两组进行比较。以此模型为基础计算评价终点时该指标的基础计算评价终点时该指标的95%可信区可信区间。间。 定性指定性指标评标评价价 对对定性指定性指标标(如治如治疗疗是否成功是否成功)，分，分 应用应用协方差分析协方差分析(ANCOVA)在在18周时评周时评价价SISBP变化这一主要终点，以研究中心和变化这一主要终点，以研究中心和治疗方法的因素，基线指标值为协变量。计治疗方法的因素，基线指标值为协变量。计算每个治疗组从基
26、线变化的算每个治疗组从基线变化的最小二乘均数最小二乘均数和和95%CI。计算。计算95%CI显示最小二乘均数的显示最小二乘均数的差异。差异。定量指标评价的统计学方法 应应用用协协方差分析方差分析(ANCOVA)在在18周周时评时评价价SI有效性分析主要疗效指标（主要疗效指标（primary end points)次要疗效指标（次要疗效指标（secondary end points)同时对同时对FASFAS数据集和数据集和PPSPPS数据集作分析数据集作分析有效性分析主要有效性分析主要疗疗效指效指标标（primary end points两组比较的类型优效优效(Superiority): 或或
27、“试验组试验组(E)优于对照组优于对照组(C )” 等效等效(Equivalence): = 或或 “试验组试验组(E)与对照组与对照组(C )相当相当”非劣效非劣效(Noninferiority ): 或或 “试验组试验组(E) 与对照组与对照组(C ) 差但不多差但不多”两两组组比比较较的的类类型型优优效效(Superiority): WHO Drug (WHO)实验室指标的临床意义请结合参考值范围和您的临床经验作出判断40) 93.实验室检查：数值与临床意义判断与各个中心提供的正常值范围不一致。基线描述分析采用FAS数据集。N(失访率%) 71( 59.37) 56.N(失访率%) 71
28、( 59.3、如果是双盲临床试验，申办方将各中心随试验用药下发的应急信件收回，交盲态审核用。计算每个治疗组从基线变化的最小二乘均数和95%CI。2、出生日期为XXXX年XX月XX日，请确认疑问表修改说明(续)ITT PPN(失访率%) 71( 59.签字确认后的纸质疑问表原件请特快寄29) 82.核查计划传递给申办方，申办方审核并提出修改意见忠实执行SFDA颁布的法规无效假设：无效假设：试验组与对照组均数相等试验组与对照组均数相等 Ho: C-T=0 备择假设：备择假设：试验组与对照组均数不等试验组与对照组均数不等 H1: C-T0 假设检验与两类错误WHO Drug (WHO)无效假无效假设
29、设：试验组试验组与与对对照照组组均数相等均数相等推论结果推论结果 拒绝拒绝不拒绝不拒绝假假设设正确正确错误错误 把握度把握度 1 - 假设检验与两类错误推推论结论结果果拒拒绝绝不拒不拒绝绝假正确假正确错误错误 把握度假把握度假设检验设检验与两与两类错误类错误阳性对照试验的优效性检验阳性对照试验的优效性检验(P0.05)(P0.05)非劣效非劣效/等效等效(错错!) 误解误解?阳性阳性对对照照试验试验的的优优效性效性检验检验非劣效非劣效/等效等效(错错!) 误误解解?可信区间方法 有效有效/ /非劣效性非劣效性/ /等效性等效性决策准则决策准则建议依赖于建议依赖于参数差别的可信区间参数差别的可信
30、区间(confidence interval,(confidence interval,缩缩写为写为CI )CI )。CICI方法可同样获得非劣效性方法可同样获得非劣效性/ /等效性等效性乃至优效性的评价。乃至优效性的评价。 该方法在该方法在 ICHICH指导原则中予以推荐，指出指导原则中予以推荐，指出对非劣效性或等效性试验安全性与耐受性评价，对非劣效性或等效性试验安全性与耐受性评价， 应用可信区间比用假设检验更佳。应用可信区间比用假设检验更佳。 可信区可信区间间方法方法 有效有效/非劣效性非劣效性/等效性决策等效性决策优效性比较优效性比较优优效性比效性比较较非劣效界值非劣效界值M1 1的确定
31、的确定 M1的确定采用综合分析法，的确定采用综合分析法， Meta分析法是分析法是常用的方法，当历史资料间同质性较好时常用的方法，当历史资料间同质性较好时可采用固定效应模型，否则需采用随机效可采用固定效应模型，否则需采用随机效应模型。根据模型计算出应模型。根据模型计算出CP的的95%双侧可双侧可信区间下限信区间下限lCL。这个下限必须大于。这个下限必须大于0，否，否则不能视其为阳性对照。考虑到疗效一致则不能视其为阳性对照。考虑到疗效一致性的问题或者历史数据的质量，取性的问题或者历史数据的质量，取M10）小于试验药物与安慰剂疗）小于试验药物与安慰剂疗效差的效差的95%可信区间下限可信区间下限lC
32、L，即小于阳性对，即小于阳性对照药对安慰剂的优效性试验所观察到的差异。照药对安慰剂的优效性试验所观察到的差异。 如果拒绝如果拒绝H0，则有，则有 T P C PM1 lCLM10。 因此可以间接推断试验药物优于安慰剂。因此可以间接推断试验药物优于安慰剂。非劣效性比非劣效性比较较Ho: CT M1非劣效性比较（优于假定的安慰剂）非劣效性比非劣效性比较较（优优于假定的安慰于假定的安慰剂剂）非劣效性比较非劣效性比较Ho: CT M2Ha: CT M2其中其中M2（CM20。因此既可。因此既可以间接推断试验药物优于安慰剂，也可以间接推断试验药物优于安慰剂，也可以推断试验药物非劣效于阳性对照。以推断试验
33、药物非劣效于阳性对照。 非劣效性比非劣效性比较较Ho: CT M2非劣效性比较非劣效性比较（非劣效于阳性对照（非劣效于阳性对照 ）非劣效性比非劣效性比较较（非劣效于阳性（非劣效于阳性对对照照 ） 为评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模拟、阳性对照药平行对照、多中心临床研究设计方案，整个试验过程历时18周，其中药物治疗16周，以16周测定的HbA1c 相对基线(0周)变化值作为主要疗效指标。根据临床经验规定如果试验组主要疗效指标不比阳性对照药差0.3，即可判定试验药有效，必要时还可进一步评价是否优于对照药。 这里提出的是一个非劣效检验的问题，根据对照药的有效性，由临床专家提出了0.3
34、这一非劣效的标准，即当两组主要疗效指标的总体差值不超过0.3时，该差距在临床上没有实际意义，认为两组药物疗效相当。 举例(两均数之差) 为评为评价某治价某治疗疗糖尿病新糖尿病新药药的有效性，采用随机、双盲双模的有效性，采用随机、双盲双模拟拟1、主要疗效指标治疗前后变化1、主要、主要疗疗效指效指标标治治疗疗前后前后变变化化2、各中心主要疗效指标治疗前后变化2、各中心主要、各中心主要疗疗效指效指标标治治疗疗前后前后变变化化3、主要疗效指标中心效应分析3、主要、主要疗疗效指效指标标中心效中心效应应分析分析ANOVA数据的图形表达 ANOVA数据的数据的图图形表达形表达 l最小二乘法最小二乘法(最早称
35、为回归分析法最早称为回归分析法)是一种数学优化是一种数学优化技术，它通过最小化误差的平方和找到一组数据的技术，它通过最小化误差的平方和找到一组数据的最佳函数匹配最佳函数匹配,由著名的英国生物学家、统计学家由著名的英国生物学家、统计学家道尔顿（道尔顿（F.Gallton）达尔文的表弟所创。达尔文的表弟所创。l ANOVA是利用线性回归模型研究变量之间存在关是利用线性回归模型研究变量之间存在关系系 。l最小二乘均数最小二乘均数(LSmeans)是校正其他因素影响后的是校正其他因素影响后的估计的独立效应大小，其估计的独立效应大小，其95%CI为总体效应大小。为总体效应大小。ANOVA中的最小二乘均数
36、(LSmeans)最小二乘法最小二乘法(最早称最早称为为回回归归分析法分析法)是一种数学是一种数学优优化技化技术术，它通，它通过过最最4、主要疗效指标有效性分析4、主要、主要疗疗效指效指标标有效性分析有效性分析有效性判定: 试验组 对照组 差值的 95% CI不支持非劣不支持非劣支持非劣支持非劣()0对照组好试验组好 0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持优效支持优效有效性判定有效性判定: 试验组试验组 对对照照组组 差差值值的的 95% CI不支不支某事件发生时间数据的生存分析 某事件发生时间（某事件发生时间（Time
37、to event，简称，简称TTE）是指实验开始到某）是指实验开始到某事件（方案中规定的事件）发生事件（方案中规定的事件）发生的时间。的时间。 例如药物起效时间、化疗后复发例如药物起效时间、化疗后复发时间等时间等某事件某事件发发生生时间时间数据数据的生存分析某事件的生存分析某事件发发生生时间时间（Time toTTE数据的特点由于临床试验受时间的限制或由于各种原由于临床试验受时间的限制或由于各种原因（退出、死亡等）导致失访，致使因（退出、死亡等）导致失访，致使TTE数据不能被完全观测。数据不能被完全观测。1.例如病人一周时尚未起效，但例如病人一周时尚未起效，但第二周时失访，则起效时间第二周时失
38、访，则起效时间7天。天。2.又如试验结束时病人仍未起效，又如试验结束时病人仍未起效，则起效时间则起效时间参加试验天数参加试验天数TTE数据的特点由于数据的特点由于临临床床试验试验受受时间时间的限制或由于各种原因（退出的限制或由于各种原因（退出TTE数据的特点TTE数据一般呈偏态分布数据一般呈偏态分布TTE数据的特点数据的特点TTE数据一般呈偏数据一般呈偏态态分布分布TTE数据的特点临床疗效评价中常见的是右删失临床疗效评价中常见的是右删失TTE数据数据 如起效时间、复发时间、死亡时间。如起效时间、复发时间、死亡时间。分析时要区别对待分析时要区别对待起效时间越短疗效越好起效时间越短疗效越好复发时间
39、越长疗效越好复发时间越长疗效越好TTE数据的特点数据的特点临临床床疗疗效效评评价中常价中常见见的是右的是右删删失失TTE数据数据TTE数据统计分析方法KM法估计各组起效率或复发率并计算中法估计各组起效率或复发率并计算中位数起效时间或复发时间及其位数起效时间或复发时间及其95%CI采用采用logrank法比较组间差异法比较组间差异采用采用Cox模型进行起效率或复发率的多因模型进行起效率或复发率的多因素分析素分析TTE数据数据统计统计分析方法分析方法KM法估法估计计各各组组起效率或复起效率或复发发率并率并计计算中位算中位实例1表便血症状起效率 ITT PP 起效时间(小时) 乳膏组(Se) 栓剂组
40、(Se) 乳膏组(Se) 栓剂组(Se) 0 0.00( 0.00) 0.00( 0.00) 0.00( 0.00) 0.00( 0.00) 12 21.84( 4.43) 19.77( 4.29) 22.35( 4.52) 20.24( 4.38) 24 31.03( 4.96) 29.07( 4.90) 31.76( 5.05) 29.76( 4.99) 36 36.78( 5.17) 34.88( 5.14) 37.65( 5.26) 35.71( 5.23) 48 45.98( 5.34) 40.70( 5.30) 47.06( 5.41) 41.67( 5.38) 60 48.28(
41、 5.36) 48.84( 5.39) 49.41( 5.42) 50.00( 5.46) 72 82.76( 4.05) 80.23( 4.29) 82.35( 4.13) 82.14( 4.18) N(失访率%) 87( 2.30) 86( 9.30) 85( 2.35) 84( 7.14)实实例例1表便血症状起效率表便血症状起效率LogRank 检验结果 ITT PP 统计量(DF) P值 统计量(DF) P值 LogRank检验 0.94( 1) 0.3315 0.40( 1) 0.5290LogRank 检验结检验结果果临临床床试验试验数据管理与数据管理与统计统计分析分析实实用用课课
42、件件临临床床试验试验数据管理与数据管理与统计统计分析分析实实用用课课件件实例2表不同时间未进展存活率(%)（PFS） ITT PP 未进展时间(周) 试验组(Se) 对照组(Se) 试验组(Se) 对照组(Se) 0 100.00( 0.00) 100.00( 0.00) 100.00( 0.00) 100.00( 0.00) 4 98.59( 1.40) 93.33( 4.55) 98.51( 1.48) 100.00( 0.00) 8 91.55( 3.30) 82.56( 7.10) 91.04( 3.49) 95.65( 4.25) 12 77.50( 5.15) 48.50( 9.6
43、7) 76.32( 5.37) 56.19( 10.42) 16 67.37( 5.91) 44.46( 9.67) 66.02( 6.07) 51.51( 10.55) 20 65.39( 6.06) 44.46( 9.67) 66.02( 6.07) 51.51( 10.55) 24 56.42( 6.69) 39.52( 9.78) 56.96( 6.72) 45.78( 10.82) N(失访率%) 71( 59.15) 31( 45.16) 67( 58.21) 23( 43.48)实实例例2表不同表不同时间时间未未进进展存活率展存活率(%)（PFS）表未进展存活时间分布 ITT P
44、P 四分位数 实验组(95%CI) 对照组(95%CI) 试验组(95%CI) 对照组(95%CI) 75% 12.14(9.14,21.86) 8.71(7.57,11.29) 12.14(9.00,21.86) 9.71(8.29,12.14) 50% 28.43(21.86,.) 11.86(9.71,29.43) 28.43(21.86,.) 20.14(11.29,.) 25% 38.00(28.43,.) 29.43(20.14,.) 38.00(28.43,.) 29.43(20.14,.) N(失访率%) 71( 59.15) 31( 45.16) 67( 58.21) 23(
45、 43.48)表未表未进进展存活展存活时间时间分布分布 ITT PP 统计量(DF) P值 统计量(DF) P值 LogRank检验 4.40( 1) 0.0359 1.38( 1) 0.2393临临床床试验试验数据管理与数据管理与统计统计分析分析实实用用课课件件临临床床试验试验数据管理与数据管理与统计统计分析分析实实用用课课件件l患者暴露于研究药物的时间患者暴露于研究药物的时间 研究时间（天）研究时间（天）=（末次随访日期初诊日期）（末次随访日期初诊日期）+ 1 治疗时间（天）治疗时间（天）= 按照患者实际用药天数计算按照患者实际用药天数计算 患者用药依从性患者用药依从性=（发药量剩余量）应
46、服药数量（发药量剩余量）应服药数量100%， l安全性评价指标安全性评价指标 生命体征生命体征（心率、收缩压、舒张压）、体重、（心率、收缩压、舒张压）、体重、 实验室检查实验室检查(心电图心电图) 不良事件不良事件 安全性评价安全性评价患者暴露于研究患者暴露于研究药药物的物的时间时间安全性安全性评评价价l生命体征、体重对基线和每次访视时检查结果进生命体征、体重对基线和每次访视时检查结果进行定量描述，组内采用配对行定量描述，组内采用配对t检验，组间采用两检验，组间采用两组组t检验进行比较。检验进行比较。l心电图采用治疗前后交叉表的形式描述各治疗周心电图采用治疗前后交叉表的形式描述各治疗周期心电图
47、变化。期心电图变化。l实验室检查采用治疗前后交叉表的形式定性描述实验室检查采用治疗前后交叉表的形式定性描述其有临床意义的变化。其有临床意义的变化。l不良事件的种类、严重程度、发生频率及与研究不良事件的种类、严重程度、发生频率及与研究药物的关系将列表描述。药物的关系将列表描述。安全性评价统计分析方法安全性评价统计分析方法安全性安全性评评价价统计统计分析方法分析方法信信信信忠实执行忠实执行SFDA颁布的法规颁布的法规忠实执行方案忠实执行方案忠实于研究数据忠实于研究数据信忠信忠实执实执行行SFDA颁颁布的法布的法规规达达达达正确的理解统计分析方法正确的理解统计分析方法正确的运用统计分析工具正确的运用统计分析工具正确的表达研究结果正确的表达研究结果达正确的理解达正确的理解统计统计分析方法分析方法雅雅雅雅规范数据管理过程规范数据管理过程规范统计分析过程规范统计分析过程规范统计分析报告规范统计分析报告雅雅规规范数据管理范数据管理过过程程
