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1、唑来膦酸的抗肿瘤特性唑来膦酸的抗肿瘤特性1M002231102 抗肿瘤适应症在全球尚未被批准，抗肿瘤适应症在全球尚未被批准， 以下医学研究数据仅供参考以下医学研究数据仅供参考播散肿瘤细胞（播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移过）在肿瘤转移过程中的重要地位程中的重要地位唑来膦酸（唑来膦酸（ZOL） 具有抗肿瘤特性，具有抗肿瘤特性， 并能显著并能显著 DTC 阳性率阳性率唑来膦酸（唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研）抗肿瘤特性的临床研究证据究证据 播散肿瘤细胞（播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移过）在肿瘤转移过程中的重要地位程中的重要地位唑来膦酸（唑来膦酸（ZOL） 具有抗肿瘤特性，具有抗肿瘤特性
2、， 并能显著并能显著 DTC 阳性率阳性率唑来膦酸（唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研）抗肿瘤特性的临床研究证据究证据 趋化化（CXCR-4/CXCL-12,RANK/RANKL）和归巢巢（整合素v3 ,MMPs, Src）骨微骨微环境（境（Runx2,钙粘蛋白-11，连接蛋白43，组织蛋白酶K,BMPs）进展展（LPA1，PTHrP,白细胞介素，RANK/RANKL,VEGF,TGF ）外渗外渗微转移微转移转移转移病理性骨折病理性骨折肿瘤骨转移形成的分子机制Clzardin P., Curr Pharm Des, 2010 骨骨转移移“恶性循性循环”矿化的骨基质矿化的骨基质骨中的肿瘤细胞骨
3、中的肿瘤细胞成骨细胞成骨细胞新生骨新生骨破骨细胞破骨细胞溶骨因子溶骨因子NF-kappa-B受体活化因子配体（受体活化因子配体（RANKL）甲状旁腺激素相关蛋白（甲状旁腺激素相关蛋白（PTH-rp）白细胞介素类白细胞介素类1,6,8肿瘤坏死因子（肿瘤坏死因子（TNFs）巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）成骨因子成骨因子内皮素内皮素1成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子骨形成蛋白骨形成蛋白胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子骨源性肿瘤生长因子骨源性肿瘤生长因子转化生长因子转化生长因子-胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子血小板源性生长因子血小板源
4、性生长因子骨形成蛋白骨形成蛋白来源于 Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-1664.骨微观环境：肿瘤细胞生存和生长的一个有利的微环境骨髓为播散肿瘤细胞（DTCs）的生存、生长，并继续向其他部位转移提供了环境。骨髓是全身DTC负荷的一个指示。Shiozawa Y, et al. Leukemia 2008;22:941-50.骨内膜微环境骨内膜微环境血管微环境血管微环境造血干细胞造血干细胞（HSCs）归巢归巢静止静止迁移迁移干细胞干细胞“避难所避难所”原发肿瘤-骨髓相互作用原原发肿瘤瘤循环肿瘤细胞 细胞因子骨髓骨髓播散播散肿瘤瘤细胞胞（DTCs）骨髓来
5、源细胞骨髓来源细胞因子 远处转移移 DTCs状态是DFS，DDFS和OS的预后指标Janni, Rack et al. Cancer. 2005;103(5):884-891; Janni, Rack, Pantel et alSABCS 2006. Abstr # 18.来源于3个中心的726名乳腺癌患者 初步诊断后的第32个月，15.4% 的患者检测到DTCs 中位随访时间为 55 个月平均值（月）9无病生存期无病生存期长期无病生存期长期无病生存期总体生存期总体生存期每个每个P.001播散肿瘤细胞（播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移过）在肿瘤转移过程中的重要地位程中的重要地位唑来膦酸（唑来
6、膦酸（ZOL） 具有抗肿瘤特性，具有抗肿瘤特性， 并能显著并能显著 DTC 阳性率阳性率唑来膦酸（唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研）抗肿瘤特性的临床研究证据究证据 含氮的双膦酸盐类(N-BPs) 作用的分子机制甲羟戊酸牻牛儿基二磷酸法尼基二磷酸(FPP)牻牛儿基牻牛儿基二磷酸(GGPP)FPP 合成酶RasSRhoSKavanagh et al., PNAS, 2006; Rondeau et al., Chem Med Chem, 2006; Kavanagh et al., JBC, 2006GGPP 合成酶NBPs 抑制了 FPP合成酶, 因此阻断了对于细胞功能和生存所必需的小信号蛋
7、白的异戊烯化X双膦酸盐类临床前期的抗肿瘤特性细胞粘附细胞增殖细胞凋亡血管形成抑制癌细胞粘附到细胞外基质蛋白 (van der Pluijm G, et al. J Clin Invest, 1996; Boissier S, et al, Cancer Res, 1997; etc)抑制癌细胞增生和诱导细胞调亡(Shipman CM, et al. Br J Haematol, 1997; etc)抑制癌细胞迁移和侵袭(Boissier S, et al. Cancer Res, 2000; etc)抑制血管生成(Fournier P, et al. Cancer Res, 2002; Woo
8、d J, et al. J Pharmacol Exp Ther, 2002; etc)刺激人类 gd T 细胞的扩增(Kunzmann V, et al. Blood, 2000; etc)12唑唑来来膦膦酸酸可以抑制多个关键步骤的转移过程可以抑制多个关键步骤的转移过程13改编自 Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-593.侵袭侵袭血管形成血管形成原发性肿瘤原发性肿瘤 转移转移粘附和外渗粘附和外渗停滞于远端的毛细血管停滞于远端的毛细血管微转移微转移抑制血管生成抑制血管生成减少减少对骨的粘附骨的粘附 协同抗癌同抗癌药物物 诱导肿瘤瘤细胞胞调亡亡刺激免
9、疫刺激免疫监视 减少基减少基质侵侵袭直接的抗肿瘤效应直接的抗肿瘤效应间接的抗肿瘤效应间接的抗肿瘤效应Primary tumorBoneLiver Brain ZOLZOL1. Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;2(8):584-593; 2. Fidler IJ. Nat Rev Cancer. 2003;3(6):453-458. 唑来膦酸在肿瘤复发转移过程中的作用唑来膦酸在肿瘤复发转移过程中的作用14早期乳腺癌唑来膦酸辅助治疗时早期乳腺癌唑来膦酸辅助治疗时DTC 降低降低缩写: BL,基线; Chx,化疗; DTC,播散肿瘤细胞; ZOL,唑来膦酸.1. Rac
10、k B, et al. Anticancer Res 2010;30(5):1807-1813; 2. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11(5):421-428.; 3. Solomayer EF, et al. Presented at SABCS 2008; Abstract 2048; 4. Lin AY, et al. J Clin Oncol. 2008;26(suppl):20s. Abstract 559.Rack et al1 (N = 172) 每每4周使用周使用ZOL (n = 31) vs 不使用不使用ZOL 6 个月个月 (n = 1
11、41)6个个月月051015202530P = .099Aft et al2 (N = 120) 每每3周使用周使用ZOL vs 不使用不使用 ZOL 1 年年(w/Chx) 3个月个月010203040506070P = .054Lin et al4 (N = 45) 每每4周使用周使用ZOL vs 使用使用BL 2 年年1年年P = .0018DTCs 水平下降的患者水平下降的患者, %01020304050607080P = .012 年年Solomayer et al3 (N = 96) 每每4周使用周使用ZOL (n = 44) vs 不使用不使用ZOL 2 年年 (+ Adj Rx
12、; n = 52) 12 个月个月P = .009010203040506070 15Patients With Persisting DTCs, %Patients With Persisting DTCs, %Patients With Persisting DTCs, %4 cycles ET4 cycles ETZOL (4 mg IV) q3wk2 cycles ETClinical Stage II/III breast cancer(N = 120)2 cycles ETZOL q3wk x1yrSURGERYSequential chemotherapy+/- endocrin
13、e+/- trastuzumabAbbreviations: ET, epirubicin/taxotere.Assessment of DTCs in bone marrow新辅助新辅助/辅助辅助 DTC 评估研究设计评估研究设计 RANDOMIZE16基线状态骨髓基线状态骨髓DTC+患者：患者：治疗治疗3个月后个月后DTC状态状态Patients With DTC+ Bone Marrow, %No ZOL 28 / 58 25 / 53 ZOL 26 / 60 17 / 56P = .054Abbreviations: DTC, disseminated tumor cell; ZOL,
14、 zoledronic acid. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11(5):421-428.17基线状态骨髓基线状态骨髓DTC患者：患者：治疗治疗3个月后个月后DTC状态状态Patients Who Remained DTC, %No ZOL 30 / 30 15 / 25 ZOL 34 / 34 27 / 31P = .03018Abbreviations: DTC, disseminated tumor cell; ZOL, zoledronic acid. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11(5):421-428.
15、病理学完全缓解率病理学完全缓解率(pCR)Patients With pCR, %19Abbreviations: DTC, disseminated tumor cell; ZOL, zoledronic acid. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11(5):421-428.目录：目录： 播散肿瘤细胞（播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤转移过）在肿瘤转移过程中的重要地位程中的重要地位唑来膦酸（唑来膦酸（ZOL） 具有抗肿瘤特性，具有抗肿瘤特性， 并能显著并能显著 DTC 阳性率阳性率唑来膦酸（唑来膦酸（ZOL）抗肿瘤特性的临床研）抗肿瘤特性的临床研究证据究证据
16、 无骨转移间歇期无骨转移间歇期(在在18个月时的分析个月时的分析)晚期晚期实体瘤：体瘤：ZOL 延延长了无骨了无骨转移生存期移生存期* 研究者主导型临床实验(IIT)BMFS=无骨转移生存期. 1- 乳腺, 肺部, 颈部,前列腺,结直肠,肾脏,黑素瘤,或者膀胱癌.Mystakidou K et al. Med Oncol. 2005;22:195-201.累累计的比例的比例时间（月月）1.00.80.60.40.2001020304050P0.0005中位中位BMFS,月月ZOL (n=20) 12 无治疗(n=20) 6主要终点：无骨转移生存期（BMFS）N=40膀胱癌：膀胱癌：ZOL提高了
17、骨提高了骨转移患者的生存期移患者的生存期 *研究者主导型临床实验(IIT)SRE=骨骼相关事件; OS=总体生存率. Zaghloul MS et al. Int J Clin Oncol. 2010; e-Pub:DOI 10.1007/s10147-010-0074-5Proportion of Patients, %唑来膦酸安慰剂P=0.0041年总体生存率年总体生存率时间（周周）100163240720020406080主要终点：骨骼相关事件（SRE）次要终点：第一次出现骨骼相关事件的中位时间，疼痛评分，OSN=4048824566423非小非小细胞肺癌：胞肺癌：ZOL 提高了晚期肺癌
18、的提高了晚期肺癌的总生存期和疾病生存期和疾病进展展时间*研究者主导型临床实验(IIT)NSCLC=非小细胞肺癌; TTP=疾病进展时间; OS=总体生存率; BLR=骨病灶反应; BPI=骨痛量表.Zarogoulidis K et al. Int J Cancer. 2009;125:17051709总体生存率总体生存率疾病进展时间疾病进展时间50%P0.001265 days150天天50%578 days384 天天P0.0011.00.80.60.40.20累计生存率累计生存率05001000150020002500生存期（天）生存期（天）A组 (n=87)B组 (n=57)1.00.
19、80.60.40.20累计生存率累计生存率0200400600800疾病进展时间（天）疾病进展时间（天）A组 (n=87)B组 (n=57)主要终点：TTP，OS次要终点：BLR，BPI 得分，骨指标 N=144ABCSG-12：绝经前绝经前HR+乳腺癌妇女中进行乳腺癌妇女中进行内分泌治疗内分泌治疗+ ZOL缩写: ABCSG-12, 奥地利乳腺和结直肠癌研究组试验12; ANA,阿那曲唑; BC,乳腺癌; ER, 雌二醇受体; PgR,孕酮受体; q6mo,每6个月; R,随机; TAM,他莫昔芬; ZOL,唑来膦酸Data from Gnant M, et al. N EJM. 2009;
20、360(7):679-691. TAM 20 mg/天天ANA 1 mg/天天 治疗持续时间：治疗持续时间：3 年年(平均随访时间：平均随访时间：48 个月个月) 研究终点：研究终点：主要终点：第5年无病生存(DFS)次要终点：无复发生存，总体生存 (OS)，骨密度 (BMD)，安全性全部全部4组接受了戈舍瑞林组接受了戈舍瑞林3.6 mg/28天天TAM + ZOL每每6个月个月4 mgANA + ZOL每每6个月个月4 mg随机长期期监测5 年再年再发和和5年生存期年生存期(DFS, OS)3年年BMD5 年年BMDN = 1,803绝经前的患者绝经前的患者乳腺癌乳腺癌I/II期期(分层分析
21、分层分析, n = 404)分层研究分层研究: ER+ 和和/或者或者PgR+ 年龄年龄 分期分期 分级分级 淋巴结淋巴结状态状态24ABCSG-12 (48个月随访个月随访)：ZOL提高提高 DFS 36%缩写: ABCSG-12,奥地利乳腺和结直肠癌研究组试验12; DFS,无病生存率; HR, 风险比; ZOL,唑来膦酸Line graph reprinted from Gnant M, et al. N EJM. 2009;360(7):679-691.Bar chart reprinted from Coleman RE. Eur J Cancer. 2009;45(11):1909
22、-1915.1009080706050403020100012243648607284随机后的时间（月）随机后的时间（月）无病生存率无病生存率, %ZOL vs 无无ZOL(n = 904)无无 ZOL(n = 899)ZOLDFS事件事件, n01020304050607080901029690411010202不伴先前再发的死亡不伴先前再发的死亡继发性恶性肿瘤继发性恶性肿瘤对侧乳腺癌对侧乳腺癌远处复发远处复发局部复发局部复发ZOL无无-ZOLHR = 0.64P = .01平均随访时间平均随访时间 = 48 个月个月无无-ZOL (83个事件个事件) vs ZOL (54 个事件个事件)
23、绝对差绝对差 = 2925DFS事件事件ZOL是否还有是否还有延续效应延续效应?TAM 20 mg/天ANA 1 mg/天 治疗持续时间：3 年 全部4组接受了戈舍瑞林3.6 mg/28天TAM + ZOL每6个月4 mgANA + ZOL每6个月4 mg随机DFS和OS的随访治疗终止治疗后的结局 (2 年)ABCSG-12的益处缩写: ABCSG-12, 奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组试验12; ANA,阿那曲唑; DFS,无病生存率; OS, 总体生存率; q6mo,每6个月; R, 随机; TAM,他莫昔芬; ZOL,唑来膦酸.56716229ABCSG-12 (62个月个月)：治疗结束后
24、，治疗结束后，ZOL的抗的抗肿瘤延续效应仍肿瘤延续效应仍提高提高DFS达达 32% 随机化后的时间（月）随机化后的时间（月）无病生存率无病生存率, %ZOL vs 无无 ZOL(n = 903)无无ZOL(n = 900)ZOLDFS 事件事件, nZOL无无ZOLHR = 0.68P = .008缩写: ABCSG-12, 奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组试验12; DFS, 无病生存率; HR, 风险比; Tx, 治疗; ZOL,唑来膦酸Reprinted from Gnant M, et al. ASCO 2010, abstract 533. 10090807060504030201001
25、224364860728496108012010080604020044611015 无无-ZOL (110个事件个事件) vs ZOL (76个事件个事件) 绝对差绝对差 = 34DFS事件事件27不伴先前再发的死亡不伴先前再发的死亡继发性恶性肿瘤继发性恶性肿瘤对侧乳腺癌对侧乳腺癌远处复发远处复发局部复发局部复发ABCSG-12 (62个月个月)：无论何种无论何种内分泌治疗内分泌治疗 ，ZOL均可以提高均可以提高DFS 缩写: ABCSG-12, 奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组试验12; ANA, 阿那曲唑; DFS, 无病生存率; HR, 风险比; TAM, 他莫昔芬; ZOL, 唑来膦酸.
26、 Reprinted from Gnant M, et al. ASCO 2010, abstract 533.100908070605040302010012243648607284961080随机化后的时间（月）随机化后的时间（月）100908070605040302010012243648607284961080随机化后的时间（月）随机化后的时间（月）ANATAMZOL无无 ZOLHR = 0.68P = .06ZOL无无 ZOLHR = 0.67P = .07无病生存率无病生存率, %无病生存率无病生存率, %研究研究终点终点主要终点：12个月时的骨矿物质密度 (BMD)次要终点：36
27、个月和60个月时的BMD，疾病复发，骨指标，骨折 Z-FAST / ZO-FAST / E-ZO-FAST：ZOMETA-Femara辅助协同试验辅助协同试验缩写: ER,雌二醇受体; PgR, ,孕酮受体; R,随机; SD,标准差; Z-FAST,择泰-弗隆辅助的协同试验. http:/www.clinicaltrials.gov. Identifier: NCT00050011.来曲来曲唑 + 每每6个月个月4 mg唑来来膦酸酸 来曲来曲唑N = 2,194乳腺癌乳腺癌I IIIa期期绝经后或后或肿瘤治瘤治疗导致致的的闭经ER+ 和和/或者或者 PgR+ T 得分得分 2 SD延延迟的的
28、唑来来膦酸酸下面如果有下面如果有1项出出现：BMD T 得分得分 60 years.缩写: CI, 置信区间; CTRL, 对照; DFS, 无病生存率; HR, 风险比; OS, 总体生存率; ZOL, 唑来膦酸. Reprinted from Coleman RE, et al. SABCS 2010, abstract S4-5. 总体生存率总体生存率 29% 1234520406080时间, 年年ZOL (n = 550)550532509475448202551536502466424191CTRL (n = 551)调整的调整的 HR = 0.7195% CI = 0.54, 0.
29、94; P = .017死亡数为死亡数为86 vs 120ZOLCTRL00100生存患者生存患者, %风险数量风险数量147 (26.1%)116 (21.1%)总事件总事件无再发死亡其它远处骨 +/- 其它远处局部AZURE通过绝经状态对通过绝经状态对DFS的治疗效应的治疗效应典型优势比绝经组的描述绝经组的描述Pre + 5 years postmenopausal 21 (异质性) = 5.34; P = .02优势下降优势下降 ( SD)1 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 0.2 0.4 0.6 0.8N = 1,041247个事件N = 2,318505个事件高水平雌二醇高水
30、平雌二醇环境境低水平雌二醇低水平雌二醇环境境HR = 0.76 (95% CI = 0.60, 0.98)HR = 1.13 (95% CI = 0.95, 1.35)缩写: CI, 置信区间; DFS, 无病生存率; HR, 风险比; SD, 标准差.Adapted from Coleman RE, et al. SABCS 2010, abstract S4-5.AZURE & ABCSG-12：DFS比较比较绝经组的描述绝经组的描述ABCSG-12由内分泌疗法引起的绝经由内分泌疗法引起的绝经DFS 风险比优势下降优势下降 ( SD)N = 1,803183个事件个事件 0.2 0.4 0
31、.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0*在雌二醇受体状态, 淋巴结状态和T期不平衡方面所做的调整.缩写: ABCSG-12, 奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组试验12; DFS , 无病生存率; ER, 雌二醇受体; SD标准差.改编自 Coleman RE, et al. SABCS 2010, abstract S4-5. 绝经超过绝经超过5年年a N = 1,041247个事件个事件乳腺癌临床研究乳腺癌临床研究ZOL改善预后的临床证据改善预后的临床证据AZURE：提高：提高 29% OSABCSG-12：提高：提高 32% DFSZO-FAST：提高：提高 34% DFS多
32、个多个试验证明明ZOLZOL对于雌激素去于雌激素去势的乳腺癌的乳腺癌妇女具有抗女具有抗肿瘤特性瘤特性多瘤种临床研究证明多瘤种临床研究证明ZOL在肿瘤治疗的各阶段均具有抗肿瘤特性在肿瘤治疗的各阶段均具有抗肿瘤特性 化疗化疗辅助治疗辅助治疗新辅助疗法新辅助疗法AZURE 新辅助疗法新辅助疗法 (n=205)9 RITS 下降了 44% (P=.006) 病理的CR 率Aft 持续持续DTC+的的BC患者患者 (N=120)10的比例 (P=.054)Back 2011：第个月仍：第个月仍 DTC+的的BC患者患者(N=172)11比例比例 (P=.099)AZURE6(绝经前或绝经后绝经前或绝经后
33、;n=2,258)5 组间DFS较为相似 ZOL治疗时OS 的趋势(P=.07)Z-FAST/ ZO-FAST (N=1,667)743% DFS (P=.0183)ABCSG-128 (N=1,803) DFS 36% (P=.01)AZURE6 (绝经超过绝经超过5年年或者或者 60岁岁; n = 1,041) DFS 24% (P=NR) OS 29% (P=.017)转移转移膀胱膀胱癌癌 (N=40)1 OS (P=.004)RCC (n=46)2 骨性病灶出现的时间 (P=.014)肺肺癌癌 (N=144)3 OS (P.001)多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 (N=1,960)4 OS
34、(P=.012) DFS (P=.018)多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 (N=94)5 5年OS (P.01)缩写: ABCSG, 奥地利乳腺癌和结直肠研究组; BC, 乳腺癌; CR, 完全反应; DFS, 无病生存率; DTC, 播散性肿瘤细胞; MM, 多发性骨髓瘤; OS, 总体生存率; RCC, 肾细胞癌; RITS, 残余浸润性肿瘤直径; ZOL,唑来膦酸.1. Zaghloul M, et al. Int J Clin Oncol. 2010;15:382-389; 2. Saad F, et al. BJU Int. 2005;96:964-969; 3. Zarogoulidis
35、 K, et al. Int J Cancer. 2009;125:1705-1709; 4. Morgan G, et al. Lancet. 2010;376:1989-1999; 5. Aviles A, et al. Med Oncol. 2007;24:227-230; 6. Coleman R, et al. SABCS 2010, abstract S4-5; 7. Frassoldati A, et al. St. Gallen BC Conference 2009, abstract 132; 8. Gnant M, et al. NEJM. 2009;360:679-691
36、; 9. Coleman R, et al. Br J Cancer. 2010;102:1099-1105; 10. Aft R, et al. Lancet Oncol. 2010;11:421-428; 11. Rack B, et al. Anticancer Res. 2010;30:1807-1813.Adapted from Morgan GJ. ASCO 2010, abstract 8021. 内分泌治疗内分泌治疗382010年乳腺癌年乳腺癌 ESMO 指南指南对于乳腺癌辅助治疗推荐：对于乳腺癌辅助治疗推荐：在接受辅助内分泌治疗的绝经前妇女和接受在接受辅助内分泌治疗的绝经前妇
37、女和接受AIs的的绝经后妇女，可以应用唑来膦酸（绝经后妇女，可以应用唑来膦酸（ZOL）进行辅助）进行辅助治疗。治疗。 （II 级证据等级级证据等级; B级级）缩写: AI,芳香酶抑制剂; BMD,骨矿物质密度; BP,双磷酸盐化合物; ESMO,欧洲内科肿瘤学会; ZOL,唑来膦酸.1. Kataja V, et al. Ann Oncol. 2009;20(suppl 4):iv10-iv14; 2.Aebi S, et al. Ann Oncol. 2010;21(suppl 5):v9-v14. 结论：结论： 播散肿瘤细胞（播散肿瘤细胞（DTCs）在肿瘤骨转移及远处转移）在肿瘤骨转移及远处转移过程中具有重要地位过程中具有重要地位唑来膦酸（唑来膦酸（ZOL）具有抗肿瘤特性，）具有抗肿瘤特性， 并能显著并能显著 DTC 阳性率阳性率临床研究证实唑来膦酸（临床研究证实唑来膦酸（ZOL）在肿瘤治疗的各阶）在肿瘤治疗的各阶段均具有抗肿瘤特性段均具有抗肿瘤特性国际指南推荐对于接受辅助内分泌治疗的绝经前国际指南推荐对于接受辅助内分泌治疗的绝经前妇女和接受妇女和接受AIs的绝经后妇女，可以应用唑来膦酸的绝经后妇女，可以应用唑来膦酸(ZOL)进行辅助治疗进行辅助治疗 谢谢 谢谢M002231102
