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1、有有 机机 合合 成成 有 机 合 成 一、合成的目的和要求一、合成的目的和要求 所谓所谓有机合成有机合成就是从就是从简单易得简单易得的的原料原料，通过，通过一步一步或或多步多步化学反应化学反应制备出比较复杂的制备出比较复杂的目标分子目标分子的过程。它也的过程。它也包括将包括将复杂的物质复杂的物质变为变为简单物质简单物质的过程。的过程。有有 机机 合合 成成1. 合成的目的合成的目的 通过一定的反应，使原来分子中某一个或几个化学通过一定的反应，使原来分子中某一个或几个化学键断裂，同时形成一个或几个新的化学键，从而使分子键断裂，同时形成一个或几个新的化学键，从而使分子发生转变或将几个小分子连接起
2、来。发生转变或将几个小分子连接起来。2. 合成的要求：合成的要求： 合成的步骤越少越好；合成的步骤越少越好； 每步的产率越高越好；每步的产率越高越好； 原料越便宜越好。原料越便宜越好。一、合成的目的和要求 所谓有机合成就是从简单易 合成目标化合物分子的骨架合成目标化合物分子的骨架 引入所需的官能团引入所需的官能团 目标化合物的立体化学方面的要求目标化合物的立体化学方面的要求 化学反应是合成的基础，合成路线本来就是由一些具体化学反应是合成的基础，合成路线本来就是由一些具体的反应，按照一定的逻辑思维组合起来的。的反应，按照一定的逻辑思维组合起来的。合成一个有机化合物要考虑的合成一个有机化合物要考虑
3、的核心问题核心问题不外是不外是三个方面三个方面： 碳胳的形成和变化碳胳的形成和变化 增长碳链或增加支链增长碳链或增加支链 碳链的减短碳链的减短 碳环的合成碳环的合成 官能团的引入官能团的引入 官能团的相互转化官能团的相互转化二、有机合成的基本反应二、有机合成的基本反应 合成目标化合物分子的骨架 引入所需的官能团 目或或ZnCl2 增长碳链或增加支链：增长碳链或增加支链：1. 增加一个碳原子的反应增加一个碳原子的反应 无水乙醚无水乙醚 H2O / H+ R-MgX + HCHO RCH2OH 无水乙醚无水乙醚 H2O / H+ R-MgX + CO2 RCOOH R-X + NaCN R-CN
4、RCOOHH2O / H+其中：其中：R-X为为脂肪族脂肪族伯卤代烃伯卤代烃HCHOHCl+CH2ClAlCl3或或ZnCl2YY其中：其中：Y为为供电子基供电子基COHCl+CHOAlCl3或ZnCl2 增长碳链或增加支链：1. 增加一个碳原子的CRHOHCNCRHOHCN -氰氰醇醇8应应用用范范围围：醛醛、甲甲基基脂脂肪肪酮酮、C 以以下下环环酮酮C COOHOHRH -羟羟基基酸酸2H OH+2. 增加二个碳原子的反应增加二个碳原子的反应RCH2CH2OHH3O+ R MgXCH2CH2OR CH2OMgXCH2+3. 增加多个碳原子的反应增加多个碳原子的反应 R-C CH R-C C
5、Na R-C C-R/ 其中：其中：R/ 为为伯卤代烃伯卤代烃X 为为Cl、Br、INaNH2R/XCRHOHCNCRHOHCN-氰醇8应用范围：醛、甲基脂肪 铜锂试剂反应铜锂试剂反应 傅傅-克反应克反应 武慈反应武慈反应R-X + R-X R-R其中：其中：R/ 最好为最好为伯烷基伯烷基X 为为Cl、Br、INaR-X R-Li R2CuLi R-R/ LiCuIR/X其中：其中：R/ 最好为最好为伯烷基；伯烷基； R 一般一般无限制无限制X 为为Cl、Br、I+ R-X R（或烯、醇）（或烯、醇）AlCl3烷基化：烷基化：R 3 时时重排产物重排产物为为主主 铜锂试剂反应 傅-克反应 武慈
6、反应R-X + 羟醛缩合羟醛缩合CHO+OH-Zn-Hg 2 CH3(CH2)4CHO CH3(CH2)4CH=C-CHO(CH2)3CH3-OH自身缩合：自身缩合：交叉缩合：交叉缩合：CH3-C-C(CH3)3O=CH=CH-C-C(CH3)3O=酰基化：酰基化：+ CH3CH2CH2-C-ClC-CH2CH2CH3（或酸酐）（或酸酐）AlCl3O=O=CH2CH2CH2CH3HCl 羟醛缩合CHO+OH-Zn-Hg 2 CH3(CH2) 格氏试剂与羰基化合物反应格氏试剂与羰基化合物反应CRR/OH R/-C-H（R/）O= RMgX / 无水乙醚无水乙醚 H2O / H+H（R/）R/-C
7、-X O= RMgX / 无水乙醚无水乙醚 H2O / H+R/-C-RO= RMgX / 无水乙醚无水乙醚 H2O / H+CRR/OH RR/-C-OR/O= RMgX / 无水乙醚无水乙醚 H2O / H+R/-C-RO= RMgX / 无水乙醚无水乙醚 H2O / H+CRR/OH R其中：其中：R、R/、R/ 为为烷基烷基、芳基芳基X 为为Cl、Br 格氏试剂与羰基化合物反应CRR/OH R/-C-H（ 乙酰乙酸乙酯和丙二酸酯的反应乙酰乙酸乙酯和丙二酸酯的反应R-XC2H5ONaCH3-C-CH2-C-OC2H5=O=OCH3-C-CH-C-OC2H5=O=OR H+, 稀稀OH-
8、浓浓OH, - H+R-CH2C-OH=OCH3-C-CH2-R=O酮式分解酮式分解酸式分解酸式分解CH2(COOC2H5)2C2H5ONaCH(COOC2H5)2 Na-+R-CH(COOC2H5)2 H+ ， OH / H2O-R-CH2COOHR-X 乙酰乙酸乙酯和丙二酸酯的反应R-XC2H5ONaCH3 维荻希试剂与醛酮的反应维荻希试剂与醛酮的反应季季膦膦盐盐-RR/CH(ph)3PR/R/C=O + R/R/C=C RR/R、 R/、R/、 R/可以为可以为 H、-R、-Ar、-COOR等等 碳链的减短碳链的减短 不饱和烃的氧化不饱和烃的氧化RCH=CHR/ RCOOH + R/CO
9、OHKMnO4H+R-C=CH2 R-C=O + CO2KMnO4H+R/R/R-C CH RCOOH + CO2 KMnO4H+CH2CH2CH3 -CH(CH3)2KMnO4H+COOH-COOH 维荻希试剂与醛酮的反应季膦盐-RR/CH(ph)3PR 不饱和烃与臭氧作用不饱和烃与臭氧作用 卤仿反应卤仿反应R-C=CHR/ R-C=O + R/CHO O3 Zn / H2O R/R/X 为为Cl、Br、IR-CHCH3 CHX3 + R-COONaX2 + NaOH或或 NaOXOHR-C-CH3 CHX3 + R-COONaX2 + NaOH或或 NaOXO= 脱羧反应脱羧反应R-COO
10、Na + NaOH（CaO） R-HR-C-NH2 R-NH2O=Br2 + NaOH或或 NaOBr + NaOH 霍夫曼降解反应霍夫曼降解反应 不饱和烃与臭氧作用 卤仿反应R-C=CHR/ 碳环的合成碳环的合成 双烯合成（双烯合成（D-A反应）反应） 二元羧酸脱羧二元羧酸脱羧+X-X其中：其中：X 为为吸电子基，吸电子基，反应容易进行反应容易进行CH2COOHCH2COOHCH2 n（ ）（ ）C=OCH2 CH2CH2 n其中：其中：n = 2，3 卡宾反应卡宾反应C = C + CH2N2 C CCH2hC = C + CHCl3 C CCCl Cl(CH3)3COK 碳环的合成 双烯
11、合成（D-A反应） 二元羧酸脱 荻克曼缩合反应荻克曼缩合反应 傅克酰基化反应傅克酰基化反应CH2C-OC2H5CH2C-OC2H5O=O=CH2 nC2H5ONa-C2H5OH（ ）（ ）C=OCH2 CHCOOC2H5CH2 n H+ OH-（ ）C=OCH2 CH2CH2 n其中：其中：n = 2，3OO=O=+AlCl3O=C=OCHOZn-HgHClO=CHOO=CCl=O=OAlCl3SOCl2多聚磷酸多聚磷酸 荻克曼缩合反应 傅克酰基化反应CH2C-OC2H5 官能团的引入官能团的引入1. 引入卤素引入卤素-CH3+ Cl2-CH2Cl-CH3Cl-hFe-CH3-CH2BrNBS
12、Cl2 CH3CH2CH=CH2NBS500CH3CHCH=CH2CH3CHCH=CH2BrCl 官能团的引入1. 引入卤素-CH3+ Cl2-CH2X2 R-CH=CH2HXR-CHCH2R-CH-CH3XXHBr过氧化物过氧化物XR-CH2-CH2Br（符合马氏规则）（符合马氏规则）（违反马氏规则）（违反马氏规则） R-C CHX2HXR-C=CHR-C=CH2XXXR-CCHR-CCH3XXXX2HXXXX2. 双键或三键的形成双键或三键的形成 R-CH-CH-R/ R-CH=CH-R/ + HX R-CH-CH-R/ R-CH=CH-R/ + H2ONaOHH2SO4乙醇乙醇XHOH
13、H170X2 R-CH=CH2HXR-CHCH2R-CH- R-CH-CH-R/ R-CH=C-R/ R-C C-R/ NaOH乙醇乙醇XXNaNH2X R2C=O + R/CH=P(C6H5)3 R2C=CHR/3. 引入羟基引入羟基 R-CH=CH2H2OR-CH-CH3OH (BH3)2 H2O2 / OH-R-CH2CH2OH（符合马氏规则）（符合马氏规则）（反马氏规则）（反马氏规则）H2SO4 R-C=O R-CH-OHH（R/）H（R/） H O H = LiAiH4 、NaBH4 、 H2 / Ni、Pt、Pd等等 R-COOR/ R-CH2OH + R/OH H H = LiA
14、iH4 、C2H5OH + Na 、 H2 / Ni、Pt、Pd等等 R-CH-CH-R/ R-CH2X RCH2OH H2O / OH-PX3、PX5、SOCl2 格氏试剂合成法格氏试剂合成法HCHO R-CH2OH RMgX / 无水乙醚无水乙醚 H2O / H+R RMgX / 无水乙醚无水乙醚 H2O / H+R/-C-R/O= RMgX / 无水乙醚无水乙醚 H2O / H+R/-C-OHR R/R/-CHO R/-CH-OH 二元醇的制备二元醇的制备C = C C C稀、冷稀、冷KMgO4或或OsO4OH OH顺式产物顺式产物R-CH-CH2 R-CH-CH2 OH2O / H+反
15、式产物反式产物OHOH R-CH2X 4. 引入羰基引入羰基 HC CH + H2O CH3CHOHgSO4H2SO4R-C CH + H2O R-C-CH3HgSO4H2SO4=O CH2=CH2 + O2 CH3CHO PdCl2-CuCl2 R-CH=CH2 + O2 R-C-CH3 =OPdCl2-CuCl2 R-CH=C R-CHO + O=C O3 Zn / H2O R/R/R/R/ R-CH-R/ R-C-R/KMnO4=OOH4. 引入羰基 HC CH + H2O5. 醚键的形成醚键的形成 2 ROH R-O-R + H2OH2SO4合成对称醚合成对称醚 威廉姆逊合成法威廉姆逊
16、合成法R-ONa + R/-X R-O-R/ + NaX 其中：其中：R = 伯、仲、叔烷基伯、仲、叔烷基R/ = 伯、仲（不能为叔）烷基伯、仲（不能为叔）烷基 环醚的合成环醚的合成 硫酸二甲酯合成酚醚硫酸二甲酯合成酚醚+ (CH3)2SO2-O-CH3-OH140R-CH=CH2 + O2 R-CH-CH2 Ag200300OR-CH=CH2 + HOCl R-CH-CH2 R-CH-CH2 OCa(OH)2OH Cl5. 醚键的形成 2 ROH 6. 其它一些反应其它一些反应 C=O -CH2- 克莱门森还原法克莱门森还原法:沃尔夫沃尔夫-黄鸣龙还原法黄鸣龙还原法: 炔烃选择加氢合成烯烃炔
17、烃选择加氢合成烯烃R-C-R/ R-CH2-R/Zn-HgHClR-C-R/ R-CH2-R/H2N-NH2，NaOH二缩乙二醇二缩乙二醇=O=OR-C C-R/ Na + NH3液液H2 / BaSO4或或Pd / C或或Lindlar试剂试剂C = CC = CRRR/R/HHHH顺式加成顺式加成反式加成反式加成H2SO4 RCH2CH2-OH R-CH=CH2 RCH2CH3H2Ni1706. 其它一些反应 C=O O=7. 芳环上引入芳环上引入-X、-NO2、-NH2、-SO3H、-R、-C-RO=-X-NO2-R-C-R-NH2-SO3HX2FeX3 或或FeH2SO4 + HNO3
18、Fe + HClH2SO4 SO3或浓或浓H2SO4R-XAlCl3R-C-XAlCl3O=O=7. 芳环上引入-X、-NO2、-NH2、-SO3H、- 官能团的相互转化官能团的相互转化R-COCl R-CONH2 R-COOR/ (RCO)2O R-COOHNH3R/OHNH3NH3H3O+H3O+H2OH2OR/OHR/OHP2O5SOCl22. 羧酸及其衍生物的转换羧酸及其衍生物的转换1. 卤素、羟基、氨（胺）、羰基、羧基的转换卤素、羟基、氨（胺）、羰基、羧基的转换R-OH R-C- R-COOH R-MgX R-X R-NR2R-NH2R-NHRR-COOH R-CN R-CH2NH2
19、 H O O NaCNH3O+R-XR-NH2NH3PX3H2O / OH-Mg CO2 H3O+O= 官能团的相互转化R-COCl 在有机合成中，往往要考虑到某些官能团也会受到在有机合成中，往往要考虑到某些官能团也会受到反应试剂或条件的影响而产生副反应，甚至影响整个合反应试剂或条件的影响而产生副反应，甚至影响整个合成过程。因此在合成时必须采取对某些受影响的基团暂成过程。因此在合成时必须采取对某些受影响的基团暂时转换为另外的稳定的结构，而进行保护措施，待反应时转换为另外的稳定的结构，而进行保护措施，待反应完毕再使基团复原。完毕再使基团复原。 在选择保护基时要符合下列要求在选择保护基时要符合下列
20、要求: : 在温和条件下易与被保护基团反应。在温和条件下易与被保护基团反应。 保护基必须在保护阶段的各种条件下是稳定的。保护基必须在保护阶段的各种条件下是稳定的。 保护基易于在温和条件下除去。保护基易于在温和条件下除去。三、官能团的保护三、官能团的保护 在有机合成中，往往要考虑到某些官能团也会受到R = 伯伯、仲仲、叔叔烃基烃基四氢吡喃醚四氢吡喃醚：对：对碱碱、格氏试剂格氏试剂、烷基锂烷基锂、催化加氢催化加氢及及 一些一些氧化剂氧化剂稳定稳定。但对。但对酸酸不稳定不稳定。 转变成醚转变成醚醚醚：对：对格氏试剂格氏试剂、还原剂还原剂、氧化剂氧化剂、碱碱稳定稳定。1. 醇羟基的保护醇羟基的保护 四
21、氢吡喃醚四氢吡喃醚ROH +H+OOR-O-四氢吡喃醚四氢吡喃醚H2O / H+ ROH + HO(CH2)4CHOROH R-O-CPh3 Ph3CClCH3COOH / H2OR = 伯、仲、叔烃基四氢吡喃醚：对碱、格氏试剂、烷基锂、催2. 酚羟基的保护酚羟基的保护苯甲醚苯甲醚：对：对碱碱、氧化剂氧化剂、还原剂还原剂等等稳定稳定，但对，但对酸酸不稳定不稳定。OHOCH3CH3I 或或 (CH3)2SO4HI，3. 醛、酮、羰基的保护醛、酮、羰基的保护缩醛（酮）缩醛（酮）：对：对还原剂还原剂、氧化剂氧化剂、碱碱、格氏试剂格氏试剂稳定稳定， 但对但对酸酸不稳定不稳定。R-C-R/O=CRR/O
22、OHOCH2CH2OH / 干干HClH2O / H+ R-C-HO=CRHOCH3 OCH3CH3OHH2O / H+ 2. 酚羟基的保护苯甲醚：对碱、氧化剂、还原剂等稳定，但对酸4. 羧基的保护羧基的保护R-COOH R-COOCH3CH3OH / H+ H2O / H+或或OH-5. 氨基的保护氨基的保护NH2NH3 SO4H+ -H2SO4NaOH 间位基间位基CH3COCl 或或 (CH3CO)2ONHCOCH3NH2邻对位基邻对位基H2O / H+或或OH-6. 双键的保护双键的保护卤代烃卤代烃：对：对碱碱、氧化剂氧化剂、还原剂还原剂稳定稳定R-CH=CH-R/ R-CHCH-R/
23、XXX2Zn4. 羧基的保护R-COOH 当我们为一个目标化合物设计了几条可能的合成当我们为一个目标化合物设计了几条可能的合成路线时，可以根据几条原则来评估各条路线的优劣，路线时，可以根据几条原则来评估各条路线的优劣，从而选择最佳路线。从而选择最佳路线。1.有机合成路线的选择原则有机合成路线的选择原则:7. 芳环位置的保护芳环位置的保护H2O / H+H2SO4SO3H四、选择合成路线的步骤和方法四、选择合成路线的步骤和方法 当我们为一个目标化合物设计了几条选择路选择路 线原则线原则结构上要求结构上要求碳架的形成碳架的形成官能团的引入官能团的引入经济上要求经济上要求 原料易得，便宜原料易得，便
24、宜 产物易分离，收率高，副产物易分离，收率高，副 步骤要求简单步骤要求简单 反应经典，可发生，条件反应经典，可发生，条件温和，对环境污染小温和，对环境污染小反应少反应少反应反应步骤少步骤少，收率要高收率要高是选择合成路线的重要因素。是选择合成路线的重要因素。如化学反应：如化学反应： AABABCABCDBCD假如反应假如反应每步产率每步产率90%，则，则3步后总产率步后总产率为为(0.9)3 100 = 73%假如反应假如反应每步产率每步产率70%，则，则3步后总产率步后总产率为为(0.7)3 100 = 34%选择路 线原则结构上要求碳架的形成官能团的引入经济上要求 平衡法：平衡法：A AB
25、 ABCBCD DE DEFEFABCDEF90%90%90%90%90%其中只有其中只有3步连续，步连续，总产率总产率为（为（0.9)3 100 = 73%A AB ABC ABCD ABCDE ABCDEFBCDEF如用如用5步反应，步反应，每步产率每步产率90%，直线法：直线法：则则5步后总产率步后总产率为（为（0.9)5 100 = 59% 原料易得原料易得是指合成要用些是指合成要用些基本的原料基本的原料。常用。常用“三烯一炔三烯一炔”（乙乙、丙丙、丁烯丁烯及及乙炔乙炔），），“三苯一萘三苯一萘”（苯苯、甲苯甲苯、二二甲苯甲苯及及萘萘）及小于）及小于C4原子的原子的醇类醇类和和甲醛甲醛
26、、乙醛乙醛、草酸草酸、卤苯卤苯、环己烷环己烷、丙二酸二乙酯丙二酸二乙酯等。等。平衡法：A AB ABC 实验方法切实可行，包括实验室方法或工业方法，实验方法切实可行，包括实验室方法或工业方法，因为并非所有的反应都有合成意义。因为并非所有的反应都有合成意义。另外，尽量使用经另外，尽量使用经典的反应，若不平常的反应过多，失败的机会也会多，典的反应，若不平常的反应过多，失败的机会也会多，且关键的反应越早出现越好，即决定整个合成成败的反且关键的反应越早出现越好，即决定整个合成成败的反应应尽早出现。如果关键反应在整个合成路线的后面，应应尽早出现。如果关键反应在整个合成路线的后面，一旦失败，就前功尽弃。一
27、旦失败，就前功尽弃。 首先分析产物的结构要求首先分析产物的结构要求,包括包括碳架碳架、官能团官能团及其及其 位置立体化学位置立体化学要求等。要求等。 利用倒推（利用倒推（逆向合成逆向合成）法思考。）法思考。 从产物的从产物的结构结构回忆所有可能的回忆所有可能的合成方法合成方法，确定初步，确定初步 合成的方案。合成的方案。2. 解合成题的基本方法解合成题的基本方法 实验方法切实可行，包括实验室方法或工业方法， 有机合成有机合成设计就是在合成一个化合物之前，研究、设设计就是在合成一个化合物之前，研究、设计计最佳的合成路线最佳的合成路线，它是有机合成成败的关键，目前有机，它是有机合成成败的关键，目前
28、有机合成路线设计多采用合成路线设计多采用逆向合成法逆向合成法。 其特点是其特点是先剖析目标分子的结构先剖析目标分子的结构，从目标分子开始，从目标分子开始，逆推至中间物，逐步逆推至中间物，逐步倒推到原料倒推到原料，并要考虑如何从简便的，并要考虑如何从简便的原料开始（经过哪些反应）合成出目标分子。原料开始（经过哪些反应）合成出目标分子。 从头从头完成反应式完成反应式，重要的条件重要的条件要要注明注明，如反应的，如反应的温度温度、压力压力、催化剂催化剂、溶剂溶剂等。等。 对对目标分子目标分子A，可能的，可能的中间物中间物（B、C、D、E）或）或起始起始原料原料（F、GO、P）。）。A 目标分子（目标
29、分子（T.M.）B C D E F GH IJ K LM N O P“合成树合成树” 有机合成设计就是在合成一个化合物之前，研究、设 在进行有机合成时，一般用在进行有机合成时，一般用割切法割切法，如何割切则有，如何割切则有多种方法，但其中有多种方法，但其中有一部分割切一部分割切是没有意义的，要找到是没有意义的，要找到最佳的割切方法，可根据如下最佳的割切方法，可根据如下原则原则割切：割切： 最大程度简化最大程度简化ba从从a 处分割：处分割：C CH3CH3OHaC CH3 + CH3MgBrO=CH-CH3 OH-MgBr + CH3-CHO从从b 处分割：处分割：C CH3CH3OHb-Mg
30、Br + CH3-C-CH3O=如：合成如：合成C CH3CH3OH二甲基环戊基甲醇二甲基环戊基甲醇3. 目标分子拆分的一般方法目标分子拆分的一般方法: 在进行有机合成时，一般用割切法，如何割切则有 从反应活性来考虑从反应活性来考虑如：合成如：合成C=OOOba从从a 处分割：处分割：C=OOOa从从b 处分割：处分割：C=OOObC-CH2Br + =OOOO=Br-C-CH2 OO+OOCH2IIHOHO+.酰卤反应活性大于卤代酰卤反应活性大于卤代烃，且环上电子云密度烃，且环上电子云密度高，有利于酰基化反应。高，有利于酰基化反应。 从反应活性来考虑如：合成C=OOOba从a 处分割：C 考虑问题要全面考虑问题要全面如：合成如：合成-O-CH2CH2CH2CH=CH2a b+ NaOCH2CH2CH2CH=CH2X从从a 处分割：处分割：O-CH2CH2CH2CH=CH2a+ BrCH2CH2CH2CH=CH2ONa+ BrMgCH2CH=CH2CH2CH2OHO-CH2CH2CH2CH=CH2O-CH2CH2CH2CH=CH2从从b 处分割：处分割：b 考虑问题要全面如：合成-O-CH2CH2CH2CH=C
