苯丙酮尿症苯丙酮尿症( (Phenylketonuria,PKU)Phenylketonuria,PKU) l常染色体隐性遗传性代谢病常染色体隐性遗传性代谢病 患儿的父母是疾病的携带者患儿的父母是疾病的携带者 每生育一胎有每生育一胎有2525％机率为％机率为PKUPKUl我国我国19811981至今新生儿至今新生儿HPA(PKU)HPA(PKU)筛查筛查 发病率发病率: 1: 1/ /1100011000，北方高于南方，北方高于南方l临床表现与苯丙氨酸代谢异常密切相关临床表现与苯丙氨酸代谢异常密切相关 苯丙氨酸代谢异常途径苯丙氨酸代谢异常途径 蛋白质蛋白质 苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶苯苯丙丙氨氨酸酸 酪氨酸 羟苯丙酮酸苯丙酮酸苯丙酮酸 羟苯丙酮酸氧化酶 尿黑酸苯乳酸苯乳酸 苯乙酸苯乙酸 尿黑酸酶 苯乙酰谷酰胺苯乙酰谷酰胺 乙酰乙酸 四氢生物蝶呤合成代谢图四氢生物蝶呤合成代谢图 三磷酸鸟苷（三磷酸鸟苷（GTP）） GTPch p35新蝶呤新蝶呤 三磷酸二氢新蝶呤三磷酸二氢新蝶呤 (N) PTPS - + 6-丙酮酰四氢蝶呤丙酮酰四氢蝶呤 SR 苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 色氨酸色氨酸 四氢生物蝶呤四氢生物蝶呤(BH4) DHPR PAH TH TPH PCD 二氢生物蝶呤二氢生物蝶呤(BH2) 蝶呤蝶呤-4a-甲醇胺甲醇胺 酪氨酸酪氨酸 左旋多巴左旋多巴 5-羟色氨酸羟色氨酸 生物蝶呤生物蝶呤(B) 甲状腺素甲状腺素 多巴胺多巴胺 5-羟色胺羟色胺PTPS：： 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶，丙酮酰四氢蝶呤合成酶， DHPR：：二氢蝶啶还原酶二氢蝶啶还原酶 概概 念念•高苯丙氨酸血症高苯丙氨酸血症( (HPA)HPA)：： 血苯丙氨酸浓度：血苯丙氨酸浓度： >120 >120 mol/L(>2mg/dl)mol/L(>2mg/dl)•HPAHPA的类型的类型: : 1.1.苯丙氨酸羟化酶（苯丙氨酸羟化酶（PAHPAH））缺乏缺乏 经典经典型型 PKUPKU：：血血PhePhe≥1200≥1200 mol/L(≥20mg/dl) mol/L(≥20mg/dl) 轻度轻度PKUPKU：：血血PhePhe 360-1200 360-1200 mol/L(6-20mg/dl) mol/L(6-20mg/dl) 轻度轻度HPA: HPA: 血血PhePhe<360<360 mol/L(<6mg/dl)mol/L(<6mg/dl) 2. 2. PAHPAH辅酶辅酶－四氢生物蝶呤（－四氢生物蝶呤（BHBH4 4））缺乏缺乏 合成酶合成酶PTPSPTPS缺乏缺乏(59%)(59%)、、GTPchGTPch缺乏缺乏(4%)(4%) 还原酶还原酶 DHPRDHPR缺乏缺乏(32%)(32%) 典型典型PKUPKU的临床特点的临床特点l出生出生3个月出现症状个月出现症状l发黄、皮肤颜色浅淡发黄、皮肤颜色浅淡l尿、汗等分泌物有鼠臭味尿、汗等分泌物有鼠臭味l智能发育落后智能发育落后l伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉 BHBH4 4缺乏症的临床特点缺乏症的临床特点•PKUPKU一般的临床表现一般的临床表现•躯干肌张力低下，瘫软，眼睑下垂，躯干肌张力低下，瘫软，眼睑下垂， 嗜睡，表情淡漠嗜睡，表情淡漠•顽固性抽痉，口水多顽固性抽痉，口水多•智能障碍智能障碍, ,严重小头畸形严重小头畸形 新生儿新生儿PKUPKU筛查方法筛查方法 意义：意义：新生儿期患儿无临床表现，生化异常已存在新生儿期患儿无临床表现，生化异常已存在 早期诊治，预防智能障碍早期诊治，预防智能障碍对象：对象： 出生出生7272小时小时( (哺乳哺乳6-86-8次以上次以上) )的新生儿的新生儿方法：方法： •传统传统GuthrieGuthrie细菌抑制法细菌抑制法( (半定量半定量) )，简便、重复性好，简便、重复性好•全定量法全定量法: : 荧光法、荧光法、HPLCHPLC、、串联质谱技术串联质谱技术( (MS/MS)MS/MS)等等判断：判断：血血PhePhe>120 >120 mol/Lmol/L为阳性，召回为阳性，召回确诊：确诊：血苯丙氨酸血苯丙氨酸( (PhePhe) )、、酪氨酸测定酪氨酸测定( (全定量法全定量法) ) 诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断•对对所有诊断为所有诊断为HPA(包括包括PKU)患者患者•在治疗前需做下列鉴别诊断试验：在治疗前需做下列鉴别诊断试验： BH4BH4负荷试验负荷试验 尿蝶呤谱分析尿蝶呤谱分析 DHPRDHPR酶活性测定酶活性测定 BH4BH4负荷试验负荷试验•血血PhePhe明显增高时明显增高时直接直接口服口服BH4 20mg/kg.dBH4 20mg/kg.d•服服前、服后前、服后2,4,6,8,242,4,6,8,24h h测定血测定血PhePhe浓度浓度•对对BH4BH4有有反应：反应： BH4BH4服后血服后血PhePhe下降下降3030％以上％以上•经典型经典型PKUPKU：：多数无反应多数无反应•轻度轻度PKUPKU或或HPAHPA：：6060％％有反应，多在有反应，多在8 8h-24hh-24h•PTPSDPTPSD：：服服BH4BH4后后2 2-6-6h h，，血血PhePhe下降至正常下降至正常 尿蝶呤谱分析尿蝶呤谱分析: : 诊断诊断BH4BH4合成酶缺乏合成酶缺乏 HPLCHPLC测定尿新蝶呤测定尿新蝶呤( (N)N)、、生物蝶呤生物蝶呤( (B)B)及及B%B% PTPS PTPS缺乏：缺乏：N N 增高增高, , B B极低极低, , B%<10%B%<10% GTPch GTPch缺乏：缺乏：N N降低，降低，B B降低，降低，B% B% 正常正常 经典型经典型PKUPKU：：N N、、B B增高，增高，B B％％正常正常 正常蝶呤谱正常蝶呤谱PTPSD PTPSD 蝶呤谱蝶呤谱 正常人 DHPR 缺乏者正常人与正常人与DHPRDHPR缺乏症的酶活缺乏症的酶活性曲线示意图性曲线示意图Time(sec)OD0.000.100.200.30200400600 DHPR DHPR酶活性测定：酶活性测定：诊断还原酶诊断还原酶DHPRDHPR缺乏症缺乏症 PKUPKU尿筛查：尿筛查： 尿三氯化铁（尿三氯化铁（FeClFeCl3 3））试验试验 2,4- 2,4-二硝基苯肼二硝基苯肼( (DNPH)DNPH)试验试验头颅头颅MRIMRI：：脑室三角区周脑组织条形或斑片状高脑室三角区周脑组织条形或斑片状高 信号区，脱髓鞘病变信号区，脱髓鞘病变DNADNA分析分析 PAHPAH基因位于第基因位于第1212号染色体长臂号染色体长臂2 2区区2-42-4带带基因检测基因检测PAH 12PAH 12外显子外显子产前诊断：孕产前诊断：孕18-2018-20周羊水基因检测周羊水基因检测 PAHPAH缺乏性缺乏性PKUPKU治疗方法治疗方法l饮饮食食限限制制苯苯丙丙氨氨酸酸摄摄入入是是目目前前治治疗疗PKUPKU的唯一方法的唯一方法l单单靠靠饮饮食食限限制制，，易易导导致致患患儿儿营营养养及及生生长长发育障碍发育障碍l低低/ /无无PhePhe奶奶方方既既提提供供足足够够的的营营养养素素, ,又又减少了减少了PhePhe的摄入的摄入l19531953年德国年德国Dr.BickelDr.Bickel首创治疗奶粉首创治疗奶粉l19871987年国产奶粉问世年国产奶粉问世 PAHPAH缺乏性缺乏性PKUPKU治疗方法治疗方法l在蛋白质摄入在蛋白质摄入2-32-3g/kg.dg/kg.d下血下血phephe浓度浓度> >360360 mol/L(6mg/dl)mol/L(6mg/dl)者均应治疗者均应治疗l低低( (无无) )PhePhe特殊奶粉治疗特殊奶粉治疗l当治疗后血当治疗后血phephe浓度降至正常，可少量逐步添加浓度降至正常，可少量逐步添加一些自然食物或一些自然食物或PKUPKU专用食品专用食品l维持血维持血PhePhe浓度浓度120-600 120-600 mol/L(2-10mg/dl)mol/L(2-10mg/dl)l定期评价小儿生长发育及智能发育定期评价小儿生长发育及智能发育l饮食治疗至少至饮食治疗至少至1010岁，可至青春发育期岁，可至青春发育期l女性患者孕前、孕期均饮食控制女性患者孕前、孕期均饮食控制 PKU病人病人 未治未治 筛查治疗后筛查治疗后 BH4BH4缺乏症的治疗缺乏症的治疗•治疗越早效果越好治疗越早效果越好•促使血促使血PhePhe浓度降至正常浓度降至正常 普食，口服普食，口服BHBH4 4片片2 2～～1010mg.Kgmg.Kg-1-1.d.d-1 -1 分分2 2次次•补充神经递质前质，改善神经系统症状补充神经递质前质，改善神经系统症状 L-DOPA/L-DOPA/ Carbidopa Carbidopa: 5-15mg/1-4mg.Kg: 5-15mg/1-4mg.Kg-1-1.d.d- - 5-HTP5-HTP：： 5-10mg.Kg 5-10mg.Kg-1-1.d.d-1-1 每日总剂量至少分每日总剂量至少分3-43-4次次•监测血监测血PhePhe浓度、体格智能发育及临床症状浓度、体格智能发育及临床症状 21－三体综合征－三体综合征(先天愚型先天愚型) Trisomy 21 Syndrome(Down’s Syndrome) 概述概述§正常人：正常人： 22对常染色体，对常染色体，1对性染色体对性染色体 XX或或XY§ 第第21号染色体增加了一条，成三条号染色体增加了一条，成三条§ 新生儿发生率为新生儿发生率为1:600～～1:800§ 全国每年全国每年1,000,000患者患者§ 每年增加患者约每年增加患者约30,000例例§ 上海每年可发现上海每年可发现150例患者例患者 21-三体综合征的原因三体综合征的原因环境因素环境因素§ 物理因素：放射线、同位素物理因素：放射线、同位素§ 化学因素：药物、烟酒、有机磷农药化学因素：药物、烟酒、有机磷农药§ 生物因素：病毒感染生物因素：病毒感染 影响配子的减数分裂或有丝分裂不分离影响配子的减数分裂或有丝分裂不分离高龄产妇高龄产妇：：>35岁，卵子老化岁，卵子老化 临床特征临床特征§ 特殊面容特殊面容 眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜 低位耳、舌外伸低位耳、舌外伸§生长发育延迟生长发育延迟 矮小、骨龄落后矮小、骨龄落后§ 智能发育障碍智能发育障碍§通贯手、关节松弛、肌张力低下通贯手、关节松弛、肌张力低下§伴发其他畸形：如先心、消化道畸形、性发育迟缓伴发其他畸形：如先心、消化道畸形、性发育迟缓 细胞遗传学诊断细胞遗传学诊断根据染色体核型分析分为根据染色体核型分析分为3型型§标准型：标准型：47，，XX(XY) ＋＋21 占占95％％ 减数分裂减数分裂时时染色体不分离所致染色体不分离所致§易位型易位型：多为罗伯逊易位，占：多为罗伯逊易位，占2.5-5% D/G易位常见易位常见 §嵌合体型：嵌合体型： 正常与正常与21三体细胞株混合，占三体细胞株混合，占2-4% 正常人染色体正常人染色体 21－三体标准型：－三体标准型： 47，，XY，＋，＋21 易位型：易位型：46，，XX，－，－14，＋，＋t(14q21q) 21－三体综合征荧光原位杂交－三体综合征荧光原位杂交 (FISH) 因无有效的治疗方法，遗传咨询、预防为主因无有效的治疗方法，遗传咨询、预防为主咨询对象：咨询对象：§ 母亲年龄在母亲年龄在35岁以上岁以上§ 已生育过先天愚型患儿或畸形死胎已生育过先天愚型患儿或畸形死胎§ 有染色体畸变家族史：平衡易位携带者有染色体畸变家族史：平衡易位携带者§ 经常接触放射线或化学物质的孕妇经常接触放射线或化学物质的孕妇产前诊断产前诊断§传统：绒毛膜或羊水穿刺染色体核型分析传统：绒毛膜或羊水穿刺染色体核型分析§母体血清生化检测：母体血清生化检测： AFP、、HCG、、E3 21－－三体胎儿其孕母血三体胎儿其孕母血AFP及及E3降低，降低，HCG增高增高 。