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1、共线风险评估为什么共线 1、厂房：车间，仓库，废物处理2、设备设施：空调，水，生产线3、人员4、维护：模具，配件，修理，设备利用率5、运行成本6、管理成本：体系，安全1、生产和QA的更衣费用，加上更衣程序的确认和培训2、要求更大的区域3、医疗、健康监控程序4、高昂的清洁成本和清洁验证成本 5、换线停机时间减少的成本减少的成本增加的成本增加的成本为什么不共线 1、生产设计：中试，国外产品 2、生产工艺不同，设备不同 3、产能：生产线饱和 4、生产计划安排 5、法规规定 6、清洁验证考虑 7、审计或内部QA要求共线与专线的主要考虑交叉污染 EU定义： Cross contamination: Co
2、ntamination o f amaterial or o f a product with another material orproduct. 一种物料或产品与另外一种物料或产品发生的污染。 中国GMP：不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。 WHO: contamination of a starting material,intermediate product or finished product with anotherstarting material or product during production一种起始物料，中间产品或产品与另外一种起始物料或产品发生的污染。
3、Risk Management风险管理 ICH Q9, “Quality Risk Management” 质量风险管理Risk assessment for crosscontamination 交叉污染的风险评估 Identify, analyze, and evaluate the risks 识别，分析，评价Risk control and mitigation to acceptable level for crosscontamination 风险控制和削减到可接受的水平 Determine facility, procedure, and process controls nec
4、essary to minimize risks of crosscontamination要确定设施，过程和工艺控制能减少交叉污染的风险 Use dedicated facility or areas if risks cannot be mitigated to acceptable level 如果风险不能被削减到可以接受的水平，要使用专用设施或区域。第一步：从工艺/产品A中释放污染物到环境中工艺/产品A工艺/产品A中的接触点以及机械转移使污染物通过设施的转移成为可能第二步：污染物通过机械转移方式被传递污染了的工艺/产品B第三步：污染进入工艺/产品B工艺/产品B中的接触点以及机械转移给交
5、叉污染提供了机会交叉污染流程示例第一步：从工艺/产品A中释放污染物到环境中工艺/产品A没有接触点第二步：从工艺/产品A中的污染物不能通过设施被转移工艺/产品B污染物没有进入工艺/产品B打断交叉污染工艺流程没有接触点ISPE (RiskMaPP)指南提供了基于风险的方法的来管理药品生产过程中的交叉污染。指南主要关注点在于GxP 的交叉污染，也提到工业卫生问题 指南旨在为制药人士提供一种建立可接受限度的方法，从而用来评估交叉污染的风险。旨在得到安全药品的同时允许企业控制生产成本。介绍了可接受每日暴漏ADE作为测量危险物危害的工具。并介绍了在多产品共用设施上的交叉污染的四种模式。FDA 对交叉污染控
6、制的期望 FDA expects manufacturers to evaluate scientific data and implement the appropriate level of controls necessary pp p y to prevent the potential for cross contamination FDA期望生产者能科学的能科学的评价数据价数据，然后执行适当水平的必要控制来防止潜在的交叉污染 FDA evaluates risk management plans during GMP inspections FDA会在GMP检查时评价风险管理计划
7、The decision to manufacture high risk products in dedicated or shared facilities should be approached holistically and factorsconsidered should be documented in a risk management plan.在专用还是共用设备上生产高风险产品的决定应全面的进行评估。所有考虑的因素要在风险管理计划中进行记录。 Addresses risk from potent/toxic chemical compounds注意毒性/活性化合物的风险C
8、an be controlled by understanding the sources and nature of the potential adventitious agents or hazards能通过理解外来物质或危险物质的来源和属性来控制 Involves risk management涉及到了风险管理Where hazards are identified, controls must be multidimensional，Commensurate with risks危害识别后，控制应该是和风险适应的多维度的Actions to control cross contami
9、nation may include控制活动包括 Managing opportunities for the spread or carryover of crosscontaminants管理交叉污染的传播或负载的机会 Reducing carryover to acceptable levels where cross contamination ispossible如果有可能有交叉污染就要降低载荷到可接受限度之下 Using new and sensitive analytical methods to monitor and controlcross contamination, w
10、here feasible可能的话使用新的或敏感的分析方法来监督和控制交叉污染 Using dedicated facilities, areas or isolators, or other containmentmodes when cross contamination risks cannot be adequately mitigated当交叉污染的风险不能被适当的减少时，使用专用设施，专用区域，隔离器或其他遏制方式。交叉污染的途径混淆混淆是一个产品与另一个不安全水平上的相互污染。残留残留在常用设备使用后，某一产品的物料转到下个产品中。机械机械转移移一个产品在衣服和设备上转移至另一产
11、品中空气空气传播播产品在空气中沉降到另一个产品中混淆混淆人员错误引起的，如：未严格执行流程，标签信息不全，培训不到位等。残留残留换产品时产品接触部分未能清洗至限度要求，不合适的清洁或清洁规程机械机械转移移生产人员的在不同工艺房间操作。空气空气传播播开放的系统发生这类污染的风险最大。定义原因风险分析方面如何避免混淆“程序、控制和程序、控制和设施有施有设计来避免混淆来避免混淆吗？”在评估是否可以避免混淆时要考虑的因素包括：1）程序程序/SOP-识别哪些地方现有的程序可能失效或识别如果不遵守程序的后果。需要附加的程序吗？现有的程序太复杂无法遵守吗？程序是否已经使用合适的方法确认过？2）控制控制识别哪
12、些地方现有的控制措施会失效。需要附加的控制措施吗？3）设施施设计设施布局能确保多工艺同时生产时没有共用的工艺流程或区域吗？如果没有，程序和控制能有效防止混淆吗？如果这些因素都可以令人满意解决，那么使用多产品共线生产可能对于物料或产品的生产和加工可以考虑作为一种可行的选择。如果对任何上述的问题答案是不是或不容易，那么应该考虑一些专用的做法。混淆的识别和控制1. 1. 产产品品品品线线之之之之间间的的的的间间隙不隙不隙不隙不够够；2.2.意外使用了意外使用了意外使用了意外使用了脏脏的的的的设备设备；3.3.取取取取样过样过程中引入劣程中引入劣程中引入劣程中引入劣质产质产品品品品；4.带入入错误的起
13、始物料或的起始物料或辅料料；5.5.设备设备和和和和/ /或物料的或物料的或物料的或物料的标签贴错标签贴错；1. 1. 合理布局，人合理布局，人合理布局，人合理布局，人员员控制（控制（控制（控制（RFIDRFID）2. 2. 状状状状态态控制，控制，控制，控制，间间隔控制隔控制隔控制隔控制3.3.物料、物料、物料、物料、设备设备等的条形等的条形等的条形等的条形码码和和和和阅读阅读4.API上上锁，PAT（NIR），），冗余的冗余的电子确子确认5.5.冗余的冗余的冗余的冗余的电电子确子确子确子确认认和人工和人工和人工和人工检查检查6.6.物料或物料或物料或物料或产产品从一个容器品从一个容器品从一
14、个容器品从一个容器转转移到另一个移到另一个移到另一个移到另一个含不同含不同含不同含不同产产品品品品/ /物料容器的非物料容器的非物料容器的非物料容器的非预预期的期的期的期的转转移。移。移。移。6.6.采用采用采用采用对对工工工工艺艺唯一的可唯一的可唯一的可唯一的可选择选择的的的的转转移和移和移和移和共用共用共用共用设设施的施的施的施的连连接技接技接技接技术术；错误易易发生，生，严重重风险=+残留的评估和控制1) 清清洁至至设定的限度：定的限度： - 清清洁工工艺的的设计； - 经确确认的目的目视检查程序；程序； - 全面的清全面的清洁程序的程序的FMEA(失失效模式和影响分析效模式和影响分析)
15、； - PAT（过程分析技程分析技术）；）； - 在在线监控；控； - 擦拭取擦拭取样数据的工序能力数据的工序能力评价；价；2) 产品接触部分使用一次性的；品接触部分使用一次性的；3) 产品接触部分品接触部分专用。用。1）工）工艺中需要使用潜在中需要使用潜在产品接触品接触面面积大的大的设备；2）生）生产转换和清和清洁的的频率；率；3）会）会导致致产品品积累的任何裂累的任何裂缝或或突起部分；突起部分；4）粗糙或未抛光的）粗糙或未抛光的产品接触表面；品接触表面；5）排）排污口；口；6）物料或工）物料或工艺与首与首选的清的清洁物料物料（如（如强酸，有机溶酸，有机溶剂）的安全兼容）的安全兼容性。性。7
16、）工）工艺中中难以清洗的粘性或以清洗的粘性或“结块的的”固体；固体；设备残留物评估项目包括：设备残留物评估项目包括：降低残留降低残留风险的方法包括：的方法包括：如何评估机械转移“有潜在的机械有潜在的机械转移控制控制至移控制控制至预先确定的安全水平先确定的安全水平吗？”在评估机械转移标准是否可以满足时需要考虑的因素如下：1）流程）流程工艺过程是密闭的吗？物料能够离开工艺过程并在厂房内通过设备、产品、中间体、在厂房内走动的供应商或人员被转移吗？2）程序）程序-现场有程序和/或控制来使机械转移最小化吗？如在离开操作间时更衣。现场有程序和/或控制标明设备在离开操作间时需要擦拭干净吗？有避免由脚或轮子产
17、生的转移的方法吗？3）设施施-还有其他GxP问题可能带来风险吗？例如，厂房或在不同生产区压差不够的情况下的人员或物料的移动是否是引起关注的原因？有必要进行一个更详细的风险评估来回顾这些问题。4）操作）操作标准准-设施操作的标准对于考虑的物料的加工是否足够？需要专业的知识吗？在处理产品前操作和维修人员需要特别的培训吗？密闭性需要通过单独的工程控制或是使用附加的程序控制来管理？这些够了吗？如果依赖于工程控制在从一个产品转移另一个产品是否会引入问题？如果考虑使用第三方的CMO这些问题可能特别相关。如果这些因素都可以令人满意地解决，那么使用多产品共线生产可能对于物料或产品的生产和加工可以考虑作为一种可
18、行的选择。如果对任何上述的问题答案是不是或不容易，那么应该考虑一些专用的做法。机械转移的削减降低机械转移风险的方法包括：规程控制（更衣，设备清洁）；设备和使用者去除污染的标准和地点；密闭工艺；设施控制（适当的设备和人员流程，特别是产品共用路线周围的设备和路线、4) 在产品分区内必须一直戴手套，关键的操作过程中需戴双层手套，比如连接和断开转移系统及清洁时。潜在被污染的手套要小心脱掉并丢弃以预防机械转移；5) 在指定点使用可以避免交叉污染的技术脱去关键的更衣项目比如如洁净服、头罩、鞋套和手套。6) 提供可以保持清洁和脏的设备、人员、物料等分开的流通路线；7) 使用人流、物流气锁或二者都用来隔离工作
19、区；8) 物理分隔房间来分隔产品和工艺；9) 使用“卫生级别”材料来促进潜在污染从表面去除；10) 电话和需要人工启动的类似装置应该使用不用手或者触摸屏式的易于清洁的装置来替换；11) 在产品房间或分区和GxP 区域间使用电子方法来传递信息和数据。如何评估空气传播“潜在的空气潜在的空气传播能否控制在播能否控制在预定的安全水平内定的安全水平内?”评估空气传播是否满足标准时应考虑的因素包括:1）工）工艺在生产、转移或清洁期间是否有产品暴露在室内环境中？工艺过程是密闭的吗，生产中物料是否有可能泄露？2）设施施其他的GxP 问题是否会引入风险？例如,对设施内的人流、物流或不同生产区域压差不足是否有考虑
20、？是否有物流和人流气锁？如有,是否足够控制空气传播？有必要进行一个更详细的风险评估来回顾这些问题。如果这些因素都可以令人满意地解决，那么使用多产品共线生产可能对于物料或产品的生产和加工可以考虑作为一种可行的选择。如果对任何上述的问题答案是不是或不容易，那么应该考虑一些专用的做法。空气传播的削减降低空气传播风险的方法包括：1) 密闭工艺系统；2) 工程控制以降低工艺开放程度；3) 采用顶送下排的气流方式确保操作人员和进入的房间都在“干净的区域”，而工艺过程在“脏的区域”；4) 气闸；带或不带正压梯度的单气闸和双气闸。5) 人员和物料进出的更衣/去污染；6) 使用HVAC(空调净化系统)和压差控制
21、使空气传播最小化以保护操作人员和产品。注意许多技术都与列出来降低机械转移的类似。交叉交叉污污染的控制的几个方面染的控制的几个方面人的控制人的控制物料控制物料控制物料控制物料控制设设施施施施设计设计工工工工艺艺遏制遏制遏制遏制规规程控制程控制程控制程控制PDE的简介PDE 的计算其中:PDE =每日允许暴露值PermittedDailyExposure(PDE)NOAEL = 无显著作用水平(mg/kg)BW = 体重(kg)F1 = 动物至人类外推，5 12F2 = 个体间变异性，一般为10 F3 =短期接触机型毒性研究的可变系数，为1 10F4 = 严重程度因子1 10F5 = LOAEL
22、至NOAEL 外推NOAEL ：无明显损害作用水平(NOEL) 是已经测试到的没有观察到“关键影响”的最高剂量。如果没办法获得无明显损害作用水平(NOEL) ，可以使用最低观察到影响水平(LOEL)PDE 是由公司的药理专家委员会给出的，建立在临床研究的数据上对于很多药物，通过PDE得出的残留高于传统的计算值外推取3风险评估涉及到的数据评估设定限度: “目测清洁”总是首要的标准, 也用于设备和产品的非接触表面目测检查可能是非常灵敏的, 同样需要确认典型的目测检查的限度为1 4 g/cm2采用标准品的加入法用于同产品的不同批次间设备用于同产品生产，很多时候并不需要检测残留职业暴露限度（OEL）可以直接通过用ADE除以允许的剂量再除以操作人员呼吸的空气体积计算得到，一般是10m3，白天8小时工作。同样地，表面目标值也可用ADE除以标准表面面积（比如100cm2）推导出，但是如果不是随意的，这通常被看做是出于保护操作人员的目的评估外部设备和设施表面的便捷的方法。对于OELs有关于直接使用ADE是否合适的同样的注意事项用于表面目标值。培训过程中发现的额外知识探讨，案例见mapp演讲完毕，谢谢观看！
