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1、糖尿病的胰岛素治疗糖尿病的胰岛素治疗成都市第一人民医院内分泌科 蒲 琳历史历史如果时光将你载回到果时光将你载回到19201920年。你可能会对当时的科技留年。你可能会对当时的科技留下深刻的印象下深刻的印象科技正成为生活的一部分，早期模式科技正成为生活的一部分，早期模式的汽车、无线电、电影、电话、直升飞机、空调、医学的汽车、无线电、电影、电话、直升飞机、空调、医学科学，甚至识别鉴定系统和标识同位素。科学，甚至识别鉴定系统和标识同位素。可是，你如果患了糖尿病怎么办？尽管世界已经开始了是，你如果患了糖尿病怎么办？尽管世界已经开始了飞机旅行，但你仍不得不接受无望的治疗，直到最终慢飞机旅行，但你仍不得不
2、接受无望的治疗，直到最终慢慢地死亡。慢地死亡。自从从19211921年，那年二位加拿大人：班丁年，那年二位加拿大人：班丁. .费雷克和贝斯费雷克和贝斯特特. .奎里发现了胰岛素的存在。从此改变了整个世界奎里发现了胰岛素的存在。从此改变了整个世界更不要说上百万人的生活前景。更不要说上百万人的生活前景。糖尿病的胰岛素治疗糖尿病的胰岛素治疗什么是胰岛素？什么是胰岛素？n n胰岛素是人体自身胰腺分泌的唯一能降低血糖胰岛素是人体自身胰腺分泌的唯一能降低血糖的物质。的物质。胰岛素对糖尿病的基本治疗益处：胰岛素对糖尿病的基本治疗益处：n n降低血糖良好的代谢控制。降低高血糖的中毒作用，降低细胞负荷预防延缓大
3、、小血管并发症发送率。n n维持儿童及青少年正常生长发育。n n急救，降低糖尿病的急症病死率。胰岛素的治疗机理：胰岛素的治疗机理：n n抑制肝糖产生、输出n n促进葡萄糖载体GIut4 4合成、位移n n抑制脂肪分解n n全局校正糖尿病代谢紊乱n n由于上述作用，胰岛素治疗亦改善胰岛素抵抗n n在肾小管促进水、盐的重吸收。注射胰岛素的重要性：注射胰岛素的重要性：n n胰岛素是人体必不可少的物质，没有它血糖局高不下。n n人体内有多种升高血糖的激素，但只有胰岛素一种物质是能够降血糖的。n n当人体不能正常地分泌和利用胰岛素时，一定要通过注射外援性胰岛素控制血糖使用人胰岛素的优点使用人胰岛素的优点
4、n n和人体自身分泌的胰岛素完全相同。n n纯度、局部过敏反应最少。n n血糖控制稳定n n不产生胰岛素抗体什么人应该使用胰岛素？什么人应该使用胰岛素？n n1 1型糖尿病型糖尿病n n2 2型糖尿病有以下情况：型糖尿病有以下情况： 口服药控制不佳口服药控制不佳 有糖尿病慢性并发症有糖尿病慢性并发症 肝、肾功能不全肝、肾功能不全 消瘦、体重在理想体重的消瘦、体重在理想体重的9090以下以下 非酮症性高渗性昏迷，乳酸性酸中毒，酮症酸中毒。非酮症性高渗性昏迷，乳酸性酸中毒，酮症酸中毒。 合并感染、创伤、大手术等应激状态。合并感染、创伤、大手术等应激状态。n n妊娠糖尿病或糖尿病妊娠妊娠糖尿病或糖尿
5、病妊娠胰岛素治疗的副反应胰岛素治疗的副反应n n最严重者为严重的低血糖反应，老年非感知性低血糖反应最危险。n n过敏反应、全身性皮肤反应偶见：局部红肿、皮疹、过敏性休克。n n注射部位皮下脂肪萎缩。n n体重增加。n n水肿。胰岛素制剂胰岛素制剂人胰岛素是利用基因重组技术，从叫酵母细胞中生胰岛素是利用基因重组技术，从叫酵母细胞中生产出来的。和人体分泌的胰岛素结构完全相同，产出来的。和人体分泌的胰岛素结构完全相同，且具单组分纯度，无动物及大肠杆菌污染。胰岛且具单组分纯度，无动物及大肠杆菌污染。胰岛素原样物素原样物1 ppm1 ppm。中性酸碱度。不良反应和胰。中性酸碱度。不良反应和胰岛素抵抗最低
6、。具备有最完备的剂型，满足糖尿岛素抵抗最低。具备有最完备的剂型，满足糖尿病病人的不同需求。病病人的不同需求。1. R短效人胰岛素短效人胰岛素酸碱度酸碱度酸碱度酸碱度：中性：中性纯度纯度纯度纯度： 单组分单组分使用使用使用使用： 一天注射二次或更多一天注射二次或更多性状性状性状性状： 无色澄清溶液无色澄清溶液制剂制剂制剂制剂： 瓶装瓶装 4040单位单位/ /毫升毫升1010毫升毫升/ /支支 笔芯笔芯 100100单位单位/ /毫升毫升33毫升毫升/ /支支注射方法注射方法注射方法注射方法：皮下注射、肌肉注射、静脉注射：皮下注射、肌肉注射、静脉注射作用时间：作用时间：起初作用时间：半小时起初作
7、用时间：半小时最大作用时间：最大作用时间：1 1至至3 3小时小时维持作用时间：维持作用时间：8 8小时小时2. N中效人胰岛素中效人胰岛素n n低精蛋白锌人胰岛素。每天单独注射两次（部分低精蛋白锌人胰岛素。每天单独注射两次（部分病人一次）或与病人一次）或与R R混合使用。混合使用。n n酸碱度酸碱度酸碱度酸碱度：中性：中性n n纯度纯度纯度纯度： 单组分单组分n n性状性状性状性状： 摇均后呈白色均匀混悬液摇均后呈白色均匀混悬液n n制剂种类制剂种类制剂种类制剂种类：瓶装：瓶装4040单位单位/ /毫升毫升1010毫升毫升/ /支支 笔芯笔芯100100单位单位/ /毫升毫升33毫升毫升/
8、/支支n n注射方法注射方法注射方法注射方法：仅供皮下注射：仅供皮下注射作用时间：作用时间：起初作用时间：小时起初作用时间：小时最大作用时间：最大作用时间：4 4至至1212小时小时维持作用时间：维持作用时间：2424小时小时3. 30R预混型人胰岛素预混型人胰岛素3030短效中性可溶性人胰岛素与短效中性可溶性人胰岛素与7070中效低精精蛋中效低精精蛋白锌人胰岛素预先混合。白锌人胰岛素预先混合。酸碱度：酸碱度： 中性中性纯度：纯度： 单组分单组分使用：使用： 一天注射两次一天注射两次性状：性状： 无色澄清溶液无色澄清溶液制剂种类：瓶装制剂种类：瓶装4040单位单位/ /毫升毫升1010毫升毫升
9、/ /支支 笔芯笔芯100100单位单位/ /毫升毫升33毫升毫升/ /支支注射方法：仅供皮下注射注射方法：仅供皮下注射作用时间：作用时间：起初作用时间：半小时起初作用时间：半小时最大作用时间：最大作用时间：2 2至至8 8小时小时维持作用时间：维持作用时间：2424小时小时4. 50R预混型人胰岛素预混型人胰岛素5050短效中性可溶性人胰岛素与短效中性可溶性人胰岛素与5050中效低精精蛋中效低精精蛋白锌人胰岛素预先混合。白锌人胰岛素预先混合。酸碱度：酸碱度： 中性中性纯度：纯度： 单组分单组分使用：使用： 一天注射两次一天注射两次性状：性状： 摇均后呈白色均匀混悬液摇均后呈白色均匀混悬液制剂
10、种类：瓶装制剂种类：瓶装4040单位单位/ /毫升毫升1010毫升毫升/ /支支 笔芯笔芯100100单位单位/ /毫升毫升33毫升毫升/ /支支注射方法：仅供皮下注射注射方法：仅供皮下注射作用时间：作用时间：起初作用时间：半小时起初作用时间：半小时最大作用时间：最大作用时间：2 2至至8 8小时小时维持作用时间：维持作用时间：2424小时小时所有人胰岛素制剂均遵循以下贮存所有人胰岛素制剂均遵循以下贮存规定：规定：1.没开封的人胰岛素2至8保存可达30个月。2.已开封的人胰岛素2至8保存可达3个月。3.室温中（ 25 ）瓶装胰岛素可保存6周，笔芯胰岛素可保存4周。糖尿病的胰岛素治疗糖尿病的胰岛
11、素治疗1型糖尿病人胰岛素治疗方案型糖尿病人胰岛素治疗方案n n高度个体化n n开始胰岛素剂量为0.51U/公斤（体重）/天n n每34天逐渐调整24单位，直到血糖满意控制1型糖尿病人胰岛素治疗方案（型糖尿病人胰岛素治疗方案（1）基础基础餐前加強疗法餐前加強疗法, ,每日注射每日注射4 4次次诺和灵R(瓶装,笔芯)诺和灵N(瓶装,笔芯)诺和灵R 20-45% 早餐前30分钟诺和灵R 20-30% 早餐前30分钟诺和灵R 20-30% 早餐前30分钟诺和灵N 20-30% 睡前注射每天总剂量减去诺和灵N量作为100%来分配早餐前,午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数1型糖尿病人胰岛素治疗方案（型糖尿病
12、人胰岛素治疗方案（2）预混型人胰岛素(诺和灵30R或诺和灵50R每日注射两次诺和灵30R或50R(瓶装或笔芯)诺和灵30R或50R=2/3日剂量 早餐前30分诺和灵30R或50R=1/3日剂量 晚餐前30分2型糖尿病出现口服药继发失效时的型糖尿病出现口服药继发失效时的胰岛素使用胰岛素使用n n胰岛素补充治疗 VSn n常规胰岛素替代治疗口服降糖药原发失效口服降糖药原发失效n n指发生在开始治疗的第一个月内糖尿病未能得到控制。n n由于残存的细胞在OHA作用下仍不能产生足够的胰岛素。口服降糖药继发失效口服降糖药继发失效指开始治疗控制有效一年以上，以后发生控制失效指开始治疗控制有效一年以上，以后发
13、生控制失效达达3 3个月以上。个月以上。原因原因: :- -肝葡萄糖输出（）肝葡萄糖输出（）- -胰岛素抵抗（）胰岛素抵抗（）- - 细胞功能恶化（）细胞功能恶化（）- -原因不明（原因不明（4444）口服降糖药失效标准口服降糖药失效标准目前普遍接受的失效标准是：C C 8口服降糖药物失效口服降糖药物失效糖尿病进展的结果糖尿病进展的结果n n每年大约有10的2型糖尿病患者出现继发失效。n n糖尿病病程为5年时，50 2型糖尿病需用胰岛素。n n糖尿病病程为15年时，60 2型糖尿病需用胰岛素。n n细胞功能衰竭后，任何口服降糖药物均无法维持血糖控制。胰岛素治疗对胰岛素治疗对2型糖尿病患者型糖尿
14、病患者的积极作用的积极作用n n矫正胰岛素不足n n改善胰岛素敏感性n n改善内源性胰岛素分泌n n抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出n n降低葡萄糖对细胞的毒性作用2型糖尿病患者胰岛素治疗型糖尿病患者胰岛素治疗理想的胰岛素治疗方案 良好的血糖控制 最小的体重增加 低血糖危险最小 胰岛素用量尽可能少 没有顺应性问题胰岛素和口服降糖药联合应用的理胰岛素和口服降糖药联合应用的理论基础论基础n n口药主要和辅助的作用仍然得到发挥。n n内源胰岛素仍可直接进入肝脏起作用。n n节省外源性胰岛素。n n降低医源性高胰岛素血症。n n减少胰岛素的副作用如体重增加、HT、心血管并发症等。n n低血糖危险性减低。U
15、KPDS 研究中 细胞功能的渐进恶化020406080100109876543210123456年限-细胞的功能 (% )Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995; 44:1249-1258.随着糖尿病病程的进展多数的2型糖尿病患者都将通过胰岛素的治疗来达到良好的血糖控制2型糖尿病中个体化治疗的策略2型糖尿病胰岛素治疗的进阶方案型糖尿病胰岛素治疗的进阶方案 OHA OHA联合治疗，血糖控制无法达标联合治疗，血糖控制无法达标联合治疗，血糖控制无法达标联合治疗，血糖控制无法达标第第第第1 1阶段
16、阶段阶段阶段 白天白天白天白天OHAOHA睡前胰岛素睡前胰岛素睡前胰岛素睡前胰岛素 血糖控制无法达标血糖控制无法达标血糖控制无法达标血糖控制无法达标第第第第2 2阶段阶段阶段阶段 停用停用停用停用OHAOHA，每天二次胰岛素，每天二次胰岛素，每天二次胰岛素，每天二次胰岛素 血糖控制无法达标血糖控制无法达标血糖控制无法达标血糖控制无法达标第第第第3 3阶段阶段阶段阶段 每天多次胰岛素（每天多次胰岛素（每天多次胰岛素（每天多次胰岛素（MDIMDI）2型糖尿病胰岛素治疗的第型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段阶段白天OHA 睡前胰岛素OHAOHA与胰岛素联合治疗的协同或补与胰岛素联合治疗的协同或补充作用充作
17、用n n磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动磺脲类及苯甲酸衍生物（胰岛素分泌激动剂）：剂）：n n增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导增加肝脏内源性胰岛素水平并且增强饮食介导的胰岛素释放的胰岛素释放的胰岛素释放的胰岛素释放n n二甲双胍（二甲双胍（Metformin）：）：n n在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出在肝脏增加胰岛素的敏感性并且减少肝糖输出n n噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）：n n在外周组
18、织增强胰岛素的作用并且增加外周组在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组在外周组织增强胰岛素的作用并且增加外周组织对葡萄糖的摄取织对葡萄糖的摄取织对葡萄糖的摄取织对葡萄糖的摄取n n -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 ：n n延缓餐后葡萄糖的吸收延缓餐后葡萄糖的吸收延缓餐后葡萄糖的吸收延缓餐后葡萄糖的吸收饮食控制及运动治疗增加双胍和/或糖苷酶抑制剂失败失败成功成功 失败增加磺脲类降糖药成功肥胖及超重的2型糖尿病患者成功：保持血糖控制达标继续原治疗方案开始胰岛素治疗饮食控制及运动治疗非肥胖的2型糖尿病患者增加磺脲类，双胍类或糖苷酶抑制剂（单独治疗或联合治疗）失败
19、失败成功成功成功：保持血糖控制达标继续原治疗方案开始胰岛素治疗2型糖尿病胰岛素治疗的第1阶段（白天OHA睡前胰岛素）针对应用OHA治疗血糖控制仍无法达标的患者 维持原OHA治疗方案 睡前 (22:00), u （或晚餐时应用70/30预混胰岛素）2型糖尿病胰岛素治疗的第2阶段每天二次胰岛素（70/30预混胰岛素）2型糖尿病胰岛素治疗的第2阶段（每天二次胰岛素）针对应用白天OHA睡前胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者 停用先前OHA 每天二次胰岛素治疗方案 （70/30预混胰岛素）每天二次胰岛素方案每天二次胰岛素方案RegularNPHBSLHS胰岛素的作用B每天二次胰岛素治疗方案每天二次胰岛素
20、治疗方案Henry, et al. Diabetes Care. 1993;16:21-31.2004001003000020060010004008000600060018002400120006000600180024001200单独饮食控制每天二次胰岛素治疗6个月血浆葡萄糖BLSmg/dLpmol/LBLS70/30预混胰岛素血胰岛素水平70/30预混胰岛素2型糖尿病胰岛素治疗的第3阶段（每天多次胰岛素）针对应用二次胰岛素治疗血糖控制仍无法达标的患者 应用每天三次或四次胰岛素治疗方案 三短一中 或二短二中（早晨70/30预混胰岛素， 晚餐短效胰岛素，睡前中效胰岛素）每天多次胰岛素治疗方案
21、每天多次胰岛素治疗方案 ( (MDI)MDI)短效 NPH二短二中三短一中胰岛素的作用BSLHSB胰岛素的作用BSLHSB短效 NPH每天多次胰岛素治疗方案（三短每天多次胰岛素治疗方案（三短一中）一中）Lindstrm, et al. Diabetes Care. 1992;15:27-34.0300250200150100500800 1200 1600 2000 2400 0400 08000800 1200 1600 2000 2400 0400 0800血浆葡萄糖血胰岛素水平RNRR0300200100正常对照OHA治疗三短一中胰岛素治疗8周mg/dLpmol/LBLSBLSRNRRH
22、SHS胰岛素的注射部位胰岛素的注射部位n n胰岛素注射一般位于皮下，取皮肤松的部位为宜。n n每次注射要更换部位，两次注射点最好间隔2厘米左右，确保胰岛素稳定吸收，且不易发生皮下脂肪萎缩。n n一般胰岛素必须在餐前半小时注射，以配合其功效。当前在当前在2型糖尿病型糖尿病患者中进行胰岛素治疗的患者中进行胰岛素治疗的指南指南ADA：Clinical Practice Recommendations 2001,Diabetes Care 2001;24(suppl 1)联合治疗方案联合治疗方案n n适用一般适用一般2型糖尿病患者型糖尿病患者n n早期联合应用胰岛素分泌激动剂及胰岛素增敏剂早期联合应用
23、胰岛素分泌激动剂及胰岛素增敏剂早期联合应用胰岛素分泌激动剂及胰岛素增敏剂早期联合应用胰岛素分泌激动剂及胰岛素增敏剂n n可根据简便及效价比原则制订临床治疗方案可根据简便及效价比原则制订临床治疗方案可根据简便及效价比原则制订临床治疗方案可根据简便及效价比原则制订临床治疗方案n n小剂量联合应用磺脲类及双胍类口服降糖药小剂量联合应用磺脲类及双胍类口服降糖药小剂量联合应用磺脲类及双胍类口服降糖药小剂量联合应用磺脲类及双胍类口服降糖药n n亚最大剂量磺脲类联合双胍类口服降糖药（双胍逐渐加量）亚最大剂量磺脲类联合双胍类口服降糖药（双胍逐渐加量）亚最大剂量磺脲类联合双胍类口服降糖药（双胍逐渐加量）亚最大剂
24、量磺脲类联合双胍类口服降糖药（双胍逐渐加量）n n适用明显胰岛素抵抗的适用明显胰岛素抵抗的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者n n联合应用双胍类及胰岛素增敏剂联合应用双胍类及胰岛素增敏剂联合应用双胍类及胰岛素增敏剂联合应用双胍类及胰岛素增敏剂n n假如仍然无法达到假如仍然无法达到HbA1c 7的血糖控制目的血糖控制目标标n n尝试进行三种尝试进行三种尝试进行三种尝试进行三种OHAOHA联合治疗方案联合治疗方案联合治疗方案联合治疗方案: No: No或者或者或者或者n n增加睡前胰岛素治疗增加睡前胰岛素治疗增加睡前胰岛素治疗增加睡前胰岛素治疗n n继续保持原有继续保持原有OHA剂量（或最终适剂量（或
25、最终适当减量），同时增加睡前胰岛素当减量），同时增加睡前胰岛素（610U）n n 130% 130% 130%标准体重标准体重标准体重标准体重, ,70/30 70/30 预混胰岛素预混胰岛素预混胰岛素预混胰岛素 ( (晚餐晚餐晚餐晚餐) )n n每周根据血糖情况逐渐增加胰岛素每周根据血糖情况逐渐增加胰岛素剂量剂量n n假如假如假如假如 FBG 180 mg/dLFBG 180 mg/dL，则增加，则增加，则增加，则增加 4 4 U U n n假如假如假如假如 FBG 140 mg/dL FBG 140 mg/dL，则增加，则增加，则增加，则增加 2 2 U U n n争取达到血糖控制目标（争
26、取达到血糖控制目标（FBG 120 mg/dL，HbA1c 7) ，假，假如仍然无法达标，则停用如仍然无法达标，则停用OHA开始开始每天二次直至每天多次胰岛素治疗每天二次直至每天多次胰岛素治疗胰岛素最新研究与展望胰岛素最新研究与展望目前有关新式胰岛素产品的研究方向，可归纳为3类：1.新的给药方式，例如：口服、吸入2.改变药物代谢机制3.改进注射手段，让使用者无痛非注射型胰岛素非注射型胰岛素n n口服胰岛素：口服胰岛素：国内外研究报道很多，但至今未见到应用与临床。主要原因是口服生物国内外研究报道很多，但至今未见到应用与临床。主要原因是口服生物利用度、制剂的稳定性、质量标准等问题尚未解决，一旦成功
27、上市将是利用度、制剂的稳定性、质量标准等问题尚未解决，一旦成功上市将是胰岛素研究的重大突破。胰岛素研究的重大突破。n n经肺吸入胰岛素：经肺吸入胰岛素：胰岛素吸入制剂在国外已进入第二、三期临床试验，相信在不久将来就胰岛素吸入制剂在国外已进入第二、三期临床试验，相信在不久将来就会投入使用。会投入使用。其它非注射给药方式其它非注射给药方式n n口腔喷雾n n鼻腔给药n n直肠栓剂给药n n滴眼剂n n透皮或口腔粘膜给药先进的胰岛素类似物先进的胰岛素类似物0202年，第一个人胰岛素类似物在我国上市。年，第一个人胰岛素类似物在我国上市。1515分钟起效的速效胰岛素类似物。分钟起效的速效胰岛素类似物。快
28、速吸收，快速达峰，快速恢复基础状态。快速吸收，快速达峰，快速恢复基础状态。有效降低餐后高血糖并保持有效降低餐后高血糖并保持2424小时良好血糖控制。小时良好血糖控制。明显改善明显改善HbAHbA1C1C水平而不增加严重的低血糖事件水平而不增加严重的低血糖事件可餐前或餐后立即注射，均可达到良好的血糖控制，可餐前或餐后立即注射，均可达到良好的血糖控制，为您的患者提供方便灵活的注射方式。为您的患者提供方便灵活的注射方式。作用时间持续作用时间持续作用时间持续作用时间持续2424小时的超长效胰岛素类似物，独小时的超长效胰岛素类似物，独小时的超长效胰岛素类似物，独小时的超长效胰岛素类似物，独特的生物学特性，模拟生理性的基础胰岛素，分特的生物学特性，模拟生理性的基础胰岛素，分特的生物学特性，模拟生理性的基础胰岛素，分特的生物学特性，模拟生理性的基础胰岛素，分泌泌泌泌n n一天注射一次，一天注射一次，2424小时有效小时有效n n平稳吸收，无峰值平稳吸收，无峰值n n有效降糖有效降糖A A1 1C Cn n低血糖发送率更少低血糖发送率更少改进注射技术改进注射技术n n胰岛素专用注射器n n胰岛素注射笔n n高压无针注射仪n n胰岛素泵n n真正的“人工胰岛”
