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1、生产现场管理与过程控制广东岭南制药有限公司质量部广东岭南制药有限公司质量部2007-5-81品质的保证n实现“零缺陷”n控制不良产品产生n原材料n设备n生产工艺n工艺过程控制n质量检验n质量保证体系2007-5-82 团队合作团队合作 士气强化士气强化 自律自律 目视管理目视管理 QC小组小组 合理化建议合理化建议标准化标准化5S(良好的生产环境维护良好的生产环境维护)消除马虎、浪费消除马虎、浪费本钱本钱管理管理信息信息设备设备工人的工人的作业作业产品及产品及资料资料利润管理利润管理 质量及安质量及安全管理全管理 物流物流 管理管理现场管理之屋现场管理之屋2007-5-83GMP的硬件、软件与
2、人的关系GMP行为现场厂房设备设备文件记录程序规范意识才干培训面谈现场查看查阅=+2007-5-84示例1:n条款1701：洁净室(区)的温度和相对湿度是否与药品生产工艺要求相适应。n行为：n有关区域的环境控制标准SOP）n现场：n现场的温湿度计的使用、装置n记录或文件：n各区域温湿度记录情况n贮存区域的温度分布的验证文件2007-5-85示例2:n条款6402：分发、使用的文件是否为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查 外，是否在工作现场出现。 n行为：n有关文件管理程序SMP）n现场：n有无失效文件n文件各版本管理情况n记录或文件：n文件受控发放记录n文件销毁记录n文件变更记录20
3、07-5-86现场检查的方式n询问n相关人员n了解职责、GMP执行情况n现场查看n生产现场物料、标示等）n物料存放n卫生清洁n查阅文件和记录n相关程序规定及记录填写n批记录2007-5-87课堂讨论：n为什么在许多企业日常管理工作中，不能长期坚持不懈的执行相关SOP？n我们应该怎么做? 2007-5-88实施GMP的重点：现场管理q强化现场管理，是执行GMP的具体体现q卫生管理q洁具管理：分类、整洁q工衣清洗：按时、区分q更衣要求：标准更衣程序q生产清洁、消毒：规定、执行和记录q物料控制q状态标识明确、信息完整q数量、帐、卡和实物一致q放行控制明确，质量参与q特殊物料管理不合格物料、 返回产品
4、、 样品等），规定区域、标识、隔离和记录q储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整2007-5-89实施GMP的思路：现场管理n标识n文件、记录标识：有效版本控制n设备状态标识：完好运行待修停用n各种容器标识：已清洁待清洁有效期限n生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情况n生产状态标识：生产品名批号生产开始时间n公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向n计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等2007-5-810实施GMP的思路：现场管理n员工培训nSOP的熟悉程度n相关的记录填写批记录运行记录等）n现场管理的目标n要求：现场整洁、有序n标识完整、明晰n记录填写完整、明晰、及
5、时n行为符合SOP2007-5-811药品制造过程控制2007-5-812讨论：QA人员在过程控制中的作用n n所有工序一一检查复核？ n n重点工序、重点操作选择性检查复核？n n质量体系维护与改进？2007-5-813过程控制的目的：n为 了 确 保 产 品 质 量 满 足 质 量 标 准 要 求， 对 生 产 过 程 中 影 响 产 品 质 量 的 各 个 因 素 进 行 控 制。2007-5-814过程控制的基础：工艺规程n 工 艺 流 程 及 要 求；n 各 工 序 所 需 要 的 设 备；n 工 艺 参 数；n 生 产 环 境 要 求；n 检 验 步 骤 及 标 准。n n 所 有
6、 工 艺 规 范 必 须 经 过 工 艺验 证， 合 格 后 方 可 用 于 正 式 生 产。 2007-5-815过程控制的职责n生生 产产 部部 门：门： 制制 定定 工工 艺艺 规规 范，范， 负负 责责 实实 施施 生生 产、过产、过 程程 检检 验验 及及 监监 控。控。n生生 产产 工艺工艺 部部 门：门： 从从 技技 术术 角角 度度 对对 工工 艺艺 规规 范范 进进 行行 审审 核。核。n工程、维工程、维 修修 部部 ：负：负 责责 按按 要要 求求 为为 生生 产产 提提 供供 适适 宜宜 的的 环环 境，境， 负负 责责 测测 量量 设设 备备 校校 验验 及及 设设 备
7、备 预预 防防 维修维修 管管 理理 工工 作。作。nQ A： 从从 质质 量量 保保 证证 角角 度对度对 工工 艺艺 规规 范范 进进 行行 审审 核核 并并 检检 查查 其实其实 施施 情情 况况 ，参，参 与与 偏偏 差差 过过 程程 的的 处处 理，理， 审审 核核 批批 生生 产产 记记 录录 及及 相相 关关 记记 录，录， 负负 责责 各各 类类 生生 产产 文文 件件 的的 控控 制制 及及 批批 记记 录录 存存 档档 工工 作。作。nQ C： 负负 责责 中中 间间 体、体、 半半 成成 品品 及及 成成 品品 的的 检检 验验 工工 作。作。n生生 产产 计计 划：负划
8、：负 责责 生生 产产 计计 划划 的的 制制 定定 及及 批批 生生 产产 记记 录录 的的 下下 发发 工工 作。作。2007-5-816过程控制的时机与控制重点n生产前：n生 产 现 场 检 查。 生 产 现 场 已 按 标 准 清 洁 程 序 进 行 了 清 洁， 任 何 部 位 都 不 允 许 有 与 即 将 生 产 的 产 品 无 关 的 物 料。n生 产 环 境 检 查。 生 产 环 境（ 如： 温 度、 湿 度、 洁 净 度 等） 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。n生 产 设 备 检 查。 生 产 设 备 的 各 项 功 能 符 合 生 产 要 求， n消费 物 料 检 查
9、。 生 产 所 使 用 的 原 辅 料、 半 成 品、 包 装 材 料 等， 其 种 类 及 数 量 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。n生 产 参 数 检 查。 直 接 影 响 产 品 质 量 的 工 艺 参 数 设 置 应 符 合 工 艺 文 件 规 定。n生产文件的检查2007-5-817过程控制的时机与控制重点n生 产 期 间 应 定 期 对 生 产 现 场、 环 境、 物 料、 生 产 设 备 及 工 艺 参 数 设 置 进 行 再 确 认， 已 确 保 以 上 生 产 条 件 始 终 符 合 生 产 工 艺 要 求。n产 品 质 量 检 查。 生 产 过 程 中 应 定 期 对
10、所 生 产 的 产 品 质 量 特 性 进 行 检 查 和 监 控。 检 查 结 果 应 符 合 过 程 控 制 标 准 及 产 品 质 量 标 准， 对 于 一 些 特 殊 的 质 量 特 性（ 如： 片 重、 灌 装 量 等） 应 采 用 XR 控 制 图 的 形 式 对 其 波 动 情 况 进 行 监 控， 以 确 保 工 序 始 终 处 于 稳 定 状 态。2007-5-818过程控制的时机与控制重点n生 产 过 程 结 束 后， 应 按 标 准 清 洁 程 序 对 生 产 现 场 及 设 备 及 时 进 行 清 洁， 剩 余 物 料 及 废 弃 物 料 按 规 定 移 出 生 产 现
11、 场。n 为 了 保 证 生 产 所 使 用 的 物 料 流 向 正 确， 生 产 结 束 后 应 对 所 使 用 的 原 辅 料、 中 间 体、 半 成 品、 成 品 及 有 印 刷 文 字 的 包 装 材 料 数 量 进 行 平 衡， 平 衡 结 果 应 符 合 规 定要 求。2007-5-819特殊过程的过程控制n 对 于 非 固 体 制 造 、 固 体 造 粒 工 艺，灭菌等工艺 由于 封 闭 型 生 产， 其 中每 一 工 序 的 制 造 结 果 无 法 及 时 通 过 随 后的 检 验 来 确 认，只 能 等 到 整 个 制 备 过 程 结 束 后 才 能 进 行 检 验，故 这
12、些 制 造 工 艺过 程 属 于 特 殊 过 程。 n这 些 过 程 必 须 由 具 备 相 应资 格 的 操 作 者 来 完成；n控 制 整 个 制 备 工 艺 的 设 备 及计 算 机 系 统 必 须 经 过 验 证；n生 产 过 程 中 操 作 者 必 须 对 工 艺 参 数 进 行 监 视 和 控 制， 以 确 保 满 足 规 定 要 求。 过 程 打 印 数 据 应 附 在 批 记 录 上。2007-5-820过程控制相关文件n工艺规程n过程控制程序n批记录n相关监控记录n环境n质量检验2007-5-821过程控制异常情况的处理n偏差处理n现状调查n物料隔离、标识n报告n纠正措施执行
13、n记录n释放控制n紧急程序处理n预案n培训n执行n记录n释放控制2007-5-822无菌制剂过程控制重点示例2007-5-823一、环境监控一、环境监控l尘粒监测：ln静态规定频次所有洁净区n动态n每班生产n关键操作区域精滤、灌装100级区开口暴露工序附近1m内）nn2007-5-824微生物监测微生物监测n沉降菌监测沉降菌监测n静态：分洁净级别、规定的频静态：分洁净级别、规定的频次次n动态：动态：n关键操作区域以及与其相邻关键操作区域以及与其相邻的区域（的区域（100100级、无菌万级区）级、无菌万级区）n每班生产每班生产n被动采样对环境中微生物的含被动采样对环境中微生物的含量敏感性较差量敏
14、感性较差2007-5-825n浮游菌监测浮游菌监测主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。取样数目较少取样数目较少取样数目较少取样数目较少监测频次与沉降菌相同监测频次与沉降菌相同监测频次与沉降菌相同监测频次与沉降菌相同与沉降菌二选其一，建议选择浮游菌与沉降菌二选其一，建议选择浮游菌与沉降菌二选其一，建议选择浮游菌与沉降菌二选其一，建议选择浮游菌2007-5-826l表面微生物监测表面微生物监测n定期监测，分级分区进行定期监测，分级分区进行n人员更衣确认人员更衣确认n定
15、期监测，特别关注新进人员定期监测，特别关注新进人员n监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指n关键区域及与其相邻的洁净区域百级、无菌万级区关键区域及与其相邻的洁净区域百级、无菌万级区厂房设施、设备表面每班生产厂房设施、设备表面每班生产n人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接触药品内包材的工具镊子）每班生产触药品内包材的工具镊子）每班生产2007-5-827l温湿度监测温湿度监测n关键操作区域温湿度关键操作区域温湿度n空调净化系统的总回风温湿度空调净化系统的总回风温湿度n冷水机组制冷情况，空调机组冷热交
16、换情况冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况n复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并记录，是否按规定及时采取纠偏措施。记录，是否按规定及时采取纠偏措施。2007-5-828l压差压差n抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实性性n复核关键操作区域厅百级层流高效前后压差情复核关键操作区域厅百级层流高效前后压差情况况2007-5-829l风速测定风速测定n关键操作区域是重点关键操作区域是重点n定期进行定期进行n百级区域：操作面百级区域：操作面0.45m/s20%2007-5-830l高效过滤器检漏高效过滤器检漏n关注
17、是否定期进行，破损的高效是否及时更换，关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换，如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险n标准方法是用气溶胶标准方法是用气溶胶DOP、PAO进行泄进行泄漏测试漏测试n实际采用方法为粒子计数器扫描实际采用方法为粒子计数器扫描2007-5-831l环境趋势分析环境趋势分析n应对以上环境监测所测数据主要是尘粒数、应对以上环境监测所测数据主要是尘粒数、微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上级并采取措施。级并采取措施
18、。2007-5-832二、工艺控制二、工艺控制l lQAQA：l l抽查复核质量控制点，检查操作人员是否抽查复核质量控制点，检查操作人员是否抽查复核质量控制点，检查操作人员是否抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按照文件规定执行按照文件规定执行按照文件规定执行按照文件规定执行l l质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、设备参数设备参数设备参数设备参数2007-5-833l配灌工序配灌工序n原辅料：根据生产指令复核原辅料：根据生产指令复核n品名、批号、检验编号、合格状态标识、效品名、
19、批号、检验编号、合格状态标识、效价、实际投料量体积、重量等价、实际投料量体积、重量等n稀配液稀配液PH值、温度、搅拌情况强度、频率、值、温度、搅拌情况强度、频率、时间、均匀性等时间、均匀性等2007-5-834l配灌工序配灌工序n总配料体积总配料体积n从配制到过滤的时间从配制到过滤的时间n滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无异常情况异常情况n稀配液状态标识是否及时、正确。稀配液状态标识是否及时、正确。2007-5-835l配灌工序配灌工序n检查各灭菌柜定期校验、验证情况，
20、抽查操作检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作人员是否按规定的时间、频次检查并记录灭菌人员是否按规定的时间、频次检查并记录灭菌温度。灭菌过程是否有异常情况温度。灭菌过程是否有异常情况n直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按照规定执行照规定执行2007-5-836l配灌工序配灌工序n装量的抽查与复核，每班至少一次装量的抽查与复核，每班至少一次n灌装机的运行速度必须低于培养基模拟灌装时灌装机的运行速度必须低于培养基模拟灌装时的运行速度的运行速度n灌装后药液澄明度检查，每班至少一次灌装后药液澄明度检查，每班至少一次n尾数胶塞的处理是否恰当：及时封口、标识、
21、尾数胶塞的处理是否恰当：及时封口、标识、存放地点存放地点2007-5-837l洗瓶工序：洗瓶工序：n设备参数：压缩空气压力、循环水压力、新鲜设备参数：压缩空气压力、循环水压力、新鲜注射用水压力、灭菌温度、时间、隧道网带速注射用水压力、灭菌温度、时间、隧道网带速度度n操作人员是否按照规定抽查已清洗待灭菌瓶的操作人员是否按照规定抽查已清洗待灭菌瓶的清洁度清洁度2007-5-838l冻干工序冻干工序n n操作人员是否按照规定定时检查冻干机操作人员是否按照规定定时检查冻干机运行情况并记录对每班均应进行不运行情况并记录对每班均应进行不定期抽查）定期抽查）n n抽查冻干机运行参数：时间、冷阱温度、抽查冻干
22、机运行参数：时间、冷阱温度、板层温度、冻干箱真空度、各阀门开板层温度、冻干箱真空度、各阀门开闭情况等闭情况等2007-5-839l灯检工序灯检合格品的抽查每班至少一次不定期检查灯检岗位抽查人员是否按照规定抽查不合格品是否按规定及时标识、处置清场检查状态标识物料平衡情况2007-5-840l包材准备工序包材准备工序n n物料平衡：标签、小盒、中盒、大箱、待包品物料平衡：标签、小盒、中盒、大箱、待包品n n物料领用车间执行双人复核的情况物料领用车间执行双人复核的情况n n复核内容：品名、入库编号、检验编号、状态标复核内容：品名、入库编号、检验编号、状态标识、数量、包材版本号识、数量、包材版本号n
23、nQA复核品名、入库编号、检验编号、状态标识、复核品名、入库编号、检验编号、状态标识、包材版本号包材版本号n n标签、小盒、中盒、大箱批号、生产日期、有效期标签、小盒、中盒、大箱批号、生产日期、有效期首印前车间执行双人复核的情况及首印前车间执行双人复核的情况及QA首印复核首印复核n n清场确认清场确认2007-5-841l包装打码包装打码n n物料平衡物料平衡n n清场管理清场管理n n待包品交接情况待包品交接情况2007-5-842三、人员控制三、人员控制l l新上岗人员是重点新上岗人员是重点l l操作再确认：操作再确认：l l关注每一位在岗人员其行为与关注每一位在岗人员其行为与SOP的符合
24、性的符合性l l记录填写记录填写l l必要时向车间管理人员提出建议必要时向车间管理人员提出建议2007-5-843四、清场确认四、清场确认l l现场现场QA工作的重点之一工作的重点之一l l四清：清洁、清物料、清文件清记录）四清：清洁、清物料、清文件清记录）、清状态、清状态l l重点工序：配灌、轧盖、灯检、包材准重点工序：配灌、轧盖、灯检、包材准备、包装、打码备、包装、打码l l周期结束之大清洁及换品种清洁周期结束之大清洁及换品种清洁2007-5-844五、现场物料控制五、现场物料控制l l现场物料：原辅料、内包材、印刷性包现场物料：原辅料、内包材、印刷性包材、稀配液、待灯检品、待包装品、废材
25、、稀配液、待灯检品、待包装品、废品品l l品名、批号、数量、状态标识品名、批号、数量、状态标识l l关注各工序对特殊物料的处理：不合格关注各工序对特殊物料的处理：不合格品、尾数、取样品、尾数、取样l l工序与工序之间的交接情况应经常抽查工序与工序之间的交接情况应经常抽查2007-5-845六、状态标识六、状态标识l l文件、记录标识：有效版本控制文件、记录标识：有效版本控制文件、记录标识：有效版本控制文件、记录标识：有效版本控制l l设备状态标识：完好运行待修停用设备状态标识：完好运行待修停用设备状态标识：完好运行待修停用设备状态标识：完好运行待修停用l l各种容器标识：已清洁待清洁有效期限各
26、种容器标识：已清洁待清洁有效期限各种容器标识：已清洁待清洁有效期限各种容器标识：已清洁待清洁有效期限l l生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情况况况况l l生产状态标识：生产品名批号生产开始时间生产状态标识：生产品名批号生产开始时间生产状态标识：生产品名批号生产开始时间生产状态标识：生产品名批号生产开始时间l l公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向公用系统各生产区域的系统图、管道内
27、介质名称及流向公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向l l计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等2007-5-846七、卫生管理七、卫生管理l洁具管理：分类、整洁洁具管理：分类、整洁l工衣清洗、灭菌：按时、标识、记工衣清洗、灭菌：按时、标识、记录录l更衣要求：标准更衣程序更衣要求：标准更衣程序l生产清洁、消毒：按时、记录生产清洁、消毒：按时、记录2007-5-847八、偏差管理八、偏差管理l l发现隐患，评估其对产品质量的风险，发现隐患，评估其对产品质量的风险，对
28、产品放行有重要意义对产品放行有重要意义l l亡羊补牢，持续改进亡羊补牢，持续改进l lQA的工作重点之一的工作重点之一2007-5-848九、变更管理九、变更管理l lQA检查的重点之一：实际操作与检查的重点之一：实际操作与SOP规定的规定的符合性符合性l l未经批准不允许任何变更，如已变更先按偏差未经批准不允许任何变更，如已变更先按偏差处理处理l l现场现场QAl l变更前的人员培训确认变更前的人员培训确认l l确认变更内容和支持的依据确认变更内容和支持的依据l l 详细记录详细记录l l对变更执行结果进行确认对变更执行结果进行确认l l变更处理文件的归档变更处理文件的归档2007-5-849
