农药出口登记的拦路虎农药出口登记的拦路虎---原药等同性认定原药等同性认定Technical Material Equivalence Determination ---A Barrier in Agrochemical Registration in Overseas Countries 申继忠申继忠 Shen Jizhong上海艾农国际贸易有限公司上海艾农国际贸易有限公司（（AgroDragon Co.,Ltd））1CAC Symposium，March 2008, Shanghai 主要内容主要内容1中国农药出口登记现状；中国农药出口登记现状；2原药等同性认定原药等同性认定-FAO有关规定；有关规定；3农药企业如何应对原药等同性认定农药企业如何应对原药等同性认定2CAC Symposium，March 2008, Shanghai 1. 中国农药出口登记现状中国农药出口登记现状3CAC Symposium，March 2008, Shanghai 国际农药登记资料要求概述国际农药登记资料要求概述■■产品化学（理化性质、产品组成等）；产品化学（理化性质、产品组成等）；■■安安全全性性（（毒毒理理学学和和环环境境毒毒理理/生生态态毒毒理理学学资资料）；料）；■■代谢、残留和环境归宿；代谢、残留和环境归宿；■■制造过程和质量控制；制造过程和质量控制；■■包装和标签；包装和标签；■■其他资料。
其他资料4CAC Symposium，March 2008, Shanghai 三类不同国家对农药登记要求不同三类不同国家对农药登记要求不同■■欧欧盟盟各各国国、、美美国国、、日日本本、、韩韩国国等等要要求求最最高高，，取取得得登登记记需需时时3-43-4年年；；全全部部或或绝绝大大部部分分资资料料要要求求提提供供原原始始报报告，而且要求告，而且要求GLPGLP报告；报告；■■拉拉丁丁美美洲洲（（巴巴西西、、阿阿根根廷廷）），，澳澳大大利利亚亚和和新新西西兰兰、、俄俄罗罗斯斯等等国国家家要要求求中中等等，，取取得得登登记记需需时时2-32-3年年；；非非洲洲部部分分国国家家如如肯肯尼尼亚亚也也要要求求较较高高；；这这些些国国家家一一部部分分资资登记料要求实验报告，有些项目要求登记料要求实验报告，有些项目要求GLPGLP报告；报告；■■非非洲洲小小国国如如加加纳纳以以及及亚亚洲洲大大部部分分经经济济落落后后国国家家要要求求很很低低，，一一般般不不需需要要原原始始试试验验报报告告但但是是马马来来西西亚亚要要求、泰国等要求部分试验报告（求、泰国等要求部分试验报告（GLP/non-GLPGLP/non-GLP）。
5CAC Symposium，March 2008, Shanghai 目前中国农药出口登记现状目前中国农药出口登记现状■■绝绝大大部部分分农农药药是是由由当当地地客客户户作作为为登登记记申申请请人人取取得得登登记记的；的；■■极极少少部部分分企企业业在在海海外外注注册册有有自自己己的的公公司司，，可可以以作作为为登登记记申申请请人人申申请请产产品品登登记记（（如如澳澳大大利利亚亚沙沙隆隆达达是是上上海海艾艾农的独资企业，目前在澳大利亚申请农药产品登记）；农的独资企业，目前在澳大利亚申请农药产品登记）；■■中中国国农农药药企企业业或或外外贸贸公公司司只只提提供供部部分分（（要要求求较较高高的的国国家家））或或全全部部（（要要求求低低的的国国家家））登登记记资资料料帮帮助助当当地地客客户户获得登记获得登记■■中中国国目目前前依依靠靠自自身身去去欧欧盟盟、、美美国国、、日日本本获获得得产产品品登登记记的的可可能能性性不不大大；；到到俄俄罗罗斯斯、、乌乌克克兰兰、、澳澳大大利利亚亚或或新新西西兰兰、、巴巴西西和和阿阿根根廷廷等等获获得得登登记记的的可可能能性性较较大大（（需需要要一一定定投投入入））；；完完全全有有能能力力到到那那些些经经济济欠欠发发达达的的国国家家（（亚亚洲和非洲和中美洲）获得登记。
洲和非洲和中美洲）获得登记6CAC Symposium，March 2008, Shanghai 中国农药出口必须面对的最少登记要求中国农药出口必须面对的最少登记要求 ■■中中国国农农药药在在那那些些容容易易获获得得登登记记的的国国家家已已经经饱饱和和，，竞竞争争激烈，利润下滑，进一步开发的潜力很小；激烈，利润下滑，进一步开发的潜力很小；■■暂暂时时还还不不具具有有完完全全提提供供欧欧盟盟、、美美国国、、日日本本等等国国家家要要求求的登记资料的能力；的登记资料的能力；■■中中国国农农药药目目前前面面临临的的主主要要任任务务是是适适当当增增加加投投资资力力度度，，争争取取在在难难度度中中等等的的国国家家如如澳澳大大利利亚亚、、阿阿根根廷廷、、西西班班牙牙、、俄罗斯、乌克兰、肯尼亚等国家获得登记；俄罗斯、乌克兰、肯尼亚等国家获得登记；■■目目前前情情况况下下中中国国农农药药企企业业最最需需要要投投资资的的是是原原药药产产品品的的5 5批批次次全全分分析析报报告告和和部部分分（（主主要要是是六六项项急急性性毒毒性性报报告告））或全部毒理学资料用于相同产品认定；或全部毒理学资料用于相同产品认定；■■制制剂剂登登记记在在不不同同要要求求相相差差较较大大，，有有些些国国家家仍仍然然需需要要较较大投入（比如韩国）。
大投入（比如韩国）7CAC Symposium，March 2008, Shanghai 2. 原药等同性认定原药等同性认定-FAO有关规定有关规定8CAC Symposium，March 2008, Shanghai 什么是原药等同性？什么是原药等同性？所所谓谓等等同同性性是是指指：：不不同同来来源源的的原原药药在在化化学学组组成成上上的的相相似似性性如如果果新新来来源源的的原原药药与与参参照照原原药药的的危危害害性性等等同同或或更更安安全全，，则则可可以以认认为为新新来来源源的的原原药药与与参参照照原原药药等等同同这这是是基基于于这这样样的的认认识识：：““化化学学上上的的等等同同物物应应该该具具有有等同的生物效应等同的生物效应” ” （可以减少资料要求）可以减少资料要求）9CAC Symposium，March 2008, Shanghai 什么原药可以作为参照物？什么原药可以作为参照物？■■参参照照原原药药是是那那些些全全部部风风险险评评价价已已经经完完成成而而且且已已经经被某国主管部门做出接受登记决定的原药；被某国主管部门做出接受登记决定的原药；■■只只有有那那些些已已经经被被列列入入ISOISO目目录录的的有有明明确确结结构构和和性性质质的的物物质质才才能能作作为为等等同同性性认认定定的的参参照照物物或或被被认认定定物物。
所所以以等等同同性性认认定定不不涉涉及及那那些些微微生生物物有有效效成成分分、、不不涉涉及及化化学学组组成成不不明明确确的的物物质质如如植植物物提提取取物物、、动动物产物及其衍生物等物产物及其衍生物等10CAC Symposium，March 2008, Shanghai 什么时候需要原药等同性认定？什么时候需要原药等同性认定？■■当当新新的的或或不不同同的的登登记记申申请请人人要要求求登登记记“相相同同原原药药”（（与与已已经经获获得得登登记记的的某某种种原原药药“相相同同”））时时，，中中国国农农药药出出口口多多属属于于此类；此类；■■当当改改变变生生产产过过程程或或／／和和改改变变生生产产原原料料的的质质量量时时，，或或／／和和改改变变生生产产地地址址，，或或／／和和增增加加一一个个或或多多个个生生产产地地时时（（澳澳大大利利亚亚和美国原药产地批准与此类似）和美国原药产地批准与此类似）;■■当当大大规规模模商商品品化化生生产产的的产产品品资资料料需需要要与与中中试试产产品品（（或或实实验验室小试产品）的资料进行比较时室小试产品）的资料进行比较时(出口登记中少见出口登记中少见).11CAC Symposium，March 2008, Shanghai 等同性认定是一把双刃剑！积极意义积极意义：等同性认定的目的是减少不必要的：等同性认定的目的是减少不必要的各种试验，以节约各种资源和降低成本；各种试验，以节约各种资源和降低成本；负面影响负面影响：由于等同性认定在操作上的多变性：由于等同性认定在操作上的多变性容易使其演变成为容易使其演变成为“技术壁垒技术壁垒”，增强了登记，增强了登记申请获准的不确定性。
申请获准的不确定性12CAC Symposium，March 2008, Shanghai 原药等同性认定的要求原药等同性认定的要求■■等同性认定的依据是：等同性认定的依据是：■■原药组成等同；原药组成等同；■■和和/ /或毒理学或毒理学( (甚至包括生态毒理学甚至包括生态毒理学) )等同■■实际登记时不同国家对等同性认定的资料要求实际登记时不同国家对等同性认定的资料要求不同：不同： ■■ 有些国家只要求原有些国家只要求原药组成成资料；料； ■■ 有些国家要求原有些国家要求原药组成及毒理学成及毒理学资料13CAC Symposium，March 2008, Shanghai FAO提出的原药化学等同性认定标准提出的原药化学等同性认定标准（（2006））等同性认定的主要标准是杂质组成和含量等同性认定的主要标准是杂质组成和含量■■杂杂质质的的定定义义：：除除有有效效成成分分和和惰惰性性组组分分（（inerts））以以外外的的，，其其他他存存在在于于原原药药中中的的由由生生产产过过程程产产生生的的或或在在贮存过程中降解形成的任何物质贮存过程中降解形成的任何物质。
14CAC Symposium，March 2008, Shanghai ■■重重要要杂杂质质（（significant significant impuritiesimpurities））：：由由于于（（生生产产））过过程程变变化化产产生生的的或或可可能能产产生生的的含含量量≥≥1g/kg1g/kg的的杂杂质质被被视视为为重重要要杂杂质质要要明明确确杂杂质质的的化化学学本本质质（（结结构构鉴鉴定定）），，在在产产品品规规格格中中注注明明，，还还要要标标明明最最高高含含量量根根据据杂杂质质的的毒毒理理学学和和生生态态毒毒理理学学特特性性，，重重要要杂杂质质可可能能被被作作为相关杂质或非相关杂质对待为相关杂质或非相关杂质对待15CAC Symposium，March 2008, Shanghai ■■相相关关杂杂质质（（relevant relevant impuritiesimpurities））：生生产产过过程程或或贮贮存存过过程程中中产产生生的的杂杂质质，，如如果果与与有有效效成成分分相相比比其其对对健健康康或或环环境境具具有有毒毒理理学学重重要要性性，，或或者者能能对对被被处处理理作作物物产产生生药药害害，，或或者者影影响响有有效效成成分分的的稳稳定定性性（（所所以以FAOFAO把把某某些些原原药药产产品品的的水水分分也也作作为为相相关关杂杂质质）），，或或造造成成其其他他不不利利影影响响，，这这些些杂杂质质都都被被视视为为相相关关杂杂质质。
同同样样，，要要明明确确这这些些杂杂质质的的化化学学本本质质（（结结构构鉴鉴定定）），在产品规格中注明并标明最高含量在产品规格中注明并标明最高含量16CAC Symposium，March 2008, Shanghai FAO对原药中相关杂质（重要杂质）的要求举例对原药中相关杂质（重要杂质）的要求举例Technical ProductRelevant ImpuritiesBenomyl2,3-diaminophenazine：： Maximum 0.5 mg/kg of the benomyl content；；2-amino-3-hydroxyphenazine：：Maximum 0.5 mg/kg of the benomyl content DiazinonO,S-TEPP: Maximum 0.2 g/kg; S,S-TEPP: Maximum: 2.5 g/kgDimethoateOmethoate: Maximum 2 g/kg；；Isodimethoate: Maximum 3 g/kg.Water: Maximum 2 g/kg.EndosulfanEndosulfan-ether: Maximum 10 g/kg；；Endosulfan-alcohol: Maximum 20 g/kg FenitrothionS-ethyl fenitrothion: Maximum 20 g/kgGlyphosateFormaldehyde: Maximum 1.3 g/kg of the glyphosate acid contentN-Nitrosoglyphosate: Maximum 1 mg/kgInsolubles in 1 M NaOH: Maximum: 0.2 g/kgHexazinoneCarbamic acid, ethyl ester (ethyl carbamate) : Maximum 0.05 g/kg (50 ppm). Paraquat dichlorideFree 4,4'-bipyridyl: Maximum 1.0 g/kg (1000 ppm).Total terpyridines: Maximum 0.001 g/kg (1.0 ppm).PicloramHexachlorobenzene: Maximum 0.005% of the picloram acid content17CAC Symposium，March 2008, Shanghai 如何判定是否与参照物在化学上等同？如何判定是否与参照物在化学上等同？必须满足下列所有条件才被认为化学等同：必须满足下列所有条件才被认为化学等同：■■原药有效成分最低含量及杂质组成与原药有效成分最低含量及杂质组成与FAO/WHOFAO/WHO已经发布的产品规已经发布的产品规格吻合；格吻合；■■经鉴定其纯度（有时需要将异构体比例计算在内）不低于参照物经鉴定其纯度（有时需要将异构体比例计算在内）不低于参照物且没有发现新的杂质；且没有发现新的杂质；■■所有非相关杂质的经鉴定（采用参照物的鉴定方法）其含量限不所有非相关杂质的经鉴定（采用参照物的鉴定方法）其含量限不超过如下水平：超过如下水平：参照物参照物FAOFAO规格规定的含量限规格规定的含量限待鉴定物最大允许增量待鉴定物最大允许增量≤ ≤ 6g/kg6g/kg3g/kg3g/kg> 6g/kg> 6g/kg含量限的含量限的50% 50% 18CAC Symposium，March 2008, Shanghai 化学等同性认定的三种结果化学等同性认定的三种结果■■化学等同，不需要进一步判定（化学等同，不需要进一步判定（结论明确结论明确）；）；■■化化学学上上不不等等同同，，因因为为在在有有效效成成分分最最低低含含量量和和相相关关杂杂质质等方面与等方面与FAO已制定的规格不符（已制定的规格不符（结论明确结论明确）；）；■■仅仅仅仅依依据据化化学学等等同同性性标标准准难难以以判判定定等等同同性性（（危危害害性性）），，所所以以需需要要进进一一步步评评价价由由于于有有效效成成分分含含量量的的变变化化或或杂杂质质的不同是否会造成比参照物更严重的危害。
的不同是否会造成比参照物更严重的危害19CAC Symposium，March 2008, Shanghai 仅仅依靠杂质组成难以确定等同性时怎么办？仅仅依靠杂质组成难以确定等同性时怎么办？ 主主要依据要依据现有的现有的资料进行评价，得出的结论可能有三种资料进行评价，得出的结论可能有三种：： ————新来源的原药不会造成更大的危害，因此与参照新来源的原药不会造成更大的危害，因此与参照 物等同（物等同（明确结论明确结论）；）； ————新新来来源源的的原原药药与与参参照照物物不不等等同同，，因因为为它它比比参参照照物物造成更大危害（造成更大危害（明确结论明确结论）；）； ————新新来来源源的的原原药药含含有有一一种种或或多多种种毒毒理理学学（（生生态态毒毒理理 学学））不不明明的的杂杂质质，，所所以以需需要要更更多多的的资资料料做做评评价价（（如如果果要要求求毒毒理理试试验验数数据据，，则则需需要要强强有有力力的的理理由由）），，实际就是需要毒理学等同性认定实际就是需要毒理学等同性认定20CAC Symposium，March 2008, Shanghai 需要毒理学等同性认定的杂质可能有三种情形需要毒理学等同性认定的杂质可能有三种情形■■没有毒理学影响的杂质：已知毒性很低的杂质（不重要的没有毒理学影响的杂质：已知毒性很低的杂质（不重要的惰性组分、矿物盐、水等），一般不需要额外的毒理资料，惰性组分、矿物盐、水等），一般不需要额外的毒理资料，但是但是需要提交合理的案例需要提交合理的案例；；■■具有已知毒理学影响的杂质：如果存在某种新杂质（参照具有已知毒理学影响的杂质：如果存在某种新杂质（参照物中没有的），则必须提交很好的资料来证明该杂质不会物中没有的），则必须提交很好的资料来证明该杂质不会使新来源的原药比参照原药更具危害性，不能提交足够证使新来源的原药比参照原药更具危害性，不能提交足够证据就视为不等同。
据就视为不等同如果杂质是参照物中也有的而且是相关如果杂质是参照物中也有的而且是相关杂质，则需要进一步评价该杂质的杂质，则需要进一步评价该杂质的量量是否可被接受是否可被接受■■毒理学影响未知而且含量超过毒理学影响未知而且含量超过1g/kg1g/kg的新杂质或者含量增加的新杂质或者含量增加（与参照物比）的非相关性重要杂质：（与参照物比）的非相关性重要杂质：这些杂质需要进一这些杂质需要进一步评价只有当杂质的毒害作用比较肯定时才能要求做进只有当杂质的毒害作用比较肯定时才能要求做进一步的动物试验毒理学评价时，专家的判断是非常重要一步的动物试验毒理学评价时，专家的判断是非常重要的★ ★ FAOFAO提出了毒理学（生态毒理学）的等同性评价标准提出了毒理学（生态毒理学）的等同性评价标准21CAC Symposium，March 2008, Shanghai 3. 农药企业如何应对农药企业如何应对原药等同性认定原药等同性认定22CAC Symposium，March 2008, Shanghai 首先需要正确认识等同性认定首先需要正确认识等同性认定■■ FAOFAO目目前前已已经经制制定定的的产产品品标标准准数数量量有有限限，，远远远远不不能能满满足足农农药药产产品品开开发发的的速速度度；；很多产品的化学等同性没有合理的参照物；很多产品的化学等同性没有合理的参照物；■■只只有有少少数数国国家家明明确确采采用用了了FAOFAO等等同同性性认认定定方方法法：：巴巴西西、、阿阿根根廷廷、、南南非非等等。
美美国国在在制制定定自自己己的的等等同同性性认认定定方方法法，，澳澳大大利利亚亚有有类类似似FAOFAO的的方方法法（（以以化化学学等等同同性性为为主主，，也也制制定定了了400400多多种种原原药药的的标标准准））；；但但是是事事实实上上很很多多国国家家在在不不同同程程度度上以不同方式在使用着类似等同性认定的思路来要求农药登记资料；上以不同方式在使用着类似等同性认定的思路来要求农药登记资料；■■很很多多国国家家可可能能采采用用已已经经获获得得登登记记的的跨跨国国过过公公司司的的产产品品作作为为参参照照物物；；然然而而跨跨国国公司的产品具有很多不确定性，情况不明；公司的产品具有很多不确定性，情况不明；■ ■ 通过等同性认定的方法，减少实验资料的要求应该是未来的大趋势；通过等同性认定的方法，减少实验资料的要求应该是未来的大趋势；■■导致中国产品导致中国产品““无所适从、诚惶诚恐无所适从、诚惶诚恐””，害怕面对，害怕面对““等同性认定等同性认定””23CAC Symposium，March 2008, Shanghai 做好原药做好原药5批次全分析是应对原药批次全分析是应对原药等同性认定的关键等同性认定的关键农药原药全分析的种类农药原药全分析的种类（（根据等同性认定要求根据等同性认定要求））全分析类别全分析类别分析指标分析指标狭义全分析狭义全分析原药化学组成（包括杂质、异构体、添加原药化学组成（包括杂质、异构体、添加剂如稳定剂、水分）剂如稳定剂、水分） 广义全分析广义全分析包括原药化学组成（包括杂质、异构体、包括原药化学组成（包括杂质、异构体、添加剂如稳定剂、水分）及丙酮不溶物、添加剂如稳定剂、水分）及丙酮不溶物、干燥失重、酸干燥失重、酸/ /碱度和碱度和/ /或其他理化指标。
或其他理化指标实际包括的项目视不同原药的特性而定，实际包括的项目视不同原药的特性而定，一般需要参照一般需要参照FAOFAO农药规格对不同品种原农药规格对不同品种原药的质量要求，或参照某些国家的要求药的质量要求，或参照某些国家的要求24CAC Symposium，March 2008, Shanghai 做好做好5批次全分析需要考虑的因素批次全分析需要考虑的因素■■ 5 5批次全分析用到什么国家？批次全分析用到什么国家？■■目目的的国国有有没没有有具具体体要要求求[GLP, [GLP, Non-GLP, Non-GLP, 是是否否要要求求实实验验室室的的GLPGLP证证书书，，对对报报告告具具体体内内容容的的要要求求（（欧欧盟盟、、美美国、澳大利亚有具体要求）国、澳大利亚有具体要求）] ]；；■■实实验验室室是是否否历历史史悠悠久久、、经经验验丰丰富富，，对对目目标标产产品品经经验验如如何何，，其其报报告告被被那那些些国国家家接接受受过过；；GLPGLP实实验验室室的的数数据据得到那些国家的互认；得到那些国家的互认；25CAC Symposium，March 2008, Shanghai ■■实实验验室室对对原原药药样样品品的的要要求求：：是是否否要要求求相相关关工工艺艺路路线线、、原原材材料料规规格格、、杂杂质质信信息息甚甚至至杂杂质质标标样样、、该该实实验验室室是是否否有有现现成成的的相相应应杂杂质质标标样样、、没没有有的的话话是是否否可可以以自自己己合合成成还还是是需需要要请请别别人人合合成成、、完完成成报报告告需需要要的的时时间间和和费费用用，，试试验验费费用用是是否否会会在在试试验验过过程程中中有有不不可可预预测测的的变变化化，，试试验验包包括括那那些些具具体体项项目目（（是是否否包包括括一一些些理理化化指指标标）），，有有什什么么样样的的分分析析测测试试仪仪器器设设备备，，是是否否能能够够按按照照FAOFAO产产品品规规格格要要求求进进行行试试验验，，报报告告撰撰写写的格式是怎样的；实验室是否愿意提供的格式是怎样的；实验室是否愿意提供GLPGLP资格这证明；资格这证明；■■与实验室之间的沟通是否顺畅等；与实验室之间的沟通是否顺畅等；26CAC Symposium，March 2008, Shanghai ■■关关于于样样品品准准备备：：首首先先了了解解FAOFAO，，或或其其他他国国家家对对原原药药样样品品纯纯度度的的要要求求，，在在没没有有国国际际或或国国家家标标准准的的前前提提下下，，了了解解提提供供什什么么含含量量的的样样品品为为好好（（需需要要了了解解跨跨国国公公司司的的产产品品纯纯度度）），当然最好不要脱离工厂的实际生产能力；，当然最好不要脱离工厂的实际生产能力；■■与与样样品品有有关关的的资资料料或或材材料料：：样样品品生生产产批批号号、、样样品品分分析析单单(COA), (COA), MSDS, MSDS, 工工艺艺路路线线、、原原料料规规格格等等需需要要认认真真准准备备，，以备需要；以备需要；■■签签订订试试验验合合同同：：需需要要依依据据上上述述问问题题尽尽可可能能详详细细地地在在合合同同内内体体现现双双方方的的权权利利和和义义务务，，在在正正式式报报告告形形成成之之前前要要求求事事先先审审查查报报告告草草稿稿，，有有权权提提出出修修改改意意见见等等。
往往往往我我们们是是被被动动接接受受实实验验室室单单方方面面提提出出的的合合同同，，要要有有提提出出合合同同修修改改意见的勇气意见的勇气27CAC Symposium，March 2008, Shanghai GLP实验室的选择实验室的选择CountryGLP Lab （（Product Chemistry））ArgentinaMICROQUIM S.A.AustraliaAgrifor Scientific Pty LtdBrazilBioagri Laboratories LtdChinaNutriChem Laboratory Co. Ltd.FranceANADIAGIndia1. Jai Research Foundation2. Rallis Research Center3. International Institute of Biotechnology and Toxicology (IIBAT) = Formerly known as Fredrick Institute of Plant Protection and Toxicology (FIPPAT)ItalyChem ServiceSwitzerlandRCC Ltd (also in India)USAStillmeadow, Inc.Southwest Research Institute28CAC Symposium，March 2008, Shanghai 关于吡虫啉原药全分析和毒理学试验费用调查关于吡虫啉原药全分析和毒理学试验费用调查实验室名称实验室名称5 5批次全分析批次全分析费用费用毒理学项目及其毒理学项目及其费用费用实验室被全世界实验室被全世界接受的程度接受的程度澳大利亚澳大利亚AgriForAgriFor Scientific Pty Scientific Pty Ltd, Ltd, 15295.00 15295.00 （美元）（美元）2 2月月1515日汇率日汇率无此项服务无此项服务OECDOECD国家接受国家接受美国美国StillmeadowStillmeadow Inc.Inc.12700.00 12700.00 （美元（美元 ））20082008年涨价了年涨价了急性六项急性六项18000-18000-20000 20000 ( (美元美元) )OECDOECD国家接受国家接受（美国实验室不（美国实验室不能提供能提供GLPGLP证书）证书）瑞士瑞士 ( (印度分部印度分部) )RCC LimitedRCC Limited20000.0020000.00（美元）（美元）急性毒理学六项急性毒理学六项2-2.52-2.5万美元万美元OECDOECD国家接受国家接受5 批次全分析报价比较批次全分析报价比较EU >> US/Argentina/Brazil/>Australia≥India 29CAC Symposium，March 2008, Shanghai 根据需要选择根据需要选择GLP或或Non-GLP报告报告 Price indication quoted by AgriFor Scientific Pty Ltd. (AU$)Technical Product Price Indication GLPNon-GLP2,4-D 13,915 19,850Dioxins analysis is AU$ $7,500.Pendimethalin11,215 19,280imidacliprid7,970.0016,827.00Tricyclazole7,490.0015,105.00Benazolin-ethyl7,520.0015,139.00Pendimenthalin10,735.0018,238.0030CAC Symposium，March 2008, Shanghai 5批次全分析的技术问题批次全分析的技术问题 5批次分析的主要技术目标批次分析的主要技术目标：： 把把原原药药样样品品中中含含量量超超过过1g/kg的的重重要要杂杂质质（（包包括括水水分分）），，尤尤其其是是相相关关杂杂质质，，定定性性定定量量地地分分析析出出来来，，一一般般还还需需要要测测定定其其他他项项目目（（如如丙丙酮酮不不溶溶物物、、灼灼烧烧残残余余物物、、酸酸度度等等）），，某某些些产产品品还还还还测测定定特特殊殊项项目目（（如如草草甘甘膦膦原原药药中中的氢氧化钠不溶物）。
的氢氧化钠不溶物）31CAC Symposium，March 2008, Shanghai 理想的理想的5批次全分析应该怎么做？批次全分析应该怎么做？■■理理想想的的全全分分析析应应该该是是把把原原药药中中含含有有的的主主要要杂杂质质（（这这里里主主要要指指有有机机杂杂质质））分分离离出出来来，，并并使使其其达达到到一一定定的的纯纯度度和和积积累累 到到 一一 定定 的的 量量 ，， 然然 后后 做做 出出 每每 个个 杂杂 质质 的的 四四 大大 谱谱 图图（（MS/NMR/IR/UVMS/NMR/IR/UV）），，有有时时需需要要进进一一步步的的谱谱图图如如二二维维NMRNMR等等，，再再根根据据谱谱图图结结合合产产品品工工艺艺过过程程等等有有关关信信息息确确定定出出每每个个杂杂质的化学结构质的化学结构 ■■购购买买、、纯纯化化或或合合成成杂杂质质：：经经过过结结构构鉴鉴定定的的杂杂质质，，如如果果是是商商品品化化的的已已知知化化合合物物，，可可以以在在国国内内外外购购买买其其标标准准品品作作为为标样使用；如果是购买不到的杂质，可以通过将分离得标样使用；如果是购买不到的杂质，可以通过将分离得32CAC Symposium，March 2008, Shanghai 到到的的杂杂质质样样品品进进一一步步纯纯化化达达到到标标样样要要求求之之后后作作为为标标样样使使用用，，或或者者通通过过合合成成的的办办法法获获得得（（纯纯化化或或合合成成的的需需要要结结构构鉴鉴定定和和含含量量分分析析数数据据才才能能判判断其能否用作标样）。
断其能否用作标样）■■采采用用杂杂质质标标样样作作为为参参照照物物采采用用色色谱谱方方法法或或其其他他方方法法对对原原药药样样品品中中的的杂杂质质进进行行定定量量分分析析；；针针对对每每个个组组分分建建立立分分析析方方法法，，每每个个分分析析方方法法都都需需要要进进行行确确证证；；但但是是上上述述过过程程可可能能需需要要很很多多时时间间和和经经费费，，难难度度也也很很大大，，所所以以目目前前国国内内外外实实验验室室都都很少采用很少采用33CAC Symposium，March 2008, Shanghai 四大谱的作用四大谱的作用 ■■ MS-MS-确定化合物准确的分子式；提供某些一级结构信息；确定化合物准确的分子式；提供某些一级结构信息；■■ NMRNMR（（1H/13C1H/13C））- -提供质子（提供质子（H H）和碳骨架信息，把各种元）和碳骨架信息，把各种元素和集团连接起来；素和集团连接起来；■■ IR-IR-指出分子中可能存在的官能团，计算环加双键数，以指出分子中可能存在的官能团，计算环加双键数，以及对化合物作最终的指纹鉴定；及对化合物作最终的指纹鉴定；■■ UV-UV-主要提供化合物的共轭体系或某些羰基等存在的信息，主要提供化合物的共轭体系或某些羰基等存在的信息，UVUV和和IRIR有时可以提供重复的结构信息，可以相互印证；有时可以提供重复的结构信息，可以相互印证；■■有些结构信息在各个谱图上可能都能显示出来，也起到相有些结构信息在各个谱图上可能都能显示出来，也起到相互印证的作用；互印证的作用；■■总之，只有综合运用各种手段才能准确的确定未知物的化总之，只有综合运用各种手段才能准确的确定未知物的化学结构，而且需要图谱解析人员有丰富的经验。
学结构，而且需要图谱解析人员有丰富的经验34CAC Symposium，March 2008, Shanghai 目前广泛采用的目前广泛采用的5 5批次全分析方法批次全分析方法■■采用采用HPLC-MSHPLC-MS或或GC-MSGC-MS确定重要杂质（确定重要杂质（>1g/kg>1g/kg）的数量；）的数量；■■多多数数仅仅根根据据HPLC-MS/MSHPLC-MS/MS或或GC-MSGC-MS来来确确定定杂杂质质的的化化学学结结构构；；因因为为此此时时无无法法获获得得杂杂质质的的IR/NMR/UVIR/NMR/UV图图谱谱( (如如果果用用HPLC-UVHPLC-UV可可获获得得UVUV图谱图谱) ) ；；■■有有些些购购买买、、合合成成杂杂质质标标样样（（用用四四大大谱谱对对合合成成的的杂杂质质的的结结构构进进行行确确认认））；； 把把合合成成的的杂杂质质经经适适当当纯纯化化作作为为标标样样；；标标样样用用于于杂杂质质分分析析方方法法的的建建立立以以及及对对原原药药杂杂质质进进行行定定量量分分析析；；获获得得的的杂杂质质标标样样还还可可以以用用来来反反证证前前面面根根据据MSMS对对杂杂质质的的结结构构鉴鉴定是否正确；定是否正确；■■有有的的没没有有任任何何杂杂质质（（不不购购买买不不合合成成杂杂质质）），，采采用用面面积积归归一一化化或或其其他他手手段段（（如如将将有有效效成成分分作作为为““标标样样””对对有有关关杂杂质质进进行定量）对杂质进行定量分析；行定量）对杂质进行定量分析；■■分析其他项目如水分含量等；分析其他项目如水分含量等；■■撰写分析报告。
撰写分析报告35CAC Symposium，March 2008, Shanghai 常见的常见的5 5批次全分析报告存在的主要问题批次全分析报告存在的主要问题■■没有杂质标样，甚至仅靠没有杂质标样，甚至仅靠GC-MS/HPLC-MSGC-MS/HPLC-MS贸然对杂质做出结贸然对杂质做出结构判断；构判断；■■ NMRNMR谱图只做谱图只做1H-NMR1H-NMR或或13C-NMR13C-NMR其一；其一；■■定定量量分分析析普普遍遍采采用用HPLCHPLC或或GCGC面面积积归归一一化化法法，，有有很很大大不不合合理理性；性；■■在在没没有有分分离离杂杂质质的的情情况况下下无无法法提提供供原原药药中中所所含含杂杂质质的的全全部部四四大大谱谱图图 【【GC/HPLC-MS, GC/HPLC-MS, HPLC-NMRHPLC-NMR（（1H1H，，要要求求5%5%以以上上浓浓度度））, HPLC-UV, HPLC-UV，，GC- IR(GC- IR(要求要求1-2%1-2%浓度浓度) ) 】】；；■■自自行行合合成成的的杂杂质质在在没没有有达达到到标标样样要要求求的的情情况况下下作作为为标标样样使使用，并没有结构鉴定需要的四大谱图。
用，并没有结构鉴定需要的四大谱图36CAC Symposium，March 2008, Shanghai 什么是合理的什么是合理的5批此次全分报告批此次全分报告■■采采用用合合理理的的手手段段对对原原药药中中的的主主要要杂杂质质（（尤尤其其是是相相关关杂杂质质））进进行行定定性性鉴鉴定（先进行粗筛，然后选定代表性批次进行杂质定性）；定（先进行粗筛，然后选定代表性批次进行杂质定性）；■■对对所所用用的的有有效效成成分分标标样样及及杂杂质质标标样样的的来来源源/ /结结构构鉴鉴定定信信息息要要有有交交待待；；无无法得到的杂质需要从样品中分离纯化，并用各种方法予以鉴定；法得到的杂质需要从样品中分离纯化，并用各种方法予以鉴定；■■对对有有效效成成份份和和杂杂质质的的进进行行定定量量分分析析，，采采用用HPLC-UVHPLC-UV检检测测时时，，要要对对不不同同待待测测组组分分的的最最佳佳UVUV吸吸收收波波长长分分别别予予以以确确定定，，不不能能用用一一个个波波长长定定量量所所有有组组分并用面积归一化方法得出含量；分并用面积归一化方法得出含量；■■有有效效成成分分和和杂杂质质的的分分析析方方法法都都应应该该经经过过确确证证并并提提供供确确证证数数据据，，但但是是公公认的认的CIPACCIPAC，，AOACAOAC等方法一般不需要确证；等方法一般不需要确证；■■在在了了解解制制造造过过程程以以及及所所用用原原料料的的前前提提之之下下应应该该对对杂杂质质的的产产生生做做出出适适当当解释；解释；■■要要求求提提供供各各种种代代表表性性谱谱图图，，各各种种图图谱谱要要求求清清晰晰可可辨辨，，对对其其在在结结构构鉴鉴定定中的作用要有合理的解释和说明；中的作用要有合理的解释和说明；■■丙酮不溶物、灼烧残渣、酸度等不能随意计算在物料平衡之中；丙酮不溶物、灼烧残渣、酸度等不能随意计算在物料平衡之中；■■物料平衡做到在物料平衡做到在98-102%98-102%的范围内。
的范围内37CAC Symposium，March 2008, Shanghai 建议建议■■不要盲目崇拜国外实验室（他们并非万能）；不要盲目崇拜国外实验室（他们并非万能）；■■立立足足自自己己, , 立立足足国国内内, , 做做好好准准备备工工作作( (杂杂质质的的定定性性和和合合成成), ), 充充分分了了解解自自己己的的产产品品（（案案例例：：RCCRCC要要求求先先进进行行NON-GLPNON-GLP扫扫描描）），，然然后后再再求求助助国国外外GLPGLP实实验验室室获获得得GLPGLP报报告告，，可可以以节节省费用和时间省费用和时间, , 并增强对国外并增强对国外GLPGLP实验报告的话语权实验报告的话语权! ! ■■要要尽尽量量充充分分利利用用每每次次5 5批批次次报报告告的的价价值值( (争争取取多多国国使使用用/ /多多次次使使用用), ), 但但是是不不要要有有一一劳劳永永逸逸的的想想法法（（5 5批批报报告告会会过过时时））, , 需要综合考虑达到适时、适量的投资；需要综合考虑达到适时、适量的投资；■■不同实验室之间差别很大，需要慎重选择不同实验室之间差别很大，需要慎重选择。
38CAC Symposium，March 2008, Shanghai 关于制剂等同性认定问题关于制剂等同性认定问题为减少重复性登记试验，制剂的等同性认定也是不同国家在不同程度上采为减少重复性登记试验，制剂的等同性认定也是不同国家在不同程度上采用的一种措施有些国家表现的比较典型，用的一种措施有些国家表现的比较典型，以澳大利亚为例：以澳大利亚为例：1 1制剂所用的原药必须是已经获得澳大利亚政府批准使用的原药，即经过制剂所用的原药必须是已经获得澳大利亚政府批准使用的原药，即经过等同性认定的原药；等同性认定的原药；2 2申申请请相相同同制制剂剂登登记记，，可可以以有有Category Category 5 5，，6 6 & & 7 7 三三种种情情形形，，第第5 5类类是是与与已已登登记记产产品品相相似似的的新新产产品品，，但但是是需需要要提提交交产产品品化化学学和和生生产产过过程程资资料料、、药药效效和和药药害害资资料料；；第第6 6类类是是与与已已登登记记产产品品非非常常接接近近的的新新产产品品，，仍仍需需要要提提交交产产品品化化学学和和生生产产过过程程资资料料；；第第7 7类类是是非非常常接接近近而而且且几几乎乎一一样样的的新新产产品品，，不需要提交产品化学和生产过程资料。
不需要提交产品化学和生产过程资料制剂等同性认定的关键是有效成分含量和各种助剂的种类及用量制剂等同性认定的关键是有效成分含量和各种助剂的种类及用量39CAC Symposium，March 2008, Shanghai 关于农药毒理学试验关于农药毒理学试验■■原原药药等等同同性性认认定定除除了了需需要要5批批次次全全分分析析报报告告之之外外，，有有些些国国家家或或有有时时侯侯需需要要六六项项急急性性毒毒性试验报告来认定原药的等同性；性试验报告来认定原药的等同性；■■一一般般情情况况下下，，只只要要样样品品没没有有异异常常（（不不含含有有特特别别的的杂杂质质）），，毒毒性性试试验验报报告告没没有有太太大大的的悬悬念念，，选选择择实实验验室室时时主主要要考考虑虑实实验验室室的的资资质和价格等质和价格等40CAC Symposium，March 2008, Shanghai Thank You !41CAC Symposium，March 2008, Shanghai 。