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1、l抗抗慢性心功能不全慢性心功能不全药药研究进展研究进展一一. .慢性心功能不全治疗的现代观点治疗的现代观点 慢性心功能不全又称充血性心力衰竭慢性心功能不全又称充血性心力衰竭（CHF），），是多种病因所致心脏泵血功是多种病因所致心脏泵血功能降低，不能排出足够的血液以满足全能降低，不能排出足够的血液以满足全身组织器官代谢需要的一种临床综合症。身组织器官代谢需要的一种临床综合症。（一）增强心肌收缩力药物l1、强心苷类、强心苷类l 洋地黄毒苷洋地黄毒苷l 地高辛地高辛l 去乙酰毛花苷去乙酰毛花苷l 毒毛花苷毒毛花苷K 2.非洋地黄类正性肌力非洋地黄类正性肌力 药物药物l（1 1）. .磷酸二酯酶抑制剂
2、：氨力农、磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、 米力农米力农l（2 2）.-受体激动剂受体激动剂 ：多巴酚丁氨：多巴酚丁氨（二）减负药l1. 利尿药：噻嗪类、l 螺内酯、l 呋塞米l2. 血管扩张药：硝酸甘油、l 肼曲嗪、l 硝普钠、l 哌唑嗪增加心肌收缩力和减轻心脏负增加心肌收缩力和减轻心脏负荷药抗心力衰竭疗效概况荷药抗心力衰竭疗效概况l长期以来，心衰的治疗一直是从增加心长期以来，心衰的治疗一直是从增加心肌收缩力和减轻心脏负荷着手。上世纪肌收缩力和减轻心脏负荷着手。上世纪70-80年代，有很多临床实验应用非洋地年代，有很多临床实验应用非洋地黄类正性肌力黄类正性肌力 药物和血管扩张剂，然而，药物和血管扩
3、张剂，然而，结果都是令人失望的。这些药物在初期，结果都是令人失望的。这些药物在初期，都能改善临床症状，但长期应用却导致都能改善临床症状，但长期应用却导致死亡率的增加。某些实验还使心律失常死亡率的增加。某些实验还使心律失常导致的猝死率增加。导致的猝死率增加。心力衰竭心力衰竭治疗概念的转变治疗概念的转变（一）（一） 从从8080年代末期到年代末期到9090年代早期开始，越年代早期开始，越来越多的证据表明：某些内科针对心肌来越多的证据表明：某些内科针对心肌重塑机制的治疗方法，可延缓或防止心重塑机制的治疗方法，可延缓或防止心肌重塑的发展，对心肌有长期的生物学肌重塑的发展，对心肌有长期的生物学效应，虽然
4、在治疗的早期，对血流动力效应，虽然在治疗的早期，对血流动力学的改变不明显，甚至恶化。例如学的改变不明显，甚至恶化。例如ACE-IACE-I和和 受体受体阻滞剂阻滞剂, ,但但目前目前已已有大量的实验有大量的实验和临床试验资料证明，这类药可以防止和临床试验资料证明，这类药可以防止心肌重塑的发展并降低死亡率。心肌重塑的发展并降低死亡率。心力衰竭心力衰竭治疗概念的转变治疗概念的转变（二）（二）l2020世纪世纪9090年代中期以后，已认识到导致年代中期以后，已认识到导致心力衰竭发生和发展的基本机制是心肌心力衰竭发生和发展的基本机制是心肌重构。心肌重构是由于一系列复杂的分重构。心肌重构是由于一系列复杂
5、的分子和细胞机制导致的心肌结构、功能和子和细胞机制导致的心肌结构、功能和表型的变化。这些变化包括：心肌重量表型的变化。这些变化包括：心肌重量增加、心室容量增加和心室形状的改变增加、心室容量增加和心室形状的改变（横径增加呈球型）。（横径增加呈球型）。心力衰竭心力衰竭治疗概念的转变治疗概念的转变（三）（三）从短期的血液动力学从短期的血液动力学/药理学措施，转药理学措施，转为长期的修复性的策略，目的是改变衰为长期的修复性的策略，目的是改变衰竭心脏的生物学性质。竭心脏的生物学性质。 心衰的生物学治疗就是抑制与心室重心衰的生物学治疗就是抑制与心室重塑有关的刺激、介导因素，从而改善心塑有关的刺激、介导因素
6、，从而改善心肌的生物学功能，其有关的介导因素如肌的生物学功能，其有关的介导因素如下：下：1、肾素、肾素-血管紧张素系统（血管紧张素系统（RAS） RASRAS以组织内分泌和循环内分泌的方式起作以组织内分泌和循环内分泌的方式起作用。心衰时，心肌内用。心衰时，心肌内ACEACE活性增高，血管紧张素活性增高，血管紧张素IIII受体密度增加，受体密度增加，实验研究更表明：血管紧张素实验研究更表明：血管紧张素IIII引起心肌细胞的凋亡、增加心肌细胞和成纤维引起心肌细胞的凋亡、增加心肌细胞和成纤维细胞的细胞的DNA DNA 和蛋白的合成。和蛋白的合成。 ACE-IACE-I：目前目前ACE-IACE-I已
7、有已有4040个以上临床治疗心个以上临床治疗心衰完成研究报告衰完成研究报告。全部入选病人均为收缩功能减全部入选病人均为收缩功能减退的心衰，退的心衰，LVEF35%-45%LVEF35%-45%，除了同时应用利尿剂，除了同时应用利尿剂，部分还并用地高辛，实验结果显示，对轻、中、部分还并用地高辛，实验结果显示，对轻、中、重度心衰及伴有或不伴有冠心病者均非常有效。重度心衰及伴有或不伴有冠心病者均非常有效。lLVEF（left ventricular ejection fraction)是是反映心功能的常用指标，可反映左室的排反映心功能的常用指标，可反映左室的排血功能，在心排血量降低之前即可出现，血功
8、能，在心排血量降低之前即可出现，常用的方法为超声心动图、核素心血池显常用的方法为超声心动图、核素心血池显像及有创的左室造影检测。像及有创的左室造影检测。 LVEF是心力是心力衰竭预后的较强的预测因子，衰竭预后的较强的预测因子， LVEF正常正常的心力衰竭患者预后较好，的心力衰竭患者预后较好， LVEF低于低于50%的患者，年死亡率为的患者，年死亡率为17.9%，而，而LVEF正常者，年死亡率为正常者，年死亡率为8.9%， LVEF越低，越低，存活心肌越少，预后越差。存活心肌越少，预后越差。lLVEF的高低可能与存活的心肌数量有关。的高低可能与存活的心肌数量有关。l进一步分析表明，进一步分析表明
9、，ACE-IACE-I能延缓心室重塑、阻止能延缓心室重塑、阻止心腔扩大的发展，更重要的是，心腔扩大的发展，更重要的是，ACE-IACE-I使死亡的使死亡的危险性下降危险性下降24%24%。基于上述大量的实验，美国和。基于上述大量的实验，美国和欧洲心衰治疗指南一直认为：欧洲心衰治疗指南一直认为：全部心衰患者，包全部心衰患者，包括括NYHA I NYHA I 级、无症状性心衰，均需应用级、无症状性心衰，均需应用ACE-IACE-I，除非有禁忌症或不能耐受，且需无限期的终生使除非有禁忌症或不能耐受，且需无限期的终生使用。用。 血管紧张素血管紧张素IIII受体拮抗剂（受体拮抗剂（ARBARB）：）：关
10、于关于ARBARB在心衰治疗中的作用，世界著名的在心衰治疗中的作用，世界著名的VAL-HEFTVAL-HEFT试验试验结果结果是是: :心衰患者的死亡率和致残率的危险性下心衰患者的死亡率和致残率的危险性下降了降了13.3%13.3%。次要重点如再住院率下降了。次要重点如再住院率下降了27%27%。2、肾上腺素能系统肾上腺素能系统 心衰患者机体内的心衰患者机体内的 肾上腺素能系统大多成肾上腺素能系统大多成激活状态，因此，激活状态，因此，NENE水平明显增高，且与心衰程水平明显增高，且与心衰程度成正相关。度成正相关。试验表明：试验表明：NE NE 可使心肌细胞肥大、可使心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、
11、纤维化增生。截至目前为止，国心肌细胞凋亡、纤维化增生。截至目前为止，国际上已有际上已有2020个以上的应用个以上的应用 受体阻断剂治疗心力受体阻断剂治疗心力衰竭的随机双盲对照试验。衰竭的随机双盲对照试验。 其中最著名的临床试验如下：其中最著名的临床试验如下：40例扩张型心肌病患者卡维地洛治疗前后的血例扩张型心肌病患者卡维地洛治疗前后的血液动力学改变液动力学改变（1.1）. Carvedilol试验试验 Packer报告一组大型临床试验报告一组大型临床试验,共共1094例例CHF患者患者,其中缺血性心脏患其中缺血性心脏患者者48%，NYHA心功能心功能-,LVEF值值35%,结果总死亡率明显较对
12、照组结果总死亡率明显较对照组低，危险性降低低，危险性降低66%(P0.001),病情病情恶化需住院者降低恶化需住院者降低72%（1.2） Carvedilol美国多中心试美国多中心试验验:（1.3）卡维地洛前瞻性随机累）卡维地洛前瞻性随机累计生存率（计生存率（COPERNICUS)试验试验l入选入选2289例，例，LVEF25%(平均平均19.8%）的严重心力衰竭患者（三级）的严重心力衰竭患者（三级或四或四a级）级）,平均平均63岁。入选时正在岁。入选时正在服用利尿剂和服用利尿剂和ACEI 卡维地洛组：卡维地洛组：1156例例 安慰剂组：安慰剂组：1133例例l卡维地洛起始剂量为卡维地洛起始剂
13、量为3.125mg Bid, 该试验也因积极治疗组总死亡率显该试验也因积极治疗组总死亡率显著降低而提前终止，在平均著降低而提前终止，在平均10.4个月个月的随访中，卡维地洛组的死亡率降的随访中，卡维地洛组的死亡率降低低35%（p=0.0014)。此外，卡维地此外，卡维地洛组所有原因死亡和住院并发率降洛组所有原因死亡和住院并发率降低低24%（p0.001)。（2） CIBIS 用比索洛尔治疗用比索洛尔治疗CHF的大型前瞻性双的大型前瞻性双盲对照临床试验，共入选盲对照临床试验，共入选2647例患者，均例患者，均属属NYHA心功能心功能-，其中缺血性心脏，其中缺血性心脏病患者病患者50%，LVEF值
14、均值均35%，结果总，结果总死亡率较对照组降低死亡率较对照组降低32%，病情恶化住院，病情恶化住院减少减少15% CIBIS研究结果研究结果（3） Merit-HF（受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）竭的随机干预临床试验） 由欧洲及美国共由欧洲及美国共14国参加的入选国参加的入选3391例例病人，始于病人，始于1997年年2月至月至1998年年10月提前结束。月提前结束。Merit-HF（ 受体阻滞剂倍他洛克治疗心力受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）衰竭的随机干预临床试验）入选病人特征：入选病人特征：平均年龄平均年龄 64岁岁 平均射
15、血分数平均射血分数 0.28NYHA/ 59% 男性案男性案 77%缺血性心脏病缺血性心脏病 62% 有有MI史史 47%高血压高血压 44% 糖尿病糖尿病 25%Merit-HF（ 受体阻滞剂倍他洛克治疗心力受体阻滞剂倍他洛克治疗心力衰竭的随机干预临床试验）衰竭的随机干预临床试验）MERIT-HF结果：结果：显著降低总死亡率显著降低总死亡率 34%显著降低心血管病总死亡率显著降低心血管病总死亡率 38%显著降低心脏性猝死发生率显著降低心脏性猝死发生率 41%显著降低心衰恶化导致的死亡率显著降低心衰恶化导致的死亡率 49%lAngiotensin-converting enzyme (ACE)
16、 inhibitors reduce mortality and morbidity in patients with systolic heart failure. However, the annual mortality rate in patients with systolic heart failure receiving ACE inhibitors is about 12%. Beta-blockers further reduce mortality rate by an additional 35% to 65%.l Am J Med Sci. 2004 Aug;328(2
17、):100-11.lBy improving left ventricular function and preventing severe arrhythmias, beta-blockade improves survival, reduces the occurrence of sudden death and hospital admissions for worsening heart failure. The degree of benefit is dose dependent. Among tested compounds, bisoprolol, metoprolol and
18、 carvedilol have produced similar improvements in survival with a 34% reduction in mortality in large-scale clinical trials.lLechat P. Therapie. 2004 Sep-Oct;59(5):517-26值得注意的上述试验还对心衰患者的猝死值得注意的上述试验还对心衰患者的猝死的危险性降低特别显著，约为的危险性降低特别显著，约为41%-44%41%-44%。目。目前前 阻滞剂已确立在心衰治疗中的地位，阻滞剂已确立在心衰治疗中的地位，19991999年，美国建议所
19、有年，美国建议所有NYHAIINYHAII、IIIIII级病情级病情稳定的患者均需应用稳定的患者均需应用 阻滞剂，除非有禁忌阻滞剂，除非有禁忌症，而且要尽早应用，不要等到其它疗法症，而且要尽早应用，不要等到其它疗法无效时再用。无效时再用。 阻滞剂急性药理学作用与长期治疗的阻滞剂急性药理学作用与长期治疗的作用是截然不同的，这被称为是对内源性作用是截然不同的，这被称为是对内源性心肌功能的心肌功能的“生物学效应生物学效应”，而且是一种，而且是一种长时间依赖性的生物学效应。长时间依赖性的生物学效应。 受体阻滞剂治疗心力衰竭的方受体阻滞剂治疗心力衰竭的方法及注意事项法及注意事项 长期应用长期应用受体阻滞
20、剂技术可使受体阻滞剂技术可使CHF患者获得裨益，但患者获得裨益，但CHF患者的个体患者的个体敏感性和耐受性差异非常显著，应用初敏感性和耐受性差异非常显著，应用初期，由于它的负性肌力作用及交感活性期，由于它的负性肌力作用及交感活性的减退，可使左心室功能短暂减退，临的减退，可使左心室功能短暂减退，临床上有可能出现床上有可能出现CHF恶化恶化. 受体阻滞剂治疗心力衰竭的方法受体阻滞剂治疗心力衰竭的方法及注意事项及注意事项1、患者没有、患者没有受体阻滞剂的禁忌症受体阻滞剂的禁忌症2、剂量宜小，增量要慢，可在、剂量宜小，增量要慢，可在6-8周达周达到所需要的用量。到所需要的用量。3、严重患者务必与常规治
21、疗、严重患者务必与常规治疗CHF的药的药物如地高辛，利尿剂联用。物如地高辛，利尿剂联用。4、严密观察、严密观察CHF患者症状，体征，血患者症状，体征，血压，心率等的变化，并调整剂量。压，心率等的变化，并调整剂量。 受体阻滞剂的选用问题受体阻滞剂的选用问题当前的当前的受体阻滞剂可分为三代受体阻滞剂可分为三代第一代，普萘洛尔和噻吗洛尔，无心脏选择第一代，普萘洛尔和噻吗洛尔，无心脏选择性，在性，在CHF时耐受性差，不宜应用时耐受性差，不宜应用第二代，美托洛尔和比索洛尔有心脏选择性第二代，美托洛尔和比索洛尔有心脏选择性而没有附加特性，在而没有附加特性，在CHF时耐受性相当好时耐受性相当好第三代，系非选
22、择性，但有附加特性，理论第三代，系非选择性，但有附加特性，理论上讲，第三代非选择性阻滞剂优于第二代选上讲，第三代非选择性阻滞剂优于第二代选择性者择性者受体阻滞剂的作用受体阻滞剂的作用1、心力衰竭病因与疗效是否有关。、心力衰竭病因与疗效是否有关。2、哪些心脏病患者不宜使用、哪些心脏病患者不宜使用受体阻滞剂。受体阻滞剂。3、受体阻滞剂是否可以取代受体阻滞剂是否可以取代CHF的某种常规治的某种常规治疗。疗。4、 受体阻滞剂主要是减少泵衰竭引起的死亡，受体阻滞剂主要是减少泵衰竭引起的死亡，还是减少心律失常所致的死亡。还是减少心律失常所致的死亡。5、严重、严重CHF患者（患者（NYHA级），治疗风险较级
23、），治疗风险较大是否应作为大是否应作为受体阻滞剂的适应症。受体阻滞剂的适应症。受体阻滞剂治疗心力衰竭尚有受体阻滞剂治疗心力衰竭尚有待探索的问题待探索的问题lB受体阻滞剂只适用于慢性心衰受体阻滞剂只适用于慢性心衰的长期治疗，的长期治疗，“ 绝对绝对”不能作为不能作为抢救治疗急性失代偿性心衰。难抢救治疗急性失代偿性心衰。难治性心衰需要静脉应用正性肌力治性心衰需要静脉应用正性肌力药和因大量液体潴留需强心利尿药和因大量液体潴留需强心利尿者。者。 l2005年年4月月Am J Cardiol杂志最新杂志最新发表的，由美国多家医疗机构对超发表的，由美国多家医疗机构对超过过12000名病人的追踪研究发现，不
24、名病人的追踪研究发现，不管是老年性还是非老年性心衰病人，管是老年性还是非老年性心衰病人， 受体阻滞剂均可减少病人的死亡率。受体阻滞剂均可减少病人的死亡率。3、醛固酮；、醛固酮； 已证实人体心肌有醛固酮受体，研究表明，醛已证实人体心肌有醛固酮受体，研究表明，醛固酮有独立于固酮有独立于AII和相加于和相加于AII的对心肌结构和功能的对心肌结构和功能的不良作用。的不良作用。 除引起低钾、低镁外，醛固酮可导致自主神经除引起低钾、低镁外，醛固酮可导致自主神经功能失调，及交感激活而副交感活性降低，特别在功能失调，及交感激活而副交感活性降低，特别在心肌细胞外基质重塑中起重要作用，而促进心衰的心肌细胞外基质重
25、塑中起重要作用，而促进心衰的发展。发展。 心衰患者短期应用心衰患者短期应用ACE-I，可降低醛固酮水平，可降低醛固酮水平，但长期应用常可出现醛固酮的逃逸现象，即血中醛但长期应用常可出现醛固酮的逃逸现象，即血中醛固酮水平不能保持稳定持续的降低。固酮水平不能保持稳定持续的降低。 1999年的年的RALAS试验，入选试验，入选1663例例NYHA IV级患者，应用醛级患者，应用醛固酮拮抗剂固酮拮抗剂-螺旋内脂治疗，结果螺旋内脂治疗，结果心源性死亡的危险性降低了心源性死亡的危险性降低了31%。这一试验因疗效显著而提前结束。这一试验因疗效显著而提前结束。目前建议：小剂量螺旋内脂可在目前建议：小剂量螺旋内
26、脂可在常规治疗的基础上，加用于常规治疗的基础上，加用于NYHA IV级心衰患者级心衰患者。目前主张仍可用于治疗心衰的药物目前主张仍可用于治疗心衰的药物1.利尿剂利尿剂：适用于所用有症状的心衰，：适用于所用有症状的心衰，NYHA I级，级，无症状性心衰不必应用。利尿剂必须与无症状性心衰不必应用。利尿剂必须与ACE-I 联联合应用，因合应用，因ACE-I 可抑制利尿剂引起的神经内分可抑制利尿剂引起的神经内分泌激活，而利尿剂可加强泌激活，而利尿剂可加强ACE-I缓解心衰的作用。缓解心衰的作用。2. 利尿剂一般也需无限期使用，剂量宜选缓利尿剂一般也需无限期使用，剂量宜选缓解症状的最小剂量。轻度心衰选用
27、双氢克尿塞，解症状的最小剂量。轻度心衰选用双氢克尿塞，中度以上心衰，选用速尿，必要时，两者联合应中度以上心衰，选用速尿，必要时，两者联合应用，因两者有协同作用。真正的难治性的心衰，用，因两者有协同作用。真正的难治性的心衰，可用速尿持续静脉滴注（可用速尿持续静脉滴注（1-5mg/hr)。保钾利尿保钾利尿剂可纠正低钾血症，用于补充钾盐。剂可纠正低钾血症，用于补充钾盐。 与与ACE-I合用，需注意监测血合用，需注意监测血肌酐和血钾，每肌酐和血钾，每5-7天天1次，直到稳次，直到稳定为止。螺旋内脂是醛固酮受体定为止。螺旋内脂是醛固酮受体拮抗剂，在心衰治疗中有特殊地拮抗剂，在心衰治疗中有特殊地位，试验证
28、明，小量（位，试验证明，小量（50mg/天）天）与与ACE-I 以及速尿联合使用是安以及速尿联合使用是安全的。全的。 2.地高辛地高辛：1997年发表的年发表的DIG 试验，入选窦性心试验，入选窦性心律心衰病人律心衰病人6801人，平均人，平均LVEF 28%，NYHA II级者占级者占50%，IV级者占级者占2%，在标准治疗，在标准治疗（ACE-I和利尿剂）基础上，加地高辛治疗和利尿剂）基础上，加地高辛治疗28-58个月，平均个月，平均37个月，个月，70%的病人用地高辛的病人用地高辛0.25mg/天。天。3.结果：总死亡率是中性，在结果：总死亡率是中性，在3.5年的随访中，心年的随访中，心
29、衰恶化而死亡的危险性，地高辛组有降低趋势，衰恶化而死亡的危险性，地高辛组有降低趋势，地高辛显著降低了因心衰住院的危险性地高辛显著降低了因心衰住院的危险性28%（P0.01）。）。 进一步分析表明，高危患者（进一步分析表明，高危患者（LVEF 25% NYHA III或或IV级，或心脏明显扩大者），危险级，或心脏明显扩大者），危险性降低更明显。性降低更明显。 这一试验表明，虽然地高辛对总死这一试验表明，虽然地高辛对总死亡率的影响是中性的，但它是正性肌力亡率的影响是中性的，但它是正性肌力药物中唯一能长期治疗不增加死亡率的药物中唯一能长期治疗不增加死亡率的药物。其次，肯定了地高辛的长期临床药物。其次
30、，肯定了地高辛的长期临床疗效，特别是重症患者。美国疗效，特别是重症患者。美国FDA 1997年正式批准了这一争议了年正式批准了这一争议了200多年的老多年的老药，用于治疗心衰的问题。药，用于治疗心衰的问题。 国际上，心衰治疗指南的意见：地国际上，心衰治疗指南的意见：地高辛可用于治疗心衰患者伴心房颤动和高辛可用于治疗心衰患者伴心房颤动和有症状的窦性心律患者。有症状的窦性心律患者。目前有争议或不主张用于治疗心衰的药物目前有争议或不主张用于治疗心衰的药物一、消心痛一、消心痛+肼苯哒嗪肼苯哒嗪二、钙通道阻滞剂二、钙通道阻滞剂三、三、cAMP依赖性的正性肌力药物依赖性的正性肌力药物四、抗心律失常药物四、
31、抗心律失常药物五、抗凝疗法五、抗凝疗法目前现代医学已处于心衰治疗目前现代医学已处于心衰治疗的转折点，的转折点，“生物学治疗生物学治疗”已已有了鼓舞人心的结果，至少已有了鼓舞人心的结果，至少已证明可部分的逆转心肌重塑。证明可部分的逆转心肌重塑。“生物学治疗生物学治疗”的多联疗法将的多联疗法将是未来心衰的治疗方向。是未来心衰的治疗方向。中医对心衰的认识中医对心衰的认识在中医学文献中,虽无心力衰竭之病名,但是类似心力衰竭的一些症候,在一些古代医书中早已有详细的记载。如左心衰竭出现的呼吸困难、端坐呼吸、吐泡沫样痰、紫绀等症状。一般认为上述症状系因心病日久，阳气虚衰，运血无力，或气滞血瘀，心脉不畅，血瘀
32、水停所至所至。近代中医对心衰的辨证论治近代中医对心衰的辨证论治l1 1心阳气虚证：心悸怔仲，胸闷气短，动则心阳气虚证：心悸怔仲，胸闷气短，动则尤甚，头晕目眩，神疲自汗，舌质淡，苔薄尤甚，头晕目眩，神疲自汗，舌质淡，苔薄白，脉沉细无力。补阳益气。白，脉沉细无力。补阳益气。代表方：五味代表方：五味子汤、圣愈汤、保元汤等加减。子汤、圣愈汤、保元汤等加减。l2 2心肾阳虚证：心悸，面色恍白，肢冷，口心肾阳虚证：心悸，面色恍白，肢冷，口唇青紫，或见腰膝酸软，舌质嫩，苔薄白，唇青紫，或见腰膝酸软，舌质嫩，苔薄白，脉细弱而数。温补心肾。脉细弱而数。温补心肾。代表方：参附汤、代表方：参附汤、金匮肾气丸等加减金
33、匮肾气丸等加减。ll3阳虚水泛证：心悸喘促，胸闷不适，阳虚水泛证：心悸喘促，胸闷不适，小便短少，下胶水肿，形寒肢冷，舌淡小便短少，下胶水肿，形寒肢冷，舌淡胖苔白滑，脉沉弦。温阳利水。胖苔白滑，脉沉弦。温阳利水。代表方：代表方：真武汤、草菌大枣泻肺汤、五苓散加减。真武汤、草菌大枣泻肺汤、五苓散加减。l 4心气阴两虚证：心悸气短，下肢水肿；心气阴两虚证：心悸气短，下肢水肿；心烦失眠，舌质偏红或紫暗少津，脉细心烦失眠，舌质偏红或紫暗少津，脉细数或促。益气滋阴。数或促。益气滋阴。代表方：生脉散、代表方：生脉散、炙甘草汤等加减。炙甘草汤等加减。l5阴阳两虚证：胸闷心悸，气促喘憋，难以阴阳两虚证：胸闷心悸
34、，气促喘憋，难以平卧，面色青灰，畏寒肢冷，小便量少，全身平卧，面色青灰，畏寒肢冷，小便量少，全身水肿，大汗淋漓，心烦热，喜冷饮，舌质红，水肿，大汗淋漓，心烦热，喜冷饮，舌质红，苔少或无，脉细弱。温阳滋阴。苔少或无，脉细弱。温阳滋阴。代表方：参附代表方：参附龙牡汤、通脉四逆汤或济生肾气丸、生脉散等龙牡汤、通脉四逆汤或济生肾气丸、生脉散等加减。加减。l 6气虚血瘀证：心悸气短，胸闷胸痛，神疲气虚血瘀证：心悸气短，胸闷胸痛，神疲乏力，食少腹胀，下肢微肿，舌质淡紫，脉弱乏力，食少腹胀，下肢微肿，舌质淡紫，脉弱而结。补气行瘀。而结。补气行瘀。代表方：补阳还五汤加减。代表方：补阳还五汤加减。慢性心功能不全
35、疗效概况慢性心功能不全疗效概况l慢性心功能不全是心血管病死亡的慢性心功能不全是心血管病死亡的主要原因，平均存活时间在男性为主要原因，平均存活时间在男性为17年，女性为年，女性为32年。年。5年存活率年存活率在男性为在男性为25，女性为，女性为38。治疗心衰的单味中药、有效部治疗心衰的单味中药、有效部位、有效成分研究及作用机理位、有效成分研究及作用机理l1.1.强心作用强心作用l（1 1）强心苷类：黄花夹竹桃、万年青、）强心苷类：黄花夹竹桃、万年青、羊角拗、铃兰、葶苈子、福寿草等。羊角拗、铃兰、葶苈子、福寿草等。强强心心作用可能是通作用可能是通过抑制抑制NaNa+ +- K- K+ +-ATP-
36、ATP酶酶活性。活性。l（2 2）非强心苷类）非强心苷类l附子：附子：善治心衰亡阳证善治心衰亡阳证, , 有明显的强心作有明显的强心作用。强心成分消旋去甲乌药碱用。强心成分消旋去甲乌药碱 为为 受体受体部分激动剂。部分激动剂。强心作用与兴奋强心作用与兴奋 受体有关。受体有关。l川乌、细辛、枳实、青皮川乌、细辛、枳实、青皮 等。等。l人参皂苷，人参皂苷，RgRg2 2 ：加强心肌收缩性能与促加强心肌收缩性能与促进儿茶酚胺释放及抑制进儿茶酚胺释放及抑制Na+/K+ ATPNa+/K+ ATP酶酶有有关。关。可增加冠脉流量和心输出量。可增加冠脉流量和心输出量。 l黄黄连素素：可能是通可能是通过增加心
37、肌增加心肌细胞内胞内cAMP cAMP 浓度度, , 并由并由cAMPcAMP介介导钙离子内流离子内流, , 从而使心肌收从而使心肌收缩力增力增强强。还可能通可能通过阻阻止止钾离子外流离子外流, , 延延长动作作电位位时程程, , 使慢使慢通道开放通道开放时程延程延长而增加内向而增加内向钙离子流离子流, , 从而增加心肌收从而增加心肌收缩力。力。 l其他具有强心作用的中药或组分其他具有强心作用的中药或组分l北五加皮北五加皮 l党参党参l三七总皂苷三七总皂苷 l黄芪皂甙黄芪皂甙 l黄精黄精 2.2.利尿作用：利尿作用：l葶苈子：葶苈子：可使肾血流量增加和起到利尿可使肾血流量增加和起到利尿的作用。
38、的作用。l茯苓、泽泻、车前子：茯苓、泽泻、车前子：均能利尿减轻心均能利尿减轻心脏负荷。脏负荷。l黄芪黄芪利尿有利于减轻心脏负担利尿有利于减轻心脏负担, ,消除心衰消除心衰患者的水肿。患者的水肿。3.3.扩血管扩血管 、改善血液流变学、改善血液流变学l川芎、川芎嗪川芎、川芎嗪：能扩张微血管：能扩张微血管, ,增加血流增加血流量量, ,降低血液粘度和血管阻力作用，可减降低血液粘度和血管阻力作用，可减轻心脏的前负荷及后负荷。轻心脏的前负荷及后负荷。l丹参、丹酚酸丹参、丹酚酸B B4.抑制抑制肾素肾素- -血管紧张素系统血管紧张素系统l丹参、丹酚酸丹参、丹酚酸B B、丹参丹参酮A A ：拮抗血管拮抗血
39、管紧张素紧张素 ( (AngAng) 作用，减少作用，减少AngAng的的生成，可逆转由生成，可逆转由AngAng引起的心脏成纤维引起的心脏成纤维细胞的增殖和细胞的增殖和I I，型胶原基因的型胶原基因的mRNAmRNA表表达水平达水平。l黄芪、黄芪皂苷黄芪、黄芪皂苷：拮抗血管紧张素拮抗血管紧张素l可显著降低心梗兔心肌局部血管紧张素可显著降低心梗兔心肌局部血管紧张素含量，使急性心梗后兔的左室重量和全心含量，使急性心梗后兔的左室重量和全心重量下降。重量下降。 l川芎嗪：川芎嗪：抑制抑制AngAng引起的培养心肌细胞总引起的培养心肌细胞总蛋白含量及直径的增加蛋白含量及直径的增加, ,抑制压力超负荷和
40、抑制压力超负荷和AngAng引起的心脏成纤维细胞的增殖，其效引起的心脏成纤维细胞的增殖，其效果与果与AngAng受体阻滞剂受体阻滞剂Losartan Losartan 相似。相似。 l灯盏细辛注射液：灯盏细辛注射液：l对自发性高血压大鼠心室及血管重构的对自发性高血压大鼠心室及血管重构的影响，发现了灯盏细辛可逆转高血压大影响，发现了灯盏细辛可逆转高血压大鼠的左心室肥厚鼠的左心室肥厚, ,明显降低心脏重明显降低心脏重/ / 体重体重, ,改善心肌细胞肥大、变性等镜下结构改善心肌细胞肥大、变性等镜下结构, ,且且优于依那普利和福辛普利。优于依那普利和福辛普利。 中药抗心衰研究中药抗心衰研究需要加强的
41、环节需要加强的环节l客观评价某些方药短期效应的真实价值。客观评价某些方药短期效应的真实价值。l加强长期大样本长期用药的追踪研究。加强长期大样本长期用药的追踪研究。l注重对中药类注重对中药类“生物学治疗生物学治疗”效应药效效应药效学作用的检测、研究。学作用的检测、研究。心肌梗死导致的心室心肌梗死导致的心室肥厚、心衰模型肥厚、心衰模型l 原理：原理：心肌梗死后，缺血部位的心心肌梗死后，缺血部位的心肌坏死，非缺血区心室肌由于心室肌坏死，非缺血区心室肌由于心室内压提高，室壁牵张力增加，同时内压提高，室壁牵张力增加，同时心肌局部和循环血液肾素心肌局部和循环血液肾素-血管紧张血管紧张素系统激活以及心脏交感
42、张力提高素系统激活以及心脏交感张力提高等促进了心室肥厚的发生。等促进了心室肥厚的发生。 l方法：实验可选用大鼠，猫或狗等。其中方法：实验可选用大鼠，猫或狗等。其中用大鼠者较多。取用大鼠者较多。取200250g大鼠麻醉。局大鼠麻醉。局部消毒后，作气管插管，人工呼吸，开胸，部消毒后，作气管插管，人工呼吸，开胸，暴露心脏，在距冠状动脉开口暴露心脏，在距冠状动脉开口23mm处结处结扎冠状动脉左前降枝。冠脉结扎后逐层缝扎冠状动脉左前降枝。冠脉结扎后逐层缝合肌肉和皮肤，局部消毒抗菌。动物清醒合肌肉和皮肤，局部消毒抗菌。动物清醒后按常规饲养。结扎冠脉后约经一周，左后按常规饲养。结扎冠脉后约经一周，左室心肌重
43、构、左室肥厚即可发生，并逐渐室心肌重构、左室肥厚即可发生，并逐渐加重，加重，34个月可发展至左心衰竭个月可发展至左心衰竭 。压力超负荷性左室肥厚压力超负荷性左室肥厚l 原原理理：血血压压升升高高可可使使左左室室压压力力负负荷荷增增加加。心心脏脏血血流流动动力力学学长长期期超超负负荷荷不不仅仅使使心心肌肌细细胞胞肥肥大大，且且伴伴有有间间质质胶胶原原增增生生。其其涉涉及及的的机机理理既既有有机机械械因因素素，神神经经内内分分泌泌因因素素，亦亦有有多多种种血管活性物质和生长因子的参与。血管活性物质和生长因子的参与。1. 自发性高血压大鼠模型方法自发性高血压大鼠模型方法l自自发发性性高高血血压压大大
44、鼠鼠78周周龄龄后后左左室室肥肥厚厚逐逐渐渐发发生生，至至1216周周与与同同龄龄正正常常血血压压大大鼠鼠比比较较心心室室肥肥厚厚一一般般已已经经非非常常显显著著。取取1216周周龄龄自自发发性性高高血血压压大大鼠鼠分分为为给给药药组组与与对对照照组组，根根据据不不同同情情况况连连续续给给药药416周周，可可检检测测所所试试药药物物是是否否具具有有逆逆转转左心肥厚的作用左心肥厚的作用 。l 2 . 大鼠腹主动脉缩窄模型大鼠腹主动脉缩窄模型l制备方法：制备方法： 200250g大鼠，麻醉，局部消毒，剖腹，分离大鼠，麻醉，局部消毒，剖腹，分离腹主动脉，于肾动脉分支上方，将腹主动脉与一注射用磨去腹主
45、动脉，于肾动脉分支上方，将腹主动脉与一注射用磨去尖端的尖端的22号针头（直径约号针头（直径约0.6mm）一起用银夹夹紧，然后抽一起用银夹夹紧，然后抽去针头，使腹主动脉腔受压缩窄，内经缩小至原来的去针头，使腹主动脉腔受压缩窄，内经缩小至原来的70%。手术后血压明显升高。最初手术后血压明显升高。最初3天血浆肾素天血浆肾素-血管紧张素系统激血管紧张素系统激活，血浆肾素、活，血浆肾素、Ang II水平升高，左室开始肥厚。第水平升高，左室开始肥厚。第10天开天开始血浆去甲肾上腺素始血浆去甲肾上腺素(NE)浓度持续提高，心肌浓度持续提高，心肌AT-1受体密受体密度、度、NE浓度增加。浓度增加。2个月左右，
46、左心室明显肥厚，心肌细胞个月左右，左心室明显肥厚，心肌细胞体积增大，非心肌细胞如成纤维细胞，胶原等明显增生，尽体积增大，非心肌细胞如成纤维细胞，胶原等明显增生，尽管有这些形态学的变化，心脏的泵血功能可无明显下降。管有这些形态学的变化，心脏的泵血功能可无明显下降。4个月后个月后 左心功能可逐渐下降，舒张末期压升高，心衰逐渐左心功能可逐渐下降，舒张末期压升高，心衰逐渐发展。发展。l三七总皂苷三七总皂苷: :抗腹主动脉缩窄大鼠压力超负荷性心肌肥大抗腹主动脉缩窄大鼠压力超负荷性心肌肥大. .儿茶酚胺诱导的心室肥厚儿茶酚胺诱导的心室肥厚l原理：原理： 心肌缺血或心脏压力超负荷时，心肌缺血或心脏压力超负荷
47、时，交感神经活性提高交感神经活性提高,循环中的儿茶酚胺含循环中的儿茶酚胺含量明显增加，这是左室肥厚中最敏感的量明显增加，这是左室肥厚中最敏感的调节代偿机理之一。血浆中的调节代偿机理之一。血浆中的NE浓度与浓度与左室重量指数在一定程度上呈正相关。左室重量指数在一定程度上呈正相关。因此，给动物持续注射大剂量因此，给动物持续注射大剂量NE或其他或其他儿茶酚胺类活性物质可制备心肌肥大模儿茶酚胺类活性物质可制备心肌肥大模型。型。 1.NE诱导心室肥厚方法l取大鼠皮下植入微型取大鼠皮下植入微型NE渗透泵，使其恒速释放渗透泵，使其恒速释放NE 2.014.0 mg/kg.d 连续连续314天。术后可见大鼠血
48、压天。术后可见大鼠血压升高，外周阻力增加，左心室重量指数、心肌纤维升高，外周阻力增加，左心室重量指数、心肌纤维直径明显增加，心输出量减少。在给予直径明显增加，心输出量减少。在给予NE后的后的13天，天，I 和和III型胶原表达、心房肽（型胶原表达、心房肽（ANPANP）表达上调。表达上调。肾上腺肾上腺，受体阻滞剂合用可以缓解。另外，受体阻滞剂合用可以缓解。另外，NENE可致可致ET-1 mRNA基因表达增强。而每日给予基因表达增强。而每日给予ET-A, ET-B抑制剂，如抑制剂，如Losartan可抑制植入可抑制植入NE渗透泵所渗透泵所致心室肥厚。由此推测，内源性致心室肥厚。由此推测，内源性E
49、T-1也对也对NE引起引起的心室肥厚起一定作用的心室肥厚起一定作用 。2 . 异丙肾上腺素诱导心室肥厚异丙肾上腺素诱导心室肥厚l方法：方法： 取大鼠皮下取大鼠皮下植植入微型渗透泵，使其入微型渗透泵，使其恒速、持续释放恒速、持续释放ISO 15mg/kg.d, 连续连续3天天以上，即可致心室重构，心脏指数明显增以上，即可致心室重构，心脏指数明显增加，心肌细胞体积增大，但心肌细胞数减加，心肌细胞体积增大，但心肌细胞数减少，心脏胶原组织明显增生。反映心肌细少，心脏胶原组织明显增生。反映心肌细胞肥厚的相关基因，如转移生长因子胞肥厚的相关基因，如转移生长因子-1 1（TGF-1 1），），ANPANP等
50、表达增强。等表达增强。l采用皮下注射采用皮下注射2-52-5mg/kg.dmg/kg.d，ISOISO，7 7天天，取代用渗透取代用渗透泵恒速恒速给药，亦可达到制，亦可达到制备左心室肥厚的目的。左心室肥厚的目的。l知母拮抗小鼠皮下注射盐酸异丙肾注射知母拮抗小鼠皮下注射盐酸异丙肾注射液造成心肌肥厚。液造成心肌肥厚。持续抑制一氧化氮合成酶诱导持续抑制一氧化氮合成酶诱导心室肥厚心室肥厚 原原理理：内内源源性性一一氧氧化化氮氮对对防防止止心心肌肌缺缺血血和和心心室室肥肥厚厚具具有有积积极极作作用用，长长期期抑抑制制一一氧氧化化氮氮合合成成酶酶则则可可诱诱导导心心室肥厚。室肥厚。l方法：方法：大鼠，将一
51、氧化氮合成酶抑制剂大鼠，将一氧化氮合成酶抑制剂亚硝基左旋精氨酸甲酯（亚硝基左旋精氨酸甲酯（NG-nitro-l-NG-nitro-l-argininearginine methyl ester methyl ester，L-NAME)L-NAME)放入放入饮水中，使其口服量为饮水中，使其口服量为2020120120mg/kg.dmg/kg.d，（或在饮水中加入或在饮水中加入1 1g/Lg/L浓度浓度L-NAMEL-NAME）连连续续4 48 8周，可见大鼠血压明显升高，冠状周，可见大鼠血压明显升高，冠状动脉壁厚度增加，管腔缩小，心肌细胞动脉壁厚度增加，管腔缩小，心肌细胞肥大，心脏纤维组织，胶原
52、组织明显增肥大，心脏纤维组织，胶原组织明显增生。如连续大剂量口服生。如连续大剂量口服L-NAME 8L-NAME 8周以上，周以上，大鼠死亡率可达大鼠死亡率可达33%33%。l亦可给大鼠亦可给大鼠IP L-IP L-硝基精氨酸硝基精氨酸( (LNNA) LNNA) 7 78mg/kg.d,8mg/kg.d,共共4 4周，诱导心室肥厚。周，诱导心室肥厚。 野百合碱诱导的右心室肥厚野百合碱诱导的右心室肥厚l原原理理：肺肺动动脉脉高高压压是是导导致致右右心心室室肥肥厚厚和和心心衰衰的的重重要要因因素素之之一一，并并可可伴伴有有很很高高的的死死亡亡率率。野野百百合合碱碱（monocrotaline，
53、MCT）最最初初可可损损伤伤血血管管内内膜膜，使使肺肺血血管管舒舒张张功功能能下下降降，血血管管阻阻力力增增加加，肺肺动动脉脉高高压压，进进而而导致右心室肥厚和心力衰竭。导致右心室肥厚和心力衰竭。l方方法法 ：大大鼠鼠，皮皮下下注注射射MCT 5060mg/kg。常常规规饲饲养养，23周周后后,模模型型鼠鼠右右心心室室逐逐渐渐肥肥厚厚，部部分分心心肌肌细细胞胞出出现现坏坏死死，纤纤维维增增生生，右右心心收收缩缩压压及及舒舒张张末末期期压压上上升升，中中心心静静脉脉压压可可显显著著增增加加，心心输输出出量量减减少少。右右心心室室ANP mRNA基基因因表表达达增增强强。 ET-A受受体体拮拮抗抗
54、剂剂，口口服服型型前前列列环环素素、NHE-1抑抑制制剂剂及及口口服服粉粉防防己己碱碱5050mg/kgmg/kg或或100100mg/kg,mg/kg,每每天天2 2次次，连连续续3 3周周对对MCTMCT诱诱导导的的肺肺动动脉脉高高压压有有明明显显治治疗疗作作用用，能能使使肺肺动动脉脉构构型型重重新新逆逆转转，血血管管阻阻力力降降低低，肺肺动动脉脉高高压压下下降降，右右心心肥肥厚厚减减轻轻。慢性低氧诱导的右心室肥厚慢性低氧诱导的右心室肥厚l 原原理理：在在慢慢性性低低氧氧环环境境中中，肺肺动动脉脉壁壁细细胞胞损损伤伤，结结构构重重组组，肺肺细细小小动动脉脉壁壁明明显显增增厚厚，肺肺动动脉脉
55、阻阻力力增增加加，呈呈高高压压，从从而而右右心心收收缩缩压压提提高高，并并逐逐渐渐导导致致心心肌肌胶胶原原含含量量增增加加，形形态态发发生生变变化化及及右右心心室室肥肥厚。厚。l方方法法：大大鼠鼠间间断断性性置置常常压压低低氧氧的的饲饲养养仓仓内内。仓仓内内氧氧含含量量通通常常为为（10+1）%，二二氧氧化化碳碳浓浓度度为为（5.5+0.5）% 。动动物物放放低低氧氧仓仓内内810小小时时/天天，6天天/周周，连连续续1560天天。缺缺氧氧大大鼠鼠15天天后后右右心心室室肥肥大大指指数数开开始始增增大大，30天天后后较较正正常常大大鼠鼠右右心心室室明明显显肥肥厚厚。亦亦可可将将大大鼠鼠间间断断
56、性性置置于于减减压压低低氧氧的的饲饲养养仓仓内内。减减压压仓仓的的气气压压约约相相当当于于海海拔拔40005000m高高度度的的状状况况。动动物物放放减减压压仓仓内内810小小时时/天天左左右右，6天天/周周，连连续续30-60天，可致右心室肥厚。天，可致右心室肥厚。l大大鼠鼠在在常常压压缺缺氧氧造造模模前前3天天开开始始口口服服黄黄芪芪25g/kg.d，缺缺氧氧1530天天与与模模型型对对照照鼠鼠比比较较，肺肺动动脉脉压压明明显显降降低低，右右心心室室肥肥大大指指数数明明显显下下降降，与与正正常常动动物物比比较较无无明明显显差差异异25。l 川川芎芎嗪嗪IP给给药药80mg/kg d，连连续
57、续2-4周周,能能改改善善低低氧氧高高二二氧氧化化碳碳所所致致肺肺动动脉脉高高压压，保保护护血血浆浆抗抗凝凝血血酶酶-III的的活活性性，降降低低血血液液粘稠度，减轻右心肥大。粘稠度，减轻右心肥大。l其他类型的动物心室肥厚模型：其他类型的动物心室肥厚模型：lDahl-Dahl-盐敏感大鼠盐敏感大鼠通过喂饲高钠盐饲通过喂饲高钠盐饲料料4 45 5周诱发的左室肥厚模型周诱发的左室肥厚模型；lL-L-甲状腺素甲状腺素 1 1mg/kg.dmg/kg.d连续连续1010天诱导天诱导的心室肥厚等。的心室肥厚等。l黄连素黄连素: :对对L-L-甲状腺素诱发大鼠发生甲状腺素诱发大鼠发生心肌肥厚的保护作用心肌肥厚的保护作用. .
