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1、肺小血管炎现状北京大学第一医院李海潮内容n肺血管炎和ANCA相关性血管炎的概念n肺小血管炎的临床表现n弥漫性肺泡出血nANCA检测的方法和临床意义n小血管炎的治疗现状血管炎的概念n血管炎系指以血管壁的炎症和坏死为特征的一组异质性疾病，可以累及动脉、静脉和毛细血管。n病因分类：n原发性血管炎：病因不明，且病变以血管炎为主要表现者。n继发性血管炎：感染、药物、恶性肿瘤、结缔组织病等。 系统性血管炎的命名和定义（ Chapel Hill 1994 ）大血管炎n巨细胞动脉炎nTakayasus动脉炎中等动脉炎n结节性多动脉炎nKawasakis病小血管炎nWG(Wegener肉芽肿)nCSS(过敏性血
2、管炎和肺肉芽肿病 Churg-Strauss)nMPA(显微镜下多血管炎 microscopic polyangitis)nHenoch-Schonlein紫癜n原发性冷球蛋白血症性血管炎n皮肤白细胞碎裂性血管炎肺血管炎n肺脏为主要受累器官的血管炎n肺小血管炎，包括WG、MPA和CSS 。n可以累及肺脏的其他系统性血管炎还包括大动脉炎、结节性多动脉炎、过敏性紫癜、胶原血管病等。n其他：结节病、坏死性结节病样肉芽肿、淋巴瘤样肉芽肿、支气管中心性肉芽肿 系统性血管炎会议命名分类WGl累及呼吸道的肉芽肿性炎症,坏死性血管炎累及小血管和中等血管(毛细血管、小静脉、小动脉、动脉)l坏死性肾小球肾炎常见C
3、SSl累及呼吸道的多量嗜酸性粒细胞和肉芽肿性炎症，坏死性血管炎累及小到中等血管，有哮喘和血嗜酸性粒细胞增多MPAl少有或没有免疫复合物沉积，主要累及小血管的坏死性血管炎(毛细血管、小静脉、小动脉)l可见到累及小动脉和中等动脉的坏死性动脉炎l坏死性肾小球肾炎非常常见l肺毛细血管炎常见ANCA-相关性血管炎nWGnMPAnCSSn坏死性新月体肾炎(NCGN) n？n组织学相同（坏死性新月体肾炎）；n病理均为免疫阴性；nANCA参与疾病的发生；n对于免疫抑制治疗反应相同 Wegeners肉芽肿n上下呼吸道的坏死性肉芽肿性炎症n局灶性阶段性坏死性肾小球肾炎n程度不一的小血管炎 美国1990年分类诊断标
4、准n鼻或口腔炎症：痛或无痛性口腔溃疡、脓性或血性鼻分泌物。n胸部X线：结节、固定性浸润灶或空洞。n尿常规：镜下血尿（5/HP），或RBC管型n动脉壁、动脉周围或血管外部区域有肉芽肿性炎症2项阳性即可诊断。(敏感性是88.2%，特异性是92.0%)。 上呼吸道病变n鼻旁窦：面颊深部疼痛、鼻中隔穿孔n鼻和口腔粘膜的溃疡：脓性和血性涕n咽部溃疡n粘膜屏障破坏和分泌物清除障碍易造成感染金黄色葡萄球菌感染肺部病变n肺实质病变：n多发结节或单发结节，可以伴空洞形成（30-50%），可呈游走性。n限局性或弥漫性浸润影。n胸腔积液（20%）n纤维化n肺泡出血：n少量或致命性弥漫性肺泡出血实验室检查n轻度到中度
5、的正细胞正色素贫血；nESR、CRP增加；nWBC、Plt轻度增高；n嗜酸性粒细胞可增加。 鉴别诊断n上呼吸道限局性病变（慢性鼻窦炎、中耳炎等）n肺部单发结节和多发结节的鉴别诊断（恶性肿瘤、感染性脓肿或其他肉芽肿性疾病）n其他系统性血管炎nGoodpasture综合征 ANCA的检测nC-ANCA/PR3的敏感性可以达到81%90 % ,而其特异性可高达97%n累及肾脏，c-ANCA的阳性率可高达90%；限局性WG，阳性率30%70%。n和疾病的活动性相关，可作为监测疾病活动和复发的指标。活检部位及阳性率n头颈部的活检更易进行：n经副鼻窦活检诊断者为55%，n鼻粘膜为20%，n咽活检为18%，
6、n最常见的病变为非特异性的急性或慢性炎症，合并血管炎和坏死性肉芽肿的仅见于24%的患者。n开胸肺活检优于透壁肺活检。MPA（显微镜下多血管炎）n累及小血管（毛细血管、小静脉、小动脉）的系统性坏死性血管炎 n伴有局灶性阶段性坏死性肾小球肾炎（新月体见于几乎所有的病例，并且常常累及60%的肾小球）n肺脏：n毛细血管炎、弥漫性肺泡出血。n可以见到DAD和肺纤维化n不伴肉芽肿形成美国1990年分类诊断标准（PNA、MPA）体重下降4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛、无力、腿肌压痛单或多神经病变舒张压90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性动脉造影异常活检示中、小动脉炎症3/10考虑诊断敏感性为82
7、.2%，特异性为86.6% 1993年Chapel Hill国际会议结节性多动脉炎显微镜下多血管炎累及血管中、小动脉小血管肾血管炎/肾血管性高血压是否肾小球肾炎否是肺出血否是ANCA少见20%多见50%-80%血管造影异常是（阳性率不一） 否MPA的诊断n系统性损害n坏死性新月体肾炎nP-ANCA（抗MPO抗体阳性）临床表现n男女之比1：，平均发病年龄为50岁。n首发症状包括：n全身症状：关节痛、发热、乏力、体重下降（诊断时50%以上的患者有）n咯血n肾脏表现：表现为RPGN，是MPA的主要特点。n大多数患者在入院时即有肾脏损害，如不治疗肾功能可迅速恶化。n部分患者需要透析。 肺脏表现n肺出血
8、的发生率为12-29%，是死亡的重要原因。n咯血可以从血丝痰到大量咯血。n咯血是严重肺出血的症状之一，还可以出现呼吸困难和贫血。n部分或全部原因是由于毛细血管炎。 肺部表现为纤维化的小血管炎肺部表现为纤维化的小血管炎 n年共收治ANCA相关性小血管炎患者40例，10例肺部病变表现为纤维化，占总人数的25.0 %，平均年龄为岁。 n8/10例患者以血尿、蛋白尿和/或肾功能衰竭收入肾内科病房n6例在发现肾脏损害以前已有呼吸道症状n2例呼吸道症状和肾损害同时出现。n2/10例以“肺纤维化”收入呼吸内科病房，病程中未出现肾脏损害。病例男性，63岁，咳嗽、乏力3个月，下肢水肿1个月。尿常规：蛋白（+）R
9、BC 6-9/HP。P-ANCA（+）抗MPO 104%（+）。肾穿刺活检示新月体肾炎。 临床和病理特征n10例患者均为ANCA阳性n9例为P-ANCA阳性，均为抗MPO抗体阳性n1例为C-ANCA阳性，抗PR3抗体阳性n2例合并ANA阳性，1例合并GMB阳性n4/8例行肾穿刺活检n3例为新月体肾炎n1例为局灶节段坏死性肾炎。胸部影像学表现n9/10例患者行CT（或HRCT）检查。n5例为靠近胸膜和肺底有蜂窝肺形成，影像学类似寻常性间质性肺炎（UIP）n2例为双肺限局性分布的细网状影，伴小叶间隔增厚n2例为不规则分布的网状影n3例咯血患者n2例胸片或CT分别可以见到片状或斑片状阴影n1例胸片表
10、现为双肺门增大模糊，类似肺水肿，治疗后消失结论n肺纤维化可以作为ANCA相关性小血管炎的早期表现n对于病因未明的肺纤维化患者应常规进行ANCA检查以明确是否为系统性小血管炎的肺部损害。nANCA阳性的肺纤维化患者，则应注意尿常规和肺功能的随访。实验室检查nWBC、Plt增加，少数患者可有嗜酸性粒细胞增高。nHb下降，ESR增加。n多数患者有镜下血尿和蛋白尿。 ANCA的检测nANCA的阳性率约为75-90%，其中60%为p-ANCA，15%为c-ANCA。nanti-MPO p-ANCA与MPA的相关性不如anti-PR3与WG的相关性好。鉴别诊断nRPGNnGoodpasture综合征n肺泡
11、出血的鉴别：尿毒症肺、心源性肺水肿n肺部感染预后nMPA 5年的实际存活率和无肾功能衰竭的存活率分别为65%和55%。n2/3的患者死于活动性的小血管炎所造成的肾衰、肺出血或治疗的副作用。n年龄大于50岁以及Scr大于500mol/L是预后恶劣的因素。 Churg-Strauss综合征 （CSS）n过敏性肉芽肿病和血管炎综合征n肺脏和系统性小血管炎n血管外肉芽肿n嗜酸性粒细胞增多症n发生于患有哮喘和过敏性鼻炎的患者 n男女之比为：3，发病年龄为774岁，平均发病年龄为38岁。 美国1990年分类诊断标准n哮喘n嗜酸性粒细胞（WBC分类中大于10%）n单神经病或多发性单神经病（如手套/袜套样感觉
12、障碍）n游走性的肺部浸润n鼻窦异常（急性或慢性鼻窦疼痛、影象学异常）n活检显示动脉、小动脉、小静脉周围区域嗜酸性粒细胞浸润n4/6可诊断n(敏感性是85%、特异性是99.7%) 肺部病变n哮喘是CSS的主要特点，几乎均发生于系统性的病变以前。哮喘平均年龄为35岁。n肺部浸润：n短暂的非叶或肺段分布斑片状肺泡浸润为最典型的影象学表现。n弥漫的间质浸润影。n双侧结节样浸润影不伴空洞形成。n胸水（25-50%）。n肺门淋巴结肿大偶见。 实验室检查n活动期常有贫血和ESR增高；n嗜酸性粒细胞均增加，IgE水平常常升高。 鉴别诊断nWGn慢性嗜酸性粒细胞肺浸润症n特发性高嗜酸性粒细胞综合征 药物所致血管
13、炎n常见药物：丙基硫氧嘧啶、肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、其它孤立性免疫阴性肺毛细血管炎 nDiffuse alveolar hemorrhage with underlying isolated, pauciimmune pulmonary capillaritis. Constance A, Jennings TE, King Jr et al. Am J Respir Crit Care Med 1997 (155)1101-1109 n8例经病理证实的患者临床特点n年龄1937岁，平均30岁n无职业病史或特殊接触史n均有呼吸困难n胸痛和咯血占5/8n7/8在出现DAH前有上呼吸道症状（鼻炎和
14、鼻窦炎）n7/8有发热n没有肾、皮肤、心、胃肠道、风湿病、肌肉或神经病变n血清学检查阴性 临床特征n6例急性呼吸衰竭，4例机械通气，2例需要吸入纯氧。n2例亚急性经过，肺部浸润轻，只需低流量吸氧n肺活检：伴有新的或陈旧性肺泡出血的中性粒细胞在肺泡间隔浸润的肺毛细血管炎。没有见到巨细胞、嗜酸性粒细胞、所致的大、小血管炎。n5例进行了直接免疫荧光检查，肺组织中未发现细胞外的免疫球蛋白或补体沉积。 DAH和孤立性免疫阴性肺毛细血管炎的诊断治疗及预后n5例维持缓解。4例正在服用激素和CYC或已经完成治疗，其中 2例诊断后继续吸烟，不按时服用CYC，在单独使用激素时，有几次DAH复发。1例加用硫唑嘌呤后
15、病情好转。n有慢性鼻窦炎和哮喘的2例患者多次DAH复发。n1例死于败血症（与免疫抑制剂有关）。n所有病例的胸片结果均完全恢复正常。说明n与其他系统性血管炎的高死亡率不同，预后较好。n临床经过倾向于良性，与成人肺含铁血黄素沉着症相似。n但两者的病理检查截然不同。原发性肺含铁血黄素沉着征病理无肺毛细血管炎。 弥漫性肺泡出血（Diffuse alveolar hemorrhage DAH）n咯血n呼吸困难n肺部检查发现广泛的湿性罗音n胸片显示弥漫性的肺泡填充影n低氧血症n贫血n可以有发热n血小板记数和功能正常n没有明显的凝血障碍肺毛细血管炎与DAHn基础病变为血管炎者往往病情较重，甚至会危及患者的生
16、命，如MPA、WG等。n但是上述疾病表现为DAH者并非都有肺毛细血管炎。n免疫复合物在小血管内皮或沿小血管内皮沉积在大部分血管炎综合征，包括肺毛细血管炎中的肺小血管损伤，起重要作用。n但是在伴有肺毛细血管炎的DAH患者，常常很难测到或不能发现免疫复合物。nANCA可能通过激活炎细胞活形成免疫复合物等直接参与发病 DAH的部分病因肺毛细血管炎所致DAH的检查n ANCAn ANAn 抗ds-DNA抗体n 补体n RFn 抗基底膜抗体n 冷球蛋白n 尿RBC位相n 鼻窦影象学检查n 肾穿刺活检DAH诊断中的一些问题n可以出现不典型表现，如没有咯血，但血色素进行性下降n临床诊断相对容易，确诊困难n肺
17、功能可以提供支持DAH的诊断（急性期CO弥散量增加）n痰或BALF中找到含铁血黄素的意义有限n病理检查有时有助于病因的判定，但多数情况下很难作为确诊的依据应当进行ANCA检测的情况n不明原因的发热、体重下降，尤其是老年患者；n不明原因发热、肺部浸润影；n慢性鼻窦炎，尤其是伴有软组织或骨破坏者；n影像学表现为肺间质病变，如IPF；n多系统损害表现：出现下列临床表现中的几项，如皮疹、结膜炎、消化系统症状、关节痛、周围神经病变等。 ANCA检测方法nIIF：nc-ANCA：胞浆型np-ANCA：环核型nANA阳性时，和p-ANCA区分困难。n单独使用IIF方法，对原发性小血管炎诊断特异性为76%。A
18、NCA特异性抗原n主要存在于中性粒细胞的嗜天青颗粒中n多数具有杀菌或抑菌作用n主要成分nMPOn中性丝氨酸蛋白酶家族：PR3、弹力蛋白酶、组蛋白酶G、天青杀素n杀菌/膜通透性增高蛋白（BPI）n乳铁蛋白抗原特异性ELISAnPR3-ELISAnMPO-ELISAn其他ANCA特异性抗原p-ANCAc-ANCA非典型ANCAMPO弹力蛋白酶天青杀素组蛋白酶G乳铁蛋白PR3BPIMPACSSRPGN药物性狼疮药物性狼疮SLE炎症性肠病SLERA炎症性肠病WGCF支扩IPFANCA和抗GBM抗体n1990-2000年间的20392份检测ANCA的血清和4808份检测抗GBM的血清。n5%ANCA阳性
19、者合并GBM抗体阳性，32%抗GBM抗体合并ANCA阳性。Levy J 2004ANCA和抗GBM抗体n27例双阳的患者82%为抗MPO抗体阳性，肺出血的发生率为44%。大部分患者肾活检为广泛的新月体肾炎。n1年生存率52%，肾功能正常者26%。n尽管使用免疫抑制剂和/或联合使用PE，68%的患者依赖透析，肾功能均未恢复。n结论：预后差。小血管炎ANCA的检测nIIF结合特异性抗原检测可提高敏感性和特异性n特异性抗原nMPOnPR3治疗n早期诊断和治疗至关重要，缓解率高n可避免或减轻严重的肾脏病变。n诱导缓解和维持治疗两个阶段 。 ANCA相关性血管炎的病情分级和治疗方案（EUVAS） 局限性
20、血管炎n主要指病变局限在上气道，没有全身症状，重要脏器功能未受影响，肾脏未受累。ANCA阳性或阴性。n可采用单药治疗（糖皮质激素、AZA、MTX）。 早期系统性血管炎n和活动性病变的区别在于器官功能是否受损。n治疗方案均为糖皮质激素+CYC。n有证据显示，MTX+激素对该组患者和CYC+激素的疗效相同。 活动性系统性血管炎n口服CYC+糖皮质激素为一线方案。n有研究显示静脉点滴CYC和口服同样有效，而且副作用更少 重症血管炎n肾功能严重受损、DAH或其他危及生命的情况。n治疗方案为CYC+激素+血浆置换。n大剂量激素冲击相比，血浆置换对于肾功能的维持效果更好。血浆置换一般在2周内进行710次。
21、 难治性血管炎n使用现行方案（细胞毒药物、大剂量激素或血浆置换）无效，可考虑使用一些新的免疫抑制药物nTNFa单克隆抗体 (infliximab)n抗CD20（B细胞）单抗 (rituximab，美罗华)n抗胸腺细胞球蛋白n静脉点滴大剂量免疫球蛋白（IVIG） 维持治疗n诱导缓解治疗后常常在36个月内获得临床缓解，将CYC替换为副作用更小的AZA或MTX。n和传统的CYC+激素治疗相同的疗效，并且不增加疾病的复发率，肾功能维持也较好。n在维持治疗开始一段时间后免疫抑制剂可减量，同时，激素也应逐渐减量。总疗程1.52年。 二线药物n霉酚酸酯（MMF）n来氟米特（leflunomide）n环孢素A
22、 复发n复发率25.3-36.4%；WG略多于MPA。n复发常常在停止治疗后1年内发生。nMPA复发的中位时间为24个月。n复发时的表现不一定与首次症状相似，可以侵犯新的器官。n在复发与不复发的患者CYC的治疗周期和总用量没有差别 复发的处理n维持治疗期间复发，增加激素和免疫抑制剂的剂量。n停药后复发，按照EUVAS分级重新开始诱导治疗。 糖皮质激素n口服泼尼龙起始剂量为1mg/kg/d，使用48周后逐渐减量，36个月之内减量至510mg维持。n甲泼尼龙（MP）冲击治疗：10 15mg/kg/d静脉注射连续3天，隔周可重复1次。 CYCn口服剂量为2mg/kg/d，维持12个月，然后每2-3个
23、月可减25 mg直至停用。n间断CYC静脉冲击治疗的剂量一般为每次1015mg/kg（或），开始为每23周1次，缓解后可减量至每月1次。 现行方案存在的问题nCYC累积剂量过大；n随着患者生存期的延长，CYC的近期和远期副作用突出n感染、骨髓抑制、肿瘤强的松龙和CYC欧洲治疗方案之一与我国相比，激素减量相对较快ECSYSVASTRIAL（European Vasculitis Study Group）nCYCAZAREM nNORAM nMEPEX nSOLUTIONnCHUSPAN nCYCLOPS nREMAINnMUPIBAC nIMPROVECYCAZAREM Randomised t
24、rial of cyclophosphamide versus azathioprine during remission in ANCA positive Systemic Vasculitisn目的：比较ANCA相关性小血管炎缓解期的治疗方案。比较常规维持治疗的CYC和副作用相对较小的AZA的疗效。CYCAZAREMn11个欧洲国家39所医院 n155例MPA、WG和限局性肾血管炎患者对照研究n组织学证实诊断132人。Jayne et al, 2003CYCAZAREMn144（93%）临床缓解，119（77%）在3个月时缓解，25（16%）在3-6个月间缓解。 n18个月的复发率分别为硫
25、唑嘌呤（15.5%）和CYC（13.7%）nMPA较低（8%），WG较高（18%） Jayne et al, 2003CYCAZAREMn结论：n有肾功能损害，但是没有肾功能衰竭的ANCA相关性小血管炎，使用AZA维持治疗和CYC疗效和复发率相当。MEPEXn对象：有严重肾损害的ANCA相关性小血管炎的患者。n目的：比较血浆置换和MP冲击治疗对肾功能的保护作用及副作用。MEPEXn开始3个月，2组死亡率均为16%n维持透析治疗nPE组：14.8%nMP组：36.5%n结论：有RPGN的ANCA相关性小血管炎患者血浆置换有助于肾功能的恢复。- Gaskin G, Jayne D. J Am So
26、c Nephrol 2002; 13 CYCLOPSn目的：减少CYC的累及使用量。观察比较间断冲击治疗和口服CYC治疗的疗效和副作用。CYC冲击治疗的注意事项 随年龄和肾功能情况调整随年龄和肾功能情况调整 最大剂量最大剂量 溶于溶于0.9% NS 500ml 1小时输入小时输入 当日口服同剂量当日口服同剂量Mesna 每周查每周查WBC，4000/mm3后减量后减量25% 两次冲击之间如果两次冲击之间如果WBC下降为下降为1000-2000/mm3，则减量则减量40%，2000-3000/mm3，则减量则减量20%WG维持治疗SMZ/TMP n对于上呼吸道病变疗效好。n可用做CYC和激素控制
27、全身症状后的单药维持治疗。n与对照组（60%）相比停用CYC后1年的维持缓解率可达80%。B淋巴细胞消减治疗n11例ANCA相关性小血管炎n接受可耐受最大剂量的CYC治疗后仍活动，n或有CYC使用禁忌症的患者。n均为抗PR3阳性。n注射rituximab+糖皮质激素。3例接受血浆置换。病变控制后激素减量。B淋巴细胞消减治疗nRituximab（抗-CD20 B细胞单抗）耐受性良好，副作用少。n注射后外周血检测不到B淋巴细胞，ANCA滴度显著下降。n所有患者均缓解，当B细胞不能检测到的时候，维持缓解。n建议：传统治疗难治性患者使用。Keogh, K A 2005CSS的治疗方案n首选激素治疗：Pred 1 mg/kg/日n哮喘需要小剂量的激素（10-15mg/d）维持。nCYC只作为二线用药，在激素治疗无效或复发时选用。小结n提高警惕，减少漏诊n病理检查+ANCA（抗原特异性ELISA）对小血管炎的诊断非常重要n早期诊断、治疗对改善预后具有重要意义n重症血管炎需要及时、正确的处理谢谢！
