天然免疫应答和炎症普及免疫与人类健康知识

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1、4 天 然 免 疫 应 答 和 炎 症 11、熟悉非特异性免疫系统的组成和功、熟悉非特异性免疫系统的组成和功能；能；2、掌握特异性免疫和非特异性免疫功、掌握特异性免疫和非特异性免疫功能的不同；能的不同；3、了解非特异性免疫系统分子和细胞、了解非特异性免疫系统分子和细胞之间的相互作用；之间的相互作用；4、了解特异性免疫和非特异性免疫之、了解特异性免疫和非特异性免疫之间的相互关系；间的相互关系；5、了解吞噬细胞的杀伤机理。、了解吞噬细胞的杀伤机理。2免疫分为非特异性或天然免疫非特异性或天然免疫（Non-specificorinnateimmunity）特异性或获得性免疫特异性或获得性免疫（Spec

2、ificoradaptiveimmunity）天然免疫（InnateImmunity）获得性免疫（AdaptiveImmunity）抗原非依赖性（antigen-independent）立即（immediate）达到最大反应无抗原特异性抗原依赖性（antigen-dependent）无免疫记忆产生免疫记忆抗原特异性达到最大反应时间滞后（lagtime）识别特有的模式分子（pattern）识别生物分子（Macromolecules）Thedifferencesbetweenthetwotypesofimmunity4天然免疫（innate immunity）动物机体与生俱有的抵御微生物或者外来异

3、物侵袭的能力。屏障（ Anatomicalbarriers）：物理：皮肤黏膜， 化学：体表分泌物 正常菌群(normal flora): 数量:1011/g 功能细胞 (Cellularcomponents)：皮肤黏膜上皮细胞 吞噬细胞 NK细胞可溶性分子 （ Secretorymolecules ）：补体、细胞因子、 酶等5Table2.Physico-chemicalbarrierstoinfections系统系统/器官器官活性成分活性成分效应机制效应机制皮肤立方上皮细胞;汗液脱屑、冲洗、有机酸肠道蠕动、低pH、胆汁酸、冲洗、硫氰酸盐肺气管上皮细胞纤毛纤毛摆动、表面活性物质鼻咽，眼睛黏膜,

4、唾液,眼泪冲洗、溶菌酶淋巴循环和淋巴器官巨噬细胞NK细胞,K-细胞LAK细胞吞噬、杀伤细胞毒IL2-介导的细胞毒血清乳铁蛋白、转运蛋白结合铁干扰素抗病毒蛋白TNF-alpha抗病毒、吞噬溶菌酶水解肽聚糖纤维结合素调理、吞噬补体调理、吞噬、炎症柱状上皮细胞789AttachmentOfE.coli O157ToMCells104-1 4-1 可溶性天然免疫分子可溶性天然免疫分子 天然免疫分子天然免疫分子 识识 别别 对对 象象 效效 应应 溶菌酶溶菌酶细菌胞壁的糖肽 消化细菌胞壁 甘露糖结合蛋白（甘露糖结合蛋白（MBPMBP） 富含甘露糖的糖 致敏微生物；蛋白及脂多糖 激活补体 C C反应蛋白（

5、反应蛋白（CRPCRP） 细菌表面多糖及 致敏微生物；磷酯胆碱 激活补体 补体补体与细胞及微生物表 杀伤靶细胞；面的糖及蛋白质共 趋化炎症细胞等价结合 LPSLPS结合蛋白（结合蛋白（LBPLBP）LPS 促进LPS与CD14结合 可溶性可溶性CD14CD14 LPS 促进细胞与LPS结合11天然免疫细胞天然免疫细胞肥大细胞肥大细胞 哨兵细胞哨兵细胞巨噬细胞巨噬细胞 常驻边防细胞常驻边防细胞中性粒细胞中性粒细胞 野战细胞野战细胞NKNK细胞细胞 机动兵细胞机动兵细胞树突细胞树突细胞 工程兵细胞工程兵细胞12组织中的肥大细胞含有大量致密细胞颗粒4-2 4-2 肥大细胞肥大细胞 哨兵细胞哨兵细胞1

6、3 静息肥大细胞激活后 5 分钟激活后 60 分钟1415Theyaretheearliestphagocyticcellstoappearinthebacterialinfectionandareprominentconstituentofpus.（1）中性粒细胞）中性粒细胞(neutrophils)野战细胞野战细胞4-3吞噬细胞吞噬细胞（phagocytes）I I 细胞细胞16Twoneutrophilsinbloodfilm17Neutrophil-electronmicrograph.Notethetwonuclearlobesandtheazurophilicgranules18H

7、istopathologyoflymphadenopathyduetoinfectionbyHIV-1.Subcapsularsinus.Thesinuscontainsincreasednumbersofneutrophils.19（2）巨噬细胞）巨噬细胞(macrophages)常住边防细胞常住边防细胞MacrophageDifferentnamesindifferenttissuesMonocyte(blood)Kupffercells(liver)Mesangialcells(kidneyglomerulus)Microglia(brain)Alveolarmacrophages(lu

8、ng)Histiocyte(connectivetissue)20Figure2Bloodfilmshowingamonocyte(left)andtwoneutrophils21Monocytewithingestedmalariaparasite22（3 3）郎格汉斯细胞）郎格汉斯细胞 (Langerhan(Langerhans cells)s cells)上皮组织中的LC（1，普通光镜）（2，扫描电镜照片）。23MacrophageAttackingE.coli(SEMx8,800)24Alveolar(Lung)MacrophageAttackingE.coli(SEMx10,000)

9、25抗体抗体补体补体CD16（Fc RIII）CD11b/CD18CD25CD28CD32（Fc RII）CD35（CR1）CD64（Fc RI）CD71B7-2IL-2抗体抗体补体补体抗体抗体运运铁铁蛋蛋白白吞 噬 细 胞 表 面 受 体II II 吞噬细胞的识别受体吞噬细胞的识别受体26巨噬细胞除表达直接识别受体外，还表达能够结合补体成分、MBP、LBP、IgG（Fc RI、Fc RII和Fc RIII）等分子的间接识别受体。吞噬细胞的识别受体吞噬细胞的识别受体直接识别受体（directrecognitionreceptors）间接识别受体（indirectrecognitionrecep

10、tors）27Adherenceofbacteriaviareceptors281、直接识别受体（directrecognitionreceptors）吞噬细胞所表达的直接识别受体多时识别微生物或衰亡细胞所特有的多糖或者其他模式（Pattern）分子，故称为模式识别受体（patternrecognitionreceptor,PRR）。分为两大类：*凝集素样受体（lectin-likereceptor）主要识别不同细菌、真菌以及衰老细胞所表达的寡糖结构；*清杂受体(scavengerreceptor)，主要识别微生物以及衰老细胞表面的阴离子大分子。29CLCLCLCLCLCLCLCLF2NH2C

11、RDCOOH 甘露糖受体MBR（mannose-bindingreceptor）的分子量为180kDa，其胞外区包括8个能够与糖基结合的凝集素结构域，但各结构域的糖基结合位点略有不同。(1)巨噬细胞凝集素样受体30清杂受体由三条肽链相互盘绕而成。分子的中部为 a 三螺旋长颈，顶部C端配体结合单元由三个富含半光氨酸的结构域组成 。靠近细胞膜的下半部有多重的糖基化 。SSCOOHCOOHHOOCNH2NH22HNS 除杂受体(2)巨噬细胞清杂受体312、间接识别受体（indirectrecognitionreceptors）MBP,LBP(脂多糖连接蛋白)sCD14（SolubleCD14）IgG

12、C3b调理素32病 原 菌 的 吞 噬 与 杀 伤N123消化消化N识别识别N 吞噬吞噬与溶酶体结合为吞噬溶酶体，其中的细菌随后被消化。III III 吞噬细胞应答吞噬细胞应答吞噬细胞通过调理素受体和特征（模式pattern）受体识别细菌，细胞表面隆起的胞膜将细菌包裹，形成吞噬体，调理素受体特征（模式pattern）受体33细菌黄素蛋白NADPHH+e-+O2O2-H+H2O2细胞色素b558过氧化氢的产生过氧化氢的产生 “呼吸爆发” 过程中产生大量过氧化氢及其它活性离子，是吞噬细胞消化被吞噬微生物或其它异物的主要武器。参与该过程的辅酶 II (NADPH) 氧化酶体由黄素蛋白和细胞色素 b5

13、58组成。34A.Respiratoryburst:Oxygen-dependent,myeloperoxidase-independentreactionsB.Respiratoryburst:Oxygen-dependent,myeloperoxidase-dependentreactions35产生超氧离子O2+NADPHO2-+NADP+H+产生过氧化氢2O2+2H2H2O2+O2产生盐酸H2O2+Cl+H+HOCl+H2O产生有机氯胺HOCl+R-NHRNCl+H2O产生单个氧原子H2O2+OCl-1O2+H2O+Cl-产生羟基游离基H2O2+O2-O2+OH-+.OH 活 性 氧

14、途 径NADPH氧化酶过氧化物歧化酶36NO途途径径产生NOL-精氨酸+1/2O2瓜氨酸+NO产生过氧化氮游离基NO+O2-ONOO-37Nitricoxide-dependentkilling38Oxygen-independentmechanismsofintracellularkillingCationic蛋白(包括组织蛋白酶)溶菌酶乳铁传递蛋白蛋白水解酶损伤微生物细胞膜裂解细胞壁粘肽竞争细菌生长所需的铁消化杀伤的微生物效应分子功能40MacrophagePhagocytosis41巨噬细胞的三种活化状态巨噬细胞的三种活化状态静息状态（静息状态（restingstate）活化状态（活化状

15、态（primedstate）-IFN-亢奋状态（亢奋状态（activatedstate）-C3b+LPS+IFN-42分泌分泌IL-1 IL-6 IL-12 TNF-a IL-8 GM-CSF细胞因子酶其它因子杀伤肿瘤细胞抗原呈递作用前列腺素白三烯补体成分纤维蛋白结合蛋白凝血因子溶菌酶酸性水解酶赖氨酸酶酯酶胶原蛋白酶弹性纤维蛋白酶伤口修复吞噬并杀伤病原微生物434-4 NK4-4 NK细胞细胞 HumanNKcell I NK细胞的一般特点NK细胞淋巴细胞的一种（但不表达T、B淋巴细胞的标记）有杀伤作用（象CTL），分泌活性物质（象Th分泌IFN）44NK细胞识别靶细胞细胞识别靶细胞(天然杀伤

16、受体)NK细胞通过活化型（KAR）和抑制型（KIR）两类受体识别靶细胞。活化型受体向胞内转导杀伤信号，而抑制型受体KIR转导杀伤抑制信号（B）。在没有杀伤抑制信号的情况下NK细胞才能杀伤靶细胞（A）。KIR的识别对象是靶细胞表面的MHCI分子。 II NK细胞的活化受体45两种NKCR的不同功能MHC-I+细胞NKNK杀伤不杀伤MHC-I-细胞KIR（A）（B）MHC-IKAR NK细胞表面的杀伤抑制受体(KIR)，能够传递不许杀伤的信号。这些受体识别的对象是靶细胞表面的MHC I 分子。因此，正常表达MHC I 类分子的细胞一般不会被NK细胞杀伤。46NKCR凝集素样凝集素样NKCRIg样样

17、NKCR（KIR）H2NNH2-S-S-HOOCCOOHITIMITIMCOOHNH2ITIM:immunoreceptortyrosine-basedinhibitorymotifs免疫受体酪氨酸抑制基序47NK细胞非天然杀伤受体CD2CD16FcRIIICD69ADCC(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity)抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用Targetcell48NKcellsandtheiractivation494-5 4-5 天然免疫应答与炎症天然免疫应答与炎症炎症（inflammation）：是机体组织对物理、化学、免疫或生物因素（致

18、炎因子）所引起组织损伤的保护性反应保护性反应。急性炎症(acuteinflammation)慢性炎症(chronicinflammation)时间特征几天-1月渗出，中性粒细胞数月-数年增生，淋巴细胞，单核细胞50急 性 与 慢 性 炎 症 反 应 组织损伤，血管再形成，纤维细胞游走，胶原形成慢 性 炎 症纤维母细胞淋巴细胞巨噬细胞巨噬细胞在损伤部位持续释放趋化介质并吞噬异物抗原内源性/外源性刺激肥大细胞中性粒急 性 炎 症单核细胞51免疫应答与炎症的关系炎症细胞炎症介质白细胞渗出过程肥大细胞中性粒细胞单核巨噬细胞淋巴细胞趋化因子血管活性物质52中性粒细胞的渗出过程毛细血管内皮细胞粘着附壁侵入

19、细菌游出最终从内皮细胞间隙中游出血管内皮细胞被活化之后表达P和E选择素，通过与中性粒细胞表面的多糖侧链结合使其附壁。随之中性粒细胞所表达的整合素与活化内皮细胞的ICAM结合，使之与毛细管内皮细胞表面粘着，53扫描电镜照片显示炎症部位的白细胞附着于血管内皮细胞表面。中性粒细胞的渗出中性粒细胞的渗出ECEC透射电镜照片显示中性粒细胞正在从两个血管内皮细胞之间穿出。545556血管活性与平滑肌收缩介质血管活性与平滑肌收缩介质趋化介质趋化介质蛋白水解酶等蛋白水解酶等表表 4-2 4-2 主要的炎症介质主要的炎症介质组织胺与5-羟色胺C3a，C5aPGD2LTC4，LTD4，TXE，PAFN-甲酰肽PA

20、F，C5a，LTB4，PAF等纤维蛋白和胶原蛋白片段趋化因子（IL-8和MCP-1等）阳离子蛋白酸性水解酶碱性水解酶中性蛋白酶等57Chemotacticresponsetoinflammatorystimulusdiapedesis584-64-6 天然免疫系统的调节天然免疫系统的调节补体膜攻击单位病毒C3bC3bNK细胞活化NK细胞活化巨噬细胞巨噬细胞细菌调理杀伤杀伤调理杀伤杀伤杀伤IFN- 吞噬吞噬IFN-LPSIL-12，TNF病毒感病毒感染细胞染细胞肥大细胞激活炎症59天然免疫应答调节天然免疫应答调节 在应战病原微生物的过程中，肥大细胞，在应战病原微生物的过程中，肥大细胞，补体，补体

21、，NKNK细胞，巨噬细胞之间有着精密的互相细胞，巨噬细胞之间有着精密的互相调节。其结果通常能够使病原微生物调节。其结果通常能够使病原微生物感染早期感染早期流产，至少能够控制其在流产，至少能够控制其在获得性免疫应答获得性免疫应答能够能够发挥作用发挥作用之前之前不能迅速扩散。不能迅速扩散。60非特异性抗感染的作用时相即刻非特异性免疫应答阶段早期非特异性免疫应答阶段特异性免疫应答诱导阶段时间 参与成分 0-4h 屏障，吞噬细胞、 补体 4-96h 吞噬细胞、NK、 细胞因子、炎症介质 96h APC、 时相611、即刻非特异性免疫应答阶段 （0-4h）巨噬细胞M细胞上皮细胞N中性粒细胞补体622、早

22、期非特异性免疫应答阶段 （4-96h）活化巨噬活化巨噬细胞细胞炎症介质细胞因子IL-8IL-6IL-1MCP-1( (单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化蛋白-1)-1)LTB4( (白三烯白三烯B4)B4)PAF( (血小板活化因子血小板活化因子) )PGE( (前列腺素前列腺素E)E)NK 细胞细胞 -IFNTNF,IL-12633、特异性免疫应答诱导阶段 （96h以后）APC（抗原提呈细胞antigen-presentingcell）ThTh64抗原肽（呈递给特异性免疫的细胞）抗原肽（呈递给特异性免疫的细胞）65特异性免疫（specificimmunity）在非特异免疫基础上建立的，是个体在生命过程中接受抗原性异物刺激后，主动产生或接受免疫球蛋白分子后被动获得的，又称适应性或获得性免疫（adaptiveoracquiredimmunity）66