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1、第十一章 非线性药物动力学本章要求：本章要求：掌握非线性动力学的特点及识别掌握非线性动力学的特点及识别熟悉可能存在非线性动力学特征的体内过程熟悉可能存在非线性动力学特征的体内过程 主要内容一、非线性药物动力学现象二、非线性药物动力学特点与识别一、非线性药物动力学现象一、非线性药物动力学现象n线性动力学线性动力学血药浓度与剂量呈正比血药浓度与剂量呈正比 AUCAUC与剂量呈正比与剂量呈正比t t1/21/2、k k、V V、ClCl与与剂量无关剂量无关n非线性动力学非线性动力学Dose-dependant PKDose-dependant PK动力学参数与剂量有关动力学参数与剂量有关存在饱和现象
2、存在饱和现象 AUCX0X0t1/2X0k注：图中实线表示非线性，虚线表示线性注：图中实线表示非线性，虚线表示线性n与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程；n与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转运过程；n与药物分布有关的可饱和的血浆/组织蛋白结合过程；n酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。体内过程原 因吸收可饱和的胃肠分解；主动吸收；难溶性药物；可饱和的肠或肝首过代谢分布可饱和的血浆蛋白结合；可饱和的组织结合；出入组织的可饱和转运肾排泄主动分泌；主动重吸收；尿pH的变化胆汁排泄胆汁分泌；肠肝循环肝代谢可饱和的代谢过程；酶诱导；较高剂量时的肝中毒；肝血流的变化；代谢物的抑制作用特点：n药物消除为非一
3、级动力学，遵从米氏方程n消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度时，半衰期急剧增大nAUC和C与剂量不成正比n动力学过程可能会受到合并用药的影响n代谢物的组成比例受剂量的影响二、非线性药物动力学特点与识别识别：n静注高中低不同剂量，lnC-t几条曲线平行为线性动力学，反之为非线性动力学n以(C/X0)-t作图若明显不重合，即为非线性PKn比较不同剂量下t1/2、k、Cl是否一致lnlnC Ct t高剂量高剂量低剂量低剂量注意：注意：非线性药物动力学对于临床用药安全性和有非线性药物动力学对于临床用药安全性和有效性有较大的影响。首过代谢、代谢、结合、排泄效性有较大的影响。首过代谢、代谢、结合、排泄等任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致等任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的临床效应和毒副作用，中毒后的解毒过程也显著的临床效应和毒副作用，中毒后的解毒过程也会较缓慢。大多数药物在治疗剂量范围内，一般不会较缓慢。大多数药物在治疗剂量范围内，一般不会出现非线性动力学现象，但由于患者的生理病理会出现非线性动力学现象，但由于患者的生理病理情况如肝功能损害、肾衰竭等，可能会发生在治疗情况如肝功能损害、肾衰竭等，可能会发生在治疗剂量范围内出现非线性动力学现象的情况。剂量范围内出现非线性动力学现象的情况。
