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1、中国抗癌协会中国抗癌协会HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗曲妥珠单抗使使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代 分子靶向分子靶向Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003化化疗放放疗 3000 BC 1500s 1800s手手术激素治激素治疗 1937 1950 1997HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单
2、抗辅助治疗原则阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关的扩增与乳腺癌的复发与生存相关Slamon DJ.et al. Science 1987, 235:177182.时间（月）时间（月）总生存概率总生存概率无疾病生存概率无疾病生存概率HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝）HER-2扩增（扩增（2个拷贝
3、）个拷贝）HER-2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝）HER-2的扩增影响患者预后，的扩增影响患者预后，且与扩增程度相关且与扩增程度相关HER-2是乳腺癌重要的预后指标，是乳腺癌重要的预后指标，同时也是靶向同时也是靶向HER-2药物的预测指标药物的预测指标预后因素（所有患者）预后因素（所有患者）TNM 分期分期组织学分级组织学分级组织学类型组织学类型激素受体状态激素受体状态HER-2 表达表达淋巴结和脉管浸润淋巴结和脉管浸润霍临明等霍临明等,乳腺癌乳腺癌HER2检测指南检测指南,中华病理学杂志，中华病理学杂志，2006;10:631-633 HER-2 检测方法比较检测方法比较 操作和判读方法与I
4、HC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 检测成本约1500 RMB/例 准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 3000 RMB/例 国内可此项检测单位少 成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本80120RMB/例免疫组织化学（IHCIHC） 检测检测HER2受体蛋白过度表达受体蛋白过度表达荧光原位杂交(CISH）乳腺癌乳腺癌HER2检测指南检测指南,中华病理学杂志，中华病理学杂志，2009;38(12):1-4.检测检测HER2基因扩增的水平基因扩增的水平显色原位杂交(FISH）H
5、ER-2 检测现状检测现状国际多中心研究国际多中心研究 ( B-31 ) 也有也有18-26% 的误差的误差国内阳性率报道国内阳性率报道 6 50 % (实际上实际上 20 %左右左右)普遍存在假阳性普遍存在假阳性 (过去过去) 假阴性假阴性 (现在现在) 病理医生的病理医生的”保守心理保守心理” 样品固定、保存很重要样品固定、保存很重要内部、外部质控都很重要内部、外部质控都很重要HER2检测的标准化进程检测的标准化进程首次检测首次检测采用采用IHC 实验室应符合开展I H C方法检测HE R-2的质量认证标准不符合符合IHC检测IHC 0, +IHC +IHC +将标本送至参比实验室HER-
6、2（）交界性结果HER-2（+）FISH检测首次检测首次检测采用采用FISH实验室应符合开展FISH方法检测HE R-2的质量认证标准不符合符合FISH检测将标本送至参比实验室FISH（）交界性结果FISH（+）HER-2（）HER-2（+）IHC检测再次FISH检测计数更多细胞HER-2（）交界性结果美国美国 ASCO乳腺癌乳腺癌HER2检测病理学指南检测病理学指南 我国中华病理学会我国中华病理学会2009乳腺癌乳腺癌HER2检测指南（检测指南（中华病中华病理学杂志理学杂志2009年年12月第月第38卷第卷第12期期）乳腺癌临床实践指南（乳腺癌临床实践指南（NCCN中国版）中国版）2009年
7、第一版年第一版.HER-2检测原则浸润性乳腺癌浸润性乳腺癌HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 （1）1、HER-2是乳腺癌重要的预后指标和靶向是乳腺癌重要的预后指标和靶向HER-2药药 物的预测指标物的预测指标2、靶向、靶向HER2药物治疗适应症是药物治疗适应症是HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 （2）1.如果患者病情发展不符如果患者病情发展不符合合HER-2阴性患者特点，阴性患者特点，临床认为有可能是临床认为有可能是HER-2
8、阳性阳性2.或者复发转移患者治疗或者复发转移患者治疗过程中为了争取治疗机过程中为了争取治疗机会会建议建议进行进行HER-2的重新检测的重新检测可以用原发肿瘤标本可以用原发肿瘤标本1.更提倡复发病灶再活检更提倡复发病灶再活检2.方法可以用方法可以用IHC或或FISH免疫组化检测免疫组化检测HER-2（+）HER-2 (+)HER-2 (+)或或 HER-2 (-) HER-2阳性阳性再进行再进行FISH检测以明确检测以明确HER-2阴性阴性比值比值2.2HER-2阳性阳性结合免疫组结合免疫组化结果确化结果确HER-2阴性阴性FISH检测检测临界值：临界值：1.8-2.2比值比值1.8HER-2
9、阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗12NCCTG 98311年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 4 x AC12 x 紫杉醇紫杉醇80 mg/m2Breast InterGroupHERAHER2 +IHC or FISH允许的化疗允许的化疗AC, EC, FAC, FEC, ET, AT, CMFObservationBCIRG 00
10、6Adjuvant Breast Cancer淋巴结阳性和高危淋巴结阴性淋巴结阳性和高危淋巴结阴性HER2 +FISH4 x AC60/600 mg/m24 x 多西他赛多西他赛100 mg/m26 x多西他赛和铂类多西他赛和铂类75 mg/m275 mg/m2or AUC 6N=3150ACTACTHTCHNSABP B-31HER2 +IHC or FISH4 x AC4 x 紫杉醇紫杉醇175 mg/m2HER2 +IHC or FISH1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 2年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 1年曲妥珠单抗年曲妥珠单抗 超过超过13
11、,000例病例，例病例，4项早期辅助治疗项早期辅助治疗超过超过13,000例病例，例病例，4项研究证实项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有曲妥珠单抗在辅助治疗具有DFS优势优势343中位随访时间中位随访时间, 年年DFS 获益益B-31 / N9831 ACPH HERA 化疗化疗曲妥珠单抗曲妥珠单抗 1 年年BCIRG 006 ACTH012倾向曲妥珠单倾向曲妥珠单抗治疗抗治疗 倾向非曲妥珠单倾向非曲妥珠单抗治疗抗治疗HRGianni et al 2009; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005012B-31 / N9831 ACP
12、H 3HERA CTxH 1 年年4OS 获益益BCIRG 006 ACTH3倾向曲妥珠单倾向曲妥珠单抗治疗抗治疗 倾向非曲妥珠单倾向非曲妥珠单抗治疗抗治疗HR中位随访时间中位随访时间, 年年Gianni et al 2009; Slamon et al 2006; Romond et al N Engl J Med 2005超过超过13,000例病例，例病例，4项研究证实曲妥珠单抗项研究证实曲妥珠单抗在辅助治疗具有在辅助治疗具有OS优势优势选择赫赛汀治疗选择赫赛汀治疗(2005年中期分析后年中期分析后)HERA 研究设计研究设计HER2-阳性可手术乳腺癌阳性可手术乳腺癌 (IHC 3+ an
13、d / or FISH+)n=5102手术手术 + (新新)辅助化疗辅助化疗 + 放疗放疗赫赛汀赫赛汀 q3w x 1 年年观察组观察组Herceptin q3w x 2 years2005年年5月月16日时观察组患者情况日时观察组患者情况1698 例患者初始分配至例患者初始分配至观察察组1354 例患者无病生存例患者无病生存 5月月16日日2005344 例患者出例患者出现DFS事件或失事件或失访 198 例出例出现DFS 事件后仍生存事件后仍生存344 例不符合交叉例不符合交叉曲妥珠曲妥珠单抗治抗治疗标准准885 例交叉例交叉 接受曲妥珠接受曲妥珠单抗抗治治疗469 继续留在留在观察察组G
14、ianni et al 20091008060402000612182430483642随机化后月随机化后月169817031564161914401552136314851297141412401352712854118012809921020风险患者数患者数事件事件4583694年年DFS72.278.6HR0.7695% CI0.66, 0.87p 值0.00011年曲妥珠年曲妥珠单抗抗观察察6.4%患者患者 (%)Gianni et al 2009HERA：1年的曲妥珠单抗治疗显著延长年的曲妥珠单抗治疗显著延长DFS1008060402000无病生存患者无病生存患者 (%)612182
15、430364248观察察组: 2005年年5月月16日日时无病生存患者无病生存患者随机分随机分组后月后月1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480选择曲妥珠曲妥珠单抗治抗治疗组469468455438408388358302232未未选择曲妥珠曲妥珠单抗治抗治疗组风险患者数患者数Gianni et al 2009HERA：交叉治疗的患者也可获益，延长交叉治疗的患者也可获益，延长DFS总生存期总生存期 (ITT): 4-年中位随访时间年中位随访时间0612182430483642随机分随机分组后月后月16981703
16、16421660160116401556161515191577147115248289531398144711751149事件数事件数2131824-year(OS)87.789.3HR0.8595% CI0.70, 1.04p 值0.10871.6%1-年赫年赫赛汀汀观察察组100806040200Patients (%)No. at riskHER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药时机曲妥珠单抗辅助治疗用药时机推荐推荐AC - TH不适合蒽环药物的患者可以用不适合蒽环药物的患者可以用 TCH也可以完成化疗后也可以完成化疗后开始开始 H辅助治疗已经结束
17、辅助治疗已经结束, 处于无病状态的患者可以使用处于无病状态的患者可以使用H ( HERA ) 曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案曲妥珠单抗辅助治疗可以选择的方案AC - TH阿霉素阿霉素(或表阿霉素或表阿霉素)联合环磷酰胺，联合环磷酰胺，1 / 21天天4周期，然后紫杉醇或多西紫周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇杉醇4周期，同时曲妥珠单抗周疗周期，同时曲妥珠单抗周疗 2 mg/kg（首剂（首剂 4 mg/kg）或三周一次或三周一次 6 mg/kg（首剂（首剂8mg/kg），共），共 1年年TCH（多西紫杉醇、卡铂、曲妥珠单抗）方案（多西紫杉醇、卡铂、曲妥珠单抗）方案多西紫杉醇多西紫杉醇75 mg/m2
18、，卡铂，卡铂 AUC 6，每每 21天一疗程共天一疗程共6周期，周期，同时曲妥珠单抗周疗同时曲妥珠单抗周疗, 化疗结束后曲妥珠单抗化疗结束后曲妥珠单抗6 mg/kg，三周一次，至，三周一次，至1年年 标准化疗后单用曲妥珠单抗治疗标准化疗后单用曲妥珠单抗治疗 1年年曲妥珠单抗治疗方案为曲妥珠单抗治疗方案为 6 mg/kg,（首剂（首剂 8 mg/kg）每每 3周方案，治疗时间为周方案，治疗时间为1年年 HERA 2008中期分析中期分析:曲妥珠单抗曲妥珠单抗2 年年 vs 1 年治疗组目前无结论年治疗组目前无结论统计学假设统计学假设风险系数风险系数 0.80DFS 绝对值减少绝对值减少4.9%5
19、-年年 DFS 1-年组年组: 70%5-年年 DFS 2-年组年组: 74.9%p 值值 0.014 对于早期复发事件对于早期复发事件达到达到725事件数时事件数时进行终期分析进行终期分析 (2011)研究按计划进行研究按计划进行2008 中期分析中期分析观察到观察到500例事件数例事件数 2008年年6月月 2008年年10月月IDMC 专家顾问委员会审核专家顾问委员会审核数据在圣安东年会议发表数据在圣安东年会议发表中期结果阳性中期结果阳性数据清理数据清理不发表数据不发表数据IDMC, 独立评审委员会独立评审委员会Gianni et al 2009FIN HER：未证明短程的：未证明短程的
20、9周曲妥珠单抗周曲妥珠单抗治疗能改善预后治疗能改善预后中位随访中位随访RFS*HRp 值值OSHRp 值值3 年年0.420.010.410.07Joensuu 20065 年年0.650.120.550.09Joensuu 2009aJoensuu.St Gallen 2009HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识曲妥珠单抗辅助治疗用药疗程曲妥珠单抗辅助治疗用药疗程目前认为目前认为 HER-2 阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗合适的用阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗合适的用药周期药周期为为 1年年不推荐曲妥珠单抗辅助治疗用不推荐曲妥珠单抗辅助治疗用 9周方案周方案2 年曲妥珠单抗不
21、一定更好年曲妥珠单抗不一定更好 HER-2 阳性乳腺癌阳性乳腺癌N9831数据的更新数据的更新NCCTG N9831 ：HER2阳性的乳腺癌辅助治疗试验中在单独化疗中序贯或同阳性的乳腺癌辅助治疗试验中在单独化疗中序贯或同时加入时加入52周曲妥珠单抗的结果周曲妥珠单抗的结果NCCTG, ECOG, CALGB, SWOGSABCS 20093025495-2N9831A组: AC q 3w x 4紫杉醇紫杉醇 qw x 12B组: AC q 3w x 4C组: AC q 3w x 4紫杉醇紫杉醇 qw x 12紫杉醇紫杉醇 qw x 12 + 曲妥珠曲妥珠单抗抗 qw x 12曲妥珠曲妥珠单抗抗
22、 qw x 52曲妥珠曲妥珠单抗抗 qw x 40n=3,505有适有适应症症时，放，放疗和和/或或 激素治激素治疗Perez EA曲妥珠单抗：4 mg/kg 起始剂量, 之后 2 mg/kg); A：阿霉素剂量 60 mg/m2;C：环磷酰胺 600 mg/m2; 紫杉醇, 80 mg/m2; q 3w：每3周; qw：每周3025495-3随随机机化化N9831:研究设计研究设计N9831 无病生存率无病生存率 (%)100AC T+H H( 138 事件数事件数)90807060Logrank p=0.019089.1%85.7%AC T H(174 事件数事件数)84.2%79.8%5
23、0949954837830788766740705676641456418风险患者数患者数40012345随机化随机化时间3025495-13序贯组序贯组 (B组组) vs 联合治疗组联合治疗组 (C组组)无病生存率无病生存率N9831 结果果: 无病生存率无病生存率联合分析合分析 (N9831/B31) 中位数中位数为3年的随年的随访1事件数事件数调整后整后风险比比配配对比比较ACT vsAC T+H H619 P 值5年的随年的随访2Log rank调整后整后风险比比*配配对比比较事件数事件数P 值(95%CI)ABBCACT vsAC T H(n=2,184)AC T H vsAC T+
24、H H(n=1,903)*3863120.00050.01900.67(0.55-0.82)0.75(0.60-0.94)*除外除外C组组关闭后入组关闭后入组B组组的的患者患者1Perez2PerezEA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512EA et al: SABCS 2009; Abstr #7013025495-14 结果果: 总生存生存联合分析合分析 (N9831/B31) 中位数中位数为3年的随年的随访1未未调整整 风险比比N9831配配对比比较ACT vsAC T+H H事件数事件数258P 值0.0007(95%CI)0
25、.65(0.51-0.84)N9831 分析分析 (N9831) 中位数中位数5年的随年的随访2Log rank未未调整整 风险比比*配配对比比较事件数事件数P 值(95%CI)ABBCACT vsAC T H(n=2,184)AC T H vsAC T+H H(n=1,903)*2201680.2810.1350.86(0.65-1.13)0.79(0.59-1.08)1Perez2PerezEA et al: J Clin Oncol 2007;25(18S):6S; Abstr #512EA et al: SABCS 2009; Abstr #7013025495-15*除外除外C组组关
26、闭后入组关闭后入组B组组的的患者患者结论结论AC T同时加入同时加入52周的曲妥珠单抗显著提高周的曲妥珠单抗显著提高DFSAC T后序贯曲妥珠单抗显著减少任意事件的发生，风后序贯曲妥珠单抗显著减少任意事件的发生，风险下降险下降33%5 年年 DFS: 72% vs. 80%与序贯治疗相比，与紫杉醇同时行曲妥珠单抗有减少任意与序贯治疗相比，与紫杉醇同时行曲妥珠单抗有减少任意事件的发生的明显的趋势，风险下降事件的发生的明显的趋势，风险下降25%5 年年 DFS: 80% vs. 84%N98313025495-16BCIRG 006 DFS 事件事件第第1次次/第第2次次/第第3次次 中期中期疗效
27、效分析分析(时间点：点： 2005年年6月月30日日 / 2006年年11月月1日日 / 2009年年10月月16日日) 中位随中位随访时间 23/36/65 月月 DFS 事件数：事件数： 322/462/656例例(42% 附加事件附加事件) 乳腺癌复乳腺癌复发 第二原第二原发肿瘤瘤 死亡死亡 84/185/348 例死亡例死亡(88% 附加事件附加事件)09 SABCS :Slamon D Oral presentation BCIRG 006当前数据：当前数据： 无病生存率无病生存率 第第3次中期分析次中期分析10.984%0.80.70.681%75%0.50.4 患者患者 数数 事
28、件数事件数 HR (95% C.I.)AC-T 1073 257 1 (基准基准)AC-TH 1074 185 0.64 (0.53 - 0.78)TCH 1075 214 0.75 (0.63 - 0.90)P 0.0010.040122436486072时间（月）（月）无病生存概无病生存概率率09 SABCS :Slamon D Oral presentationBCIRG 006 总生存生存 第第3次中期分析次中期分析192%0.90.80.791%87%0.60.50.4 患者数患者数 事件数事件数 HR (95% C.I.)ACT 1073 141 1 (基准基准)ACTH 1074
29、 94 0.63 (0.48 - 0.81)TCH 1075 113 0.77 (0.60 - 0.99)P 0.0010.0380122436486072时间（月）（月）总生存概率总生存概率09 SABCS :Slamon D Oral presentation经独立的独立的评估委估委员会会 心源性死亡和心源性死亡和CHF结果果ACTn=1,050ACTHn=1,068TCHn=1,056心源性死亡心源性死亡0/0/ 00/0/ 00/0/ 0心心脏左心室功能左心室功能 (CHF)3 / 4级3/4/ 717/ 20 / 214/4/ 4第第1次分析次分析第第2次分析次分析第第3次分析次分析
30、 P = 0.0121P 55 5050 50心衰心衰 %Piccart-Gebhart et al 2005; Perez et al 2005;Slamon et al 2005; Tan-Chiu et al 200509 SABCS :Slamon D Oral presentationcum, 累计发病率00.8 0.8cum4.1cum0.3cum2.5cum 3.5cum0.672.00.4曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性曲妥珠单抗在辅助治疗中的心脏毒性NSABP B-31、N9831和和HERA三项试验中心脏毒性事件数不高并且三项试验中心脏毒性事件数不高并且可以恢复，但临床研究
31、入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的可以恢复，但临床研究入选的病例是化疗后经过心脏功能安全筛选的心脏死亡心脏死亡, n1010100000HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识心脏安全性心脏安全性若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高若患者有无症状性心功能不全，监测频率应更高( 如每如每6-8周一次周一次 )，出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少，出现下列情况时，应停止曲妥珠单抗治疗至少4周，并每周，并每4周检测周检测1次次LVEF：LVEF较治疗前绝对数值下降较治疗前绝对数值下降16。LVEF低于该检测中心正常范围并且低于该检测中心正常范围并且LVEF较治疗前绝
32、对数值下降较治疗前绝对数值下降10。48周内周内LVEF回升至正常范围或回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降较治疗前绝对数值下降15，可恢，可恢复使用曲妥珠单抗。复使用曲妥珠单抗。LVEF持续下降（持续下降（8周），或者周），或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，次以上因心肌病而停止曲妥珠单抗治疗，应永久停止使用曲妥珠单抗。应永久停止使用曲妥珠单抗。 临床实践中建议在对既往史、体格检查、心电图、超声心动临床实践中建议在对既往史、体格检查、心电图、超声心动图图LVEF基线评估后，开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该基线评估后，开始应用曲妥珠单抗，使用期间应该每每3 个月监测心功能个月监测
33、心功能HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识标准标准HER-2检测和结果判定检测和结果判定 HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则阳性复发转移乳腺癌治疗原则HER-2阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则阳性乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗原则HER-2阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗阳性乳腺癌的含曲妥珠单抗新辅助治疗术前新辅助治疗获得病理学完全缓解术前新辅助治疗获得病理学完全缓解（pCR）是生存的重要指标）是生存的重要指标Rastogi P, et al. J Clin Oncol 2008;26:77885B-18生存生存 (%)100非非 pCRpCR5988626614分分组组n死
34、亡死亡HR 02806040200468101214 16手手术术后后时间时间（年）（年）0.32p0.0001B-270.000110008060402002468手手术术后后时间时间（年）（年）非非pCRpCR185739749042分分组组n死亡死亡HR0.36ppCR, 病理学完全缓解率病理学完全缓解率; IBC, 炎性乳腺癌炎性乳腺癌;AC, 多柔比星多柔比星, 环磷酰胺环磷酰胺; D 多西他赛多西他赛; E, 表柔比星表柔比星; L, 拉帕替尼拉帕替尼; T, 紫杉醇紫杉醇;V, 长春瑞滨长春瑞滨; X, 卡培他滨卡培他滨; FEC, 5-FU, 表柔比星表柔比星, 环磷酰胺环磷酰
35、胺; CMF, 环磷酰胺环磷酰胺, 氨甲喋呤氨甲喋呤, 5-FU新辅助治疗：多种方案和疗效新辅助治疗：多种方案和疗效Untch et al 2005, n=230Limentani et al 2007, n=31D + V + H (含含IBC)Cristofanilli et al 2006, n=30T + L (仅仅IBC )Bines et al 2003, n=32D + HBurstein et al 2003, n=40T + H (含含 IBC)Kelly et al 2006, n=37AC T + H (含含IBC)Harris et al 2003, n=40V + H
36、 (含含IBC)Hurley et al 2002, n=48D + 顺铂顺铂+ H (i含含IBC)Griggs et al 2005, n=18D + HLybaert et al 2006, n=89X + D + HGianni et al 2007, n=115AT T CMF + HCoudert et al 2005, n=33D + HBuzdar et al 2007, n=64T FEC + HPernas et al 2006, n=16T FEC + HAT T CMF + H (仅仅IBC)Baselga et al 2007, n=31010203040506070
37、8090100EC T + H (i含含IBC)pCR (%)EC+H T (TX,T-X)+HUntch et al 2008, n=452曲妥珠单抗新辅助治疗曲妥珠单抗新辅助治疗:MDACC 实验设计实验设计Buzdar A, et al. Clin Cancer Res 2007 13(1): 228H qw x 12 + P q3w x 4ER+ 的患者予以适当的内分泌治疗的患者予以适当的内分泌治疗分期为分期为 IIIIIA乳腺癌乳腺癌 ;HER2 阳性阳性P q3w x 4FEC q3w x 4H qw x 12 + FEC q3w x 4局部治疗局部治疗随机化分组随机化分组FEC
38、= 氟尿嘧啶氟尿嘧啶fluorouracil,表柔比星表柔比星epirubicin,环磷酰胺环磷酰胺cyclophosphamideH = 赫赛汀赫赛汀Herceptin; P = 紫杉醇紫杉醇paclitaxelN=19N=23队列队列1 2001 年年6月月2003年年10月月队列队列2 2004 年年2月月2005年年3月月实验设计实验设计修正修正H qw x 12 + P q3w x 4ER+ 的患者予以适当的内分泌治疗的患者予以适当的内分泌治疗分期为分期为 IIIIIA乳腺癌乳腺癌 ;HER2 阳性阳性H qw x 12 + FEC q3w x 4局部治疗局部治疗N=22MDACC新
39、辅助治疗：新辅助治疗：加入曲妥珠单抗提高加入曲妥珠单抗提高PCR 26.3%n=1965.2%n=2395% CI(4384%)p=0.016(n=42)pCR (%)P + FECH + (P FEC)Buzdar A, et al. Proc ASCO 2007曲妥珠单抗新辅助治疗曲妥珠单抗新辅助治疗 ：NOAH 研究设计研究设计HER2, 人表皮生长因子受体人表皮生长因子受体2; LABC, 局灶进展性乳腺癌局灶进展性乳腺癌; IHC, 免疫组织化学免疫组织化学;FISH, 荧光素原位杂交荧光素原位杂交; H, 赫赛汀赫赛汀(8 mg/kg 起始剂量后起始剂量后 6 mg/kg); A,
40、 阿霉素阿霉素 (60 mg/m2); T, 紫杉醇紫杉醇 (150 mg/m2); CMF, 环磷酰胺环磷酰胺 (600 mg/m2)/ 甲氨喋呤甲氨喋呤(40 mg/m2)/5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(600 mg/m2)A激素受体阳性的患者接受内分泌治疗激素受体阳性的患者接受内分泌治疗 Gianni et al ASCO 2007, poster 532HER2-阴性阴性LABC(IHC 0/1+)ATq3w x 3Tq3w x 4CMFDays 1, 8 q4w x 3手手术n=99Tq3w x 4CMFDays 1, 8 q4w x 3手手术HER2-阳性阳性 LABC(IHC 3+ 或或
41、FISH+)n=113n=115H + ATq3w x 3H + Tq3w x 4H q3w x 4 + CMFDays 1, 8 q4w x 3手手术H q3w x 7放放疗aATq3w x 3放放疗放放疗NOAH：加入曲妥珠单抗显著提高：加入曲妥珠单抗显著提高PCR01020304050加入曲妥珠单抗加入曲妥珠单抗HER2 阴性阴性患者（患者（%）HER2阳性阳性43%23%17%p=0.29p=0.002Gianni et al SABCS 2008 abstract:31.无曲妥珠单抗无曲妥珠单抗NOAH：加入曲妥珠单抗显著提高：加入曲妥珠单抗显著提高EFS1.000.750.500.
42、250.0006121824303642, EFS概率概率月H + CTCT事件事件3652风险比风险比a0.56pa0.006患者患者115112中位随访中位随访3 年年A未按分层因素调整未按分层因素调整: 调整后调整后HR=0.55, p=0.0062CI, 可信区间可信区间; CT, 化疗化疗95% CI0.36-0.85Gianni et al ASCO 2007, poster 53206121824303642总生存概率总生存概率月事件事件1722患者患者115112风险比风险比0.65p0.18中位随访3 年95% CI0.34-1.23H + CTCT1.000.750.500
43、.250.00Gianni et al ASCO 2007, poster 532NOAH：新辅助化疗加入曲妥珠单抗提高：新辅助化疗加入曲妥珠单抗提高OS曲妥珠单抗治疗期间和结束后的曲妥珠单抗治疗期间和结束后的LVEF情况情况HER2阳性 对照组20406080HER2阳性 曲妥珠单抗CMF治疗末治疗末曲妥珠单抗结束曲妥珠单抗结束18月月曲妥珠单抗结束曲妥珠单抗结束24月月基线基线20406080LVEF曲妥珠单抗结束12月Gianni et al ASCO 2007, poster 532CMF治疗末治疗末曲妥珠单抗结束曲妥珠单抗结束18月月曲妥珠单抗结束曲妥珠单抗结束24月月基线基线曲妥珠
44、单抗结束12月曲妥珠单抗治疗的累计心衰发生率曲妥珠单抗治疗的累计心衰发生率Patients at risk845215703913654921随机化后月61218243036-1024HER2 阳性，曲妥珠单抗HER2 阳性，无曲妥珠单抗HER2 阴性a2.1%aHER2阴性组的累计充血性心衰的发生率仍为0%充血性心衰定义为纽约心脏协会分级III 0%, 0%a531患者,%Gianni et al ASCO 2007, poster 532HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识新辅助治疗（新辅助治疗（1）临床应用时临床应用时, 要注意短期的使用可能获得更高的要注意短期的使用
45、可能获得更高的pCR, 但并不一定获得更长的无病生存但并不一定获得更长的无病生存, 更难以确更难以确定定OS的改善的改善, 也也不能代替后续长期的辅助治疗不能代替后续长期的辅助治疗设计方案要谨慎设计方案要谨慎考虑科学性和伦理学原则考虑科学性和伦理学原则HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识阳性乳腺癌诊疗专家共识新辅助治疗（新辅助治疗（2）HER-2阳性乳腺癌患者如果术前新辅助治疗未用过阳性乳腺癌患者如果术前新辅助治疗未用过曲妥珠单抗，曲妥珠单抗，术后辅助推荐曲妥珠单抗治疗术后辅助推荐曲妥珠单抗治疗术前新辅助治疗术前新辅助治疗用过用过曲妥珠单抗的患者，曲妥珠单抗的患者，术后辅助术后辅助推荐曲妥珠单抗，治疗总疗程推荐曲妥珠单抗，治疗总疗程 1年年 Thank you！
