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1、细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常与疾病皖医病生皖医病生ZhuHailong第一节第一节 细胞信号转导系统概述细胞信号转导系统概述什么是细胞信号转导？什么是细胞信号转导？信号信号受体后信号通路（信号传递、放大）受体后信号通路（信号传递、放大）靶细胞靶细胞受体受体细胞膜细胞膜一、细胞信号转导系统的基本组成一、细胞信号转导系统的基本组成 信号信号 受体受体 信息传递、放大信息传递、放大 靶细胞靶细胞二、常见信号转导通路二、常见信号转导通路1.G1.G蛋白耦联受体（蛋白耦联受体（GPCRGPCR） 及其介导的信号转导通路及其介导的信号转导通路GPCR结
2、构结构Gs Gs 激活激活激活激活ACACGi Gi 抑制抑制抑制抑制ACACGq Gq 激活激活激活激活PLCPLCG12 G12 激活小激活小激活小激活小GG蛋白蛋白蛋白蛋白G蛋白的结构蛋白的结构GDPGG蛋白活性的调节蛋白活性的调节活性形式活性形式非活性形式非活性形式GGTPcAMPPKA 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因 转录转录腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 受体受体2受体受体 M受体受体GsGi 腺苷酸环化酶信号途径腺苷酸环化酶信号途径 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因 转录转录1受体受体 AngII受体受体PIP2PKCCa2GqIP3DAGPLC磷脂酶磷脂酶C信号转导途径
3、信号转导途径PI-3K-PKBPI-3K-PKB通路离子通道途径离子通道途径促进细胞存活和抗凋亡，参与调解细胞的变形和运动等促进细胞存活和抗凋亡，参与调解细胞的变形和运动等参与对神经和心血管组织的调节参与对神经和心血管组织的调节2.酪氨酸蛋白激酶（PTK）型受体3.与PTK连接的受体4.丝/苏氨酸蛋白激酶（PSTK）型受体5.肿瘤坏死因子（TNF）受体家族6.离子通道型受体等7.核受体介导的信号转导通路二、靶蛋白活性的调节方式二、靶蛋白活性的调节方式（一）磷酸化调节（快速）（一）磷酸化调节（快速）（二）基因表达调控（缓慢）（二）基因表达调控（缓慢）如：如：PKAPKA可使可使L L型型CaCa
4、2+2+通道磷酸化，从而促进心肌钙转运。通道磷酸化，从而促进心肌钙转运。如：通过磷酸化转录因子，从而调控基因表达。如：通过磷酸化转录因子，从而调控基因表达。第二节第二节 信号转导异常的环节和疾病信号转导异常的环节和疾病 信号异常信号异常 受体异常受体异常 受体后转导通路异常受体后转导通路异常 多环节异常疾病多环节异常疾病一、信号异常（一）信号增多或减少1）胰岛素分泌减少（1型糖尿病）2）生长激素分泌过少（侏儒症）3）生长激素分泌过多（巨人症） 病理性生物信号 理化因素二、受体异常 遗传性受体病家族性肾性尿崩Familial nephrogenic diabetes insipidus主要由于遗
5、传性ADH 受体(V2型) 异常引起。ADHV2受体受体激活激活GsAC活性活性 cAMP PKA激活激活 水通道蛋白移向胞膜水通道蛋白移向胞膜水重吸收水重吸收 H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADHAQP2TSHTSH受体受体ACPLCcAMPDAG和和IP3 甲状腺素分泌甲状腺素分泌 甲状腺细胞增殖甲状腺细胞增殖GsGq 免疫性因素刺激性抗体刺激性抗体引起弥漫性甲状腺肿引起弥漫性甲状腺肿 (Gravesdisease)阻断型抗体阻断型抗体引起桥本病引起桥本病 (Hashimotos thyroditis)乙酰胆碱受体与乙酰胆碱受体抗体关系示意图乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体乙
6、酰胆碱乙酰胆碱肌肉纤维肌肉纤维乙酰胆碱乙酰胆碱受体的抗受体的抗体封闭受体封闭受体结合点体结合点 继发性因素向上调节：调节后受体数量升高向上调节：调节后受体数量升高如：甲状腺激素对肾上腺素如：甲状腺激素对肾上腺素受体的调节受体的调节向下调节：调节后受体数量下降向下调节：调节后受体数量下降如：去甲肾上腺素对肾上腺素如：去甲肾上腺素对肾上腺素受体的调节受体的调节肠肠 腔腔CTCTcAMP Cl-H2ONa+GsGs 201Arg核糖化核糖化霍乱霍乱(Cholera)三、受体后转导通路异常四、信号转导多环节异常四、信号转导多环节异常（一）胰岛素抵抗性糖尿病（一）胰岛素抵抗性糖尿病IIIRSPI3K胰岛
7、素作用信胰岛素作用信号转导号转导(signal transduction of insulin)Grb2 胰岛素胰岛素受体受体TPKTPK磷酸化磷酸化在在IRS-1IRS-1及及IRS-2IRS-2参与下参与下与与Grb2Grb2和和PIPI3 3K K 结结合合启动下游信号转导启动下游信号转导1 1、胰岛素受体异常、胰岛素受体异常v 受体数量减少受体数量减少v 受体与胰岛素的亲和力降受体与胰岛素的亲和力降v 受体受体TPK活性降低活性降低机制机制 (mechanism)(insulin receptor disorder) (disorders of postreceptor signalt
8、ransduction)v IRS-1/2下调下调v 编码编码PI3K的基因突变的基因突变2、受体后信号转导异常、受体后信号转导异常1.促肿瘤细胞增殖的信号转导过强生长因子产生增多 如：TGF、PDGF、FGF等（二）（二）肿肿瘤瘤受体的改变某些生长因子受体表达异常增多突变使受体组成型激活： 如生长因子受体RTK的组成型激活可促进肿瘤细胞的增殖。细胞内信号转导蛋白的改变RasRas蛋白蛋白GTPGTP酶活性下降酶活性下降 造成造成RasRas与与GTPGTP持续结合持续结合 RasRas蛋白过度激活蛋白过度激活 导致细胞的过度增殖与肿导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。瘤的发生。RasGTP两者持续结合两者持续结合2. 细胞增殖的负调控信号过弱 如抑制肿瘤生长的如抑制肿瘤生长的TGFTGF(T(T R R) )及其相关靶及其相关靶蛋白（如蛋白（如Smad4Smad4）的失活性突变。）的失活性突变。
