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1、第八章第八章非甾体抗炎药非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatorydrugs）全球最大一类药全球最大一类药主效抗炎；兼有解热，镇痛主效抗炎；兼有解热，镇痛解解热热镇镇痛痛药药是是具具有有解解热热和和镇镇痛痛两两种种作作用用的的药药物物，其其大大部部分分药药物物还还兼兼有有消消炎炎抗抗风风湿湿作作用用，凡凡消消炎炎镇镇痛痛、抗抗风风湿湿作作用用显显著著的的药药物物列列为为非非甾甾体体消消炎炎药药Nonsteroidal Anti-inflammatorydrugsNSAIDs）。）。花生四烯酸花生四烯酸环氧酶环氧酶白三烯类（白三烯类（Leukotriene,LTs）环
2、内过氧化物环内过氧化物前列腺素类前列腺素类（Prostaglandins）PGs致炎物质，增加血管致炎物质，增加血管通透性，致热物质，增加通透性，致热物质，增加其它致炎物质致炎作用其它致炎物质致炎作用增加血管通透性，促使增加血管通透性，促使血浆渗出而导致水肿。血浆渗出而导致水肿。第一节第一节非甾体抗炎药物作用机理非甾体抗炎药物作用机理解解热热镇镇痛痛药药和和非非甾甾体体消消炎炎药药的的作作用用机机制制主主要要是是选选择择性性抑抑制花生四烯酸环氧化酶。制花生四烯酸环氧化酶。一、致炎物质产生的途径一、致炎物质产生的途径(P478)花生四烯酸花生四烯酸（Arachidonicacid,AA）5，8，
3、11，14二二十碳四烯酸十碳四烯酸脂氧酶脂氧酶环氧化酶环氧化酶-1（COX-1）：）：组成酶或原生型酶，功能是合成组成酶或原生型酶，功能是合成PG来调节细胞的正常来调节细胞的正常生理活性，与胃黏膜有关，对消化道粘膜起保护作用。生理活性，与胃黏膜有关，对消化道粘膜起保护作用。环氧化酶（环氧化酶（cycloxygenaseCOX）：）：存存在在动动物物各各种种细细胞胞内内质质网网内内，具具有有很很强强的的活活性性。包包括括环氧化酶环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶）和环氧化酶-2（COX-2）。）。环氧化酶环氧化酶-2（COX-2）：）：诱诱导导酶酶，在在炎炎症症部部位位能能被被诱诱导导，使使其
4、其水水平平急急剧剧升升高高，从从而而引引起起炎炎症症组组织织中中PGE2，PGI2和和PGE1的的含含量量增增加加，产产生生红红肿肿、水水肿肿、痛痛觉觉过过敏敏和和发发热热。COX-2在在炎炎症症过过程程中中起起主主要作用。要作用。选选择择性性抑抑制制COX-2，产产生生强强大大抗抗炎炎性性，副副作作用用低低-非甾体抗炎药非甾体抗炎药-研究热点。研究热点。脂氧化酶（脂氧化酶（LOXLipoxygenase）：）：存存在在肺肺、血血小小板板和和白白细细胞胞中中，氧氧化化花花生生四四烯烯为为系系列列白白三三烯烯（leukotrienesLTs）物物质质，引引起起炎炎症症，增增加加血血管管通通透性，
5、导致水肿。透性，导致水肿。抑抑制制COX-1-阻阻断断胃胃黏黏膜膜前前列列腺腺素素生生物物合合成成-胃胃黏黏膜膜失失去去前前列列腺腺素素对对它它的的保保护护-胃胃部部血血流流域域少少，缺缺血血引引起起溃溃疡。疡。第二节第二节解热镇痛药解热镇痛药(P479)（AntipyreticAnalgesic）环氧酶抑制剂环氧酶抑制剂,强解热镇痛作用，无抗炎、抗风湿作用强解热镇痛作用，无抗炎、抗风湿作用化学性质：弱酸、较稳定、但潮湿条件下易水解成对氨基酚化学性质：弱酸、较稳定、但潮湿条件下易水解成对氨基酚结构中有酚羟基，遇结构中有酚羟基，遇结构中有酚羟基，遇结构中有酚羟基，遇FeClFeCl3 3试液产生
6、蓝紫色。试液产生蓝紫色。试液产生蓝紫色。试液产生蓝紫色。鉴别：鉴别：鉴别：鉴别：酸性水解酸性水解酸性水解酸性水解-亚硝酸重氮化亚硝酸重氮化亚硝酸重氮化亚硝酸重氮化-碱性碱性碱性碱性 - -萘酚试萘酚试萘酚试萘酚试 液液液液-红色偶氮物红色偶氮物红色偶氮物红色偶氮物合成：合成：合成：合成：P479P479（掌握）（掌握）（掌握）（掌握）1 1）苯酚为原料：两种方法）苯酚为原料：两种方法）苯酚为原料：两种方法）苯酚为原料：两种方法2 2）硝基苯为原料）硝基苯为原料）硝基苯为原料）硝基苯为原料质量指标：质量指标：质量指标：质量指标： 氨氨氨氨基基基基苯苯苯苯酚酚酚酚毒毒毒毒性性性性大大大大，药药药药
7、典典典典规规规规定定定定需需需需检检检检查查查查其其其其含含含含量量量量。紫紫紫紫外外外外分光光度法检测。分光光度法检测。分光光度法检测。分光光度法检测。代谢：课本代谢：课本代谢：课本代谢：课本P480P480。药物代谢典型反应；肝坏死和肾衰竭机理。药物代谢典型反应；肝坏死和肾衰竭机理。药物代谢典型反应；肝坏死和肾衰竭机理。药物代谢典型反应；肝坏死和肾衰竭机理。1 1、非选择性的非甾体抗炎药、非选择性的非甾体抗炎药、非选择性的非甾体抗炎药、非选择性的非甾体抗炎药对对对对COX-1,COX-2COX-1,COX-2均有抑制作用均有抑制作用均有抑制作用均有抑制作用1.11.1水杨酸类水杨酸类水杨酸
8、类水杨酸类水杨酸酸性大，对胃肠道刺激较大，水杨酸酸性大，对胃肠道刺激较大，进行结构改造利用拼合原理和前药原理。进行结构改造利用拼合原理和前药原理。第三节第三节非甾体抗炎药非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatorydrugs）水杨酸和乙酰水杨酸衍生物水杨酸和乙酰水杨酸衍生物1.2代表药物：阿斯匹林代表药物：阿斯匹林化学名：化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，邻乙酰氧基苯甲酸（乙酰氧基）苯甲酸，邻乙酰氧基苯甲酸作用：作用：对对关关节节炎炎、风风湿湿症症、头头痛痛、神神经经痛痛具具有有较较强强的的解解热热镇镇痛痛作作用用和和消消炎炎抗抗风风湿湿作作用用。还还可可用用于于心心血
9、血管管系系统统疾疾病病（心心肌梗死和动脉血栓）的预防和治疗。肌梗死和动脉血栓）的预防和治疗。副作用：副作用：长期服用有时可导致胃肠道出血，哮喘等过敏反应。长期服用有时可导致胃肠道出血，哮喘等过敏反应。性质：性质：1）酸酸性性，在在潮潮湿湿空空气气中中水水解解；水水解解游游离离出出水水杨杨酸酸易易被被氧氧化化成成对对苯苯醌醌，颜颜色色由由淡淡黄黄逐逐渐渐加加深深（课课本本P482）。阿阿司司匹匹林的稳定性与以下因素有关：林的稳定性与以下因素有关：颗颗粒粒大大小小、相相对对湿湿度度、药药用用敷敷料料、温温度度、微微量量金金属属（Cu、Fe等）、等）、pH、光等。、光等。2）鉴别反应：）鉴别反应：水
10、解成酚类，水解成酚类，FeCl3试液呈紫色试液呈紫色3）纯度鉴别：）纯度鉴别：成成品品中中含含有有过过多多的的水水杨杨酸酸杂杂质质，不不仅仅对对人人体体有有毒毒性性，且且易易被被氧氧化化生生成成一一系系列列醌醌型型有有色色物物质质，中中国国药药典典规规定定检检查查游离水杨酸，采用与硫酸铁反应产生紫色进行检查。游离水杨酸，采用与硫酸铁反应产生紫色进行检查。合成合成合成合成副反应副反应乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐代谢代谢代谢代谢P483P483P483P483（二）贝诺酯（Benorilate）化化学学名名：4-羟羟基基乙乙酰酰苯苯胺胺乙乙酰酰水水杨杨酸酸酯酯，又又名名苯苯乐乐来来。阿阿司司匹匹林林（
11、乙乙酰酰水水杨杨酸酸）及及对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚均均具具有有解解热热镇镇痛痛作作用用，阿阿司司匹匹林林为为酸酸性性药药物物，对对胃胃粘粘膜膜有有刺刺激激作作用用。为为减减小小其其副副作作用用，使使其其与与对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚成成酯酯，制制成成苯苯乐乐来来。苯苯乐乐来来为为前前体体药药物物，在在体体内内被被水水解解为为阿阿司司匹匹林林（乙乙酰酰水水杨杨酸酸）及对乙酰氨基酚发挥药效，减小了副作用。及对乙酰氨基酚发挥药效，减小了副作用。贝诺酯（贝诺酯（Benorilate）1.2邻氨基苯甲酸类衍生物邻氨基苯甲酸类衍生物（FenarnicAcid，灭酸），灭酸）利利用用生生物物电电子子等等排排原
12、原理理，将将水水杨杨酸酸中中的的羟羟基基转转为为氨氨基，得到芬那酸类。基，得到芬那酸类。构效关系：构效关系：氨氨基基N上上苯苯环环，2，3，6位位有有取取代代基基，使使两两个个苯苯环环不不能共平面，活性升高。能共平面，活性升高。1.3吡唑酮类吡唑酮类具有以下结构：具有以下结构：3吡唑酮类吡唑酮类5-吡吡唑唑酮酮类类药药物物具具有有较较明明显显的的解解热热，镇镇痛痛和和一一定定的的抗抗炎炎作作用用，曾曾是是临临床床上上用用于于高高热热、镇镇痛痛的的较较常常用用药药物物。由由于于该该类类药药物物有有的的可可引引起起白白细细胞胞减减少少及及粒粒细细胞胞缺缺乏乏症症等等毒毒副副作作用用，例例如如安安替
13、替比比林林(Antipyrine)、氨氨基基比比林林(Aminopyrine)已已被被淘淘汰汰。临临床床上上仍仍在在使使用用的的药药物物主主要要是是安安乃乃近近（MetamizoleSodium,Analgin），它它解解热热镇镇痛痛作作用用迅迅速速而而强强大大，因因其其易易溶溶于于水水，可可制制成成注注射射液液，对顽固性发热有效，但仍可引起粒细胞缺乏症对顽固性发热有效，但仍可引起粒细胞缺乏症,需慎用。需慎用。3，5吡唑二酮类吡唑二酮类3，5-吡吡唑唑烷烷二二酮酮类类首首先先在在临临床床上上使使用用的的药药物物是是保保泰泰松松（Phenylbutazone），它它具具有有良良好好的的消消炎炎，
14、镇镇痛痛作作用用，但但对对胃胃肠肠道道的的毒毒性性大大，长长期期服服用用可可损损伤伤肾肾功功能能，对对肝肝脏脏、心心脏脏和和神神经经系系统统也也有有影影响响，还还可可引引起起再再生生障障碍碍性性贫贫血血和和粒粒细细 胞胞 缺缺 乏乏 症症 等等 。 其其 体体 内内 代代 谢谢 产产 物物 羟羟 布布 宗宗（Oxyphenbutazone）也也具具有有消消炎炎抗抗风风湿湿作作用用，且且毒毒性性较低，副作用较小。较低，副作用较小。3,5-吡吡唑唑二二酮酮类类化化合合物物4位位H有有酸酸性性，与与其其抗抗炎炎活活性性有有关，但对胃刺激性强。关，但对胃刺激性强。对对四四位位H结结构构改改造造，降降低
15、低酸酸性性。在在H用用琥琥珀珀酸酸酯酯结结构构取取代代得得到到琥琥布布宗宗；1，2位位引引入入芳芳杂杂环环，得得到到阿阿扎扎丙丙宗宗。应应用拼合原理，在用拼合原理，在4位引入异戊烯基，得到非普拉宗。位引入异戊烯基，得到非普拉宗。1.4芳基烷酸类芳基烷酸类是是目目前前非非甾甾体体抗抗炎炎药药中中最最大大类类，也也是是发发展展最最快快一一类类，有以下通式：有以下通式：1）芳基乙酸类）芳基乙酸类5-羟羟色色胺胺(3-(-羟羟基基乙乙基基)-5-羟羟基基吲吲哚哚)是是一一种种炎炎症症和和制制痛介质。痛介质。从吲哚衍生物中筛选抗炎药。从吲哚衍生物中筛选抗炎药。吲哚美辛吲哚美辛(Indomethacin)
16、舒舒林林酸酸（Sulindac）吡咯乙酸类吡咯乙酸类吡喃乙酸类吡喃乙酸类选选择择性性抑抑制制炎炎症症部部位位前前列列腺腺素素合合成成，对对胃胃和和肾肾前前列列腺腺素合成无影响，副作用低，消炎镇痛与阿司匹林相当。素合成无影响，副作用低，消炎镇痛与阿司匹林相当。临床：临床：环氧合酶抑制剂，类风湿性关节炎，风湿性关节炎。环氧合酶抑制剂，类风湿性关节炎，风湿性关节炎。非酸性前药非酸性前药代表药物：代表药物：吲哚美辛吲哚美辛(Indomethacin)1-（4-氯氯苯苯甲甲酰酰基基）-5-甲甲氧氧基基-2-甲甲基基-1H-吲吲哚哚-3-乙乙酸酸。又名消炎痛又名消炎痛1-(4-chlorobenzoyl)
17、-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aceticacid白白色色或或黄黄色色结结晶晶；酸酸性性PKa：4.5；在在空空气气中中稳稳定定，但但对光敏感强酸强碱水解。对光敏感强酸强碱水解。代谢：代谢：体内体内23h达到血药高峰达到血药高峰药效：药效：最最强强的的前前列列腺腺素素合合成成抑抑制制剂剂。主主要要用用于于水水杨杨酸酸类类药药物物耐耐受受，或或疗疗效效不不显显著著的的替替代代药药物物，也也可可用用于于急急性性痛痛风风，炎炎症症发发热热。比比可可的的松松强强5倍倍，比比保泰松强保泰松强25倍。倍。副作用强：副作用强：对对中中枢枢神神经经系系统统和和肝肝功功能能有有
18、较较大大伤伤害害。表表现现为为：精神抑郁，幻觉，神经错乱等。精神抑郁，幻觉，神经错乱等。构效关系构效关系（P188）：）：1）3位乙酸基团是必须基团，酸性越大活性越强；位乙酸基团是必须基团，酸性越大活性越强；2）2位甲基取代活性比芳基取代活性强；位甲基取代活性比芳基取代活性强；3）5位甲氧基可用其它取代基；位甲氧基可用其它取代基；4）1位位N酰基化比酰基化比N烷基化活性强。烷基化活性强。5)3-位位乙乙酸酸基基可可自自由由旋旋转转，如如-氢氢原原子子被被一一个个甲甲基基取取代时，则右旋体有消炎活性。代时，则右旋体有消炎活性。合成：主要采用合成：主要采用Fischer吲哚环合成方法。吲哚环合成方
19、法。化学名：化学名：2-（2，6-二氯苯基）氨基二氯苯基）氨基-苯乙酸钠，又名双氯灭痛苯乙酸钠，又名双氯灭痛。2-（2，6-dichlorephenly）amine-benzeneaceticacidacid双氯芬酸钠（双氯芬酸钠（Didofenacsodium）优点：优点：药药效效强强，不不良良反反应应少少，剂剂量量小小，个个别别差差异异少少。是是世世界界上最广泛的非甾体抗炎药上最广泛的非甾体抗炎药作用机制：作用机制：抑抑制制环环氧氧合合酶酶和和脂脂氧氧化化酶酶，减减少少前前列列腺腺素素和和白白三三烯烯的的合成，避免单独抑制产生的副作用合成，避免单独抑制产生的副作用合成：课本合成：课本P48
20、8（掌握）（掌握）用处：用处：口口服服吸吸收收迅迅速速，排排泄泄快快。长长期期服服用用无无蓄蓄积积用用于于类类风风湿湿性关节炎，神经炎，手术后疼痛性关节炎，神经炎，手术后疼痛,和各种原因引起的发热。和各种原因引起的发热。代谢：代谢：苯环上的各种位置氧化生成酚。（课本苯环上的各种位置氧化生成酚。（课本P489）1.5芳基丙酸类芳基丙酸类芳芳基基乙乙酸酸具具有有良良好好的的抗抗炎炎活活性性，但但是是长长期期使使用用具具有有一一定定肝肝脏脏毒毒性性。当当在在羧羧基基的的碳碳原原子子上上引引入入甲甲基基，为为芳芳基基丙丙酸酸类类。引引入入甲甲基基可可增增强强消消炎炎镇镇痛痛作作用用并并减减小小副副作作
21、用用。例例如如布布洛洛芬芬(Ibuprofen)、萘萘普普生生(Naproxen)、酮酮洛洛芬芬(Ketoprofen)、 非非 诺诺 洛洛 芬芬 (Fenoprofen)、 氟氟 比比 洛洛 芬芬(Furbiprofen)等等。芳芳基基丙丙酸酸类类药药物物分分子子结结构构含含有有一一个个手手性性碳碳原原子子，存存在在一一对对光光学学异异构构体体，一一般般，S(+)异异构构体体的的活活性性强于强于R(-)异构体。异构体。1）Ar为一平面结构芳香环或芳杂环；为一平面结构芳香环或芳杂环；2）羧羧基基与与芳芳环环间间一一个个或或一一个个以以上上碳碳原原子子，羧羧基基的的位位有有一一个个甲甲基基，限限
22、制制羧羧基基自自由由旋旋转转，使使其其保保持持与与受受体体酶酶结结合合的的构构象；象；3）环上可以引入另一个疏水基团，增加抗炎性；）环上可以引入另一个疏水基团，增加抗炎性；4）芳芳环环上上对对位位引引入入疏疏水水基基团团后后，在在间间位位引引入入一一个个吸吸电电子子基基，如如F，Cl，可增强抗炎性。，可增强抗炎性。构效关系：课本构效关系：课本P4902（4异丁基苯基）丙酸异丁基苯基）丙酸（R，S）2（4isobutyphenyl)propionicacid理化性质：理化性质：白白色色固固体体，几几乎乎不不溶溶于于水水，可可溶溶于于丙丙酮酮，溶溶于于NaOH或或Na2CO3溶液。溶液。代表药物：
23、布洛芬（代表药物：布洛芬（Ibuprofen）药效：药效：消消炎炎、镇镇痛痛，解解热热作作用用大大于于阿阿司司匹匹林林，是是阿阿司司匹匹林林的的1632倍倍；胃胃肠肠道道副副作作用用小小，用用于于不不能能耐耐受受阿阿司司匹匹林林、保保泰泰松松及及吲吲哚哚美美辛辛等等药药的的患患者者。广广泛泛用用于于类类风风湿湿关关节节炎炎或或风风湿关节炎。无阿片样中枢副作用。湿关节炎。无阿片样中枢副作用。合成：合成：P491掌握。掌握。代谢：代谢：S型型活活性性高高于于R型型，在在体体内内是是R可可以以转转化化为为S体体，口口服服吸吸收收快快，1h左左右右达达到到血血药药峰峰值值，最最后后代代谢谢主主要要为为
24、对对位位异异丁丁基基各各种种氧氧化反应（课本化反应（课本P490）。）。布布诺诺芬芬的的一一些些酯酯也也具具有有抗抗炎炎作作用用如如布布诺诺芬芬吡吡甲甲酯酯的的乳乳膏膏可可用用于于急急性性及及慢慢性性湿湿疹疹，接接触触性性皮皮炎炎、带带状状泡泡疹疹等等。布布诺诺芬芬愈愈创创木木酚酚酯酯的的消消炎炎镇镇痛痛作作用用与与布布诺诺芬芬相相似似，但但胃胃肠道的刺激性比布诺芬小。肠道的刺激性比布诺芬小。代表药物：萘普生（代表药物：萘普生（Naproxen）化学名：化学名：（+）-甲基甲基-6-甲氧基甲氧基-2-萘乙酸萘乙酸（S）-6-methoxyl-2-methyl-2-naphthaneacetic
25、acid性质：性质：萘萘普普生生为为萘萘丙丙酸酸衍衍生生物物，分分子子结结构构含含有有一一个个手手性性碳碳原原子子，存存在在一一对对光光学学异异构构体体，以以其其S(+)异异构构体体供供药药用用。遇遇光光可慢慢变色，应避光保存。可慢慢变色，应避光保存。第一临床应用个手性药物第一临床应用个手性药物。构效关系：构效关系：6位位甲甲氧氧基基非非常常重重要要，在在其其他他位位置置取取代代时时活活性性降降低低，以以较较小小酯酯取取代代基基如如：Cl，CH3S，CHF2O取取代代，仍仍能能保保持抗炎活性，若以较大基团取代时活性降低。持抗炎活性，若以较大基团取代时活性降低。用途：用途：萘萘普普生生为为非非选
26、选择择性性环环氧氧合合酶酶抑抑制制剂剂。用用于于治治疗疗风风湿湿性性关节炎、骨关节炎等。关节炎、骨关节炎等。代谢：代谢：与血浆蛋白有高度结合能力，较长半衰期。与血浆蛋白有高度结合能力，较长半衰期。合成：合成：P492研究热点：研究热点：生物合成旋光活性体生物合成旋光活性体1.61，2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类（1,2-Benzothiazines）也也称称为为昔昔康康类类（Oxicams），具具有有酸酸性性烯烯醇醇结结构构的的羟羟杂化物。杂化物。特点：特点：对对COX2选选择择性性抑抑制制剂剂，对对COX2抑抑制制远远高高于于COX1，是是效效果果强强，毒毒性性小小的的长长效效抗抗炎炎药药物物，半
27、半衰衰期期长长，如吡罗昔康可达如吡罗昔康可达3645h。1,2-1,2-苯并噻嗪类，昔康类（苯并噻嗪类，昔康类（苯并噻嗪类，昔康类（苯并噻嗪类，昔康类（OxicamsOxicams）代表药物：代表药物：吡罗昔康吡罗昔康（Piroxicam），又名炎痛喜康。，又名炎痛喜康。 药物名称：药物名称：4-羟羟基基-2-甲甲基基-N-（2-吡吡啶啶基基）-2H-1，2-苯苯并并噻噻嗪嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1，1-二氧化物。二氧化物。4-hydroxy-2-methyl-N-2 phnidinyl-1,2-benzothiazine-carboxaminde-1,1-dioxide。应用：应用：是是第第一
28、一个个在在临临床床上上使使用用的的长长效效抗抗风风湿湿病病，每每日日服服用用一一次次，24小小时时有有效效。适适用用于于类类风风湿湿性性关关节节炎炎、骨骨关关节节炎炎、痛痛风等。风等。性质：性质：呈呈酸酸性性，吡吡罗罗昔昔康康的的分分子子结结构构中中含含有有烯烯醇醇羟羟基基，溶溶于于氯仿后，加三氯化铁试液显玫瑰红色。氯仿后，加三氯化铁试液显玫瑰红色。代谢：代谢：1.苯环氧化；苯环氧化；2.吡啶环氧化；吡啶环氧化；3.酰胺水解、脱羧基，脱甲酰胺水解、脱羧基，脱甲基，异构化。基，异构化。所有代谢物均无活性。所有代谢物均无活性。美洛昔康（美洛昔康（Meloxicam）药物名称：药物名称：4-羟羟基基
29、-2-甲甲基基-N-2-（5-甲甲基基）噻噻唑唑基基-2H-1,2-苯苯并并噻噻嗪嗪-3-甲酰胺甲酰胺4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-2-thiazoly)-2H-1,2-benzo-thiazine-3-methoxamide-1,1-dioxide.作用：作用：美美洛洛昔昔康康对对COX-2选选择择性性较较强强，发发生生胃胃溃溃疡疡的的副副作作用用较小。较小。2、选择性、选择性COX2抑制剂抑制剂（SelectiveCycloxygenase2Inhibitors）COX-1与与COX-2有有较较大大差差异异，在在底底物物的的结结合合点点和和空空间间都都有有不
30、不同同，选选择择性性的的COX-2抑抑制制剂剂的的开开发发成成为为可可能能。是是非非甾体抗炎药研究最活跃领域。甾体抗炎药研究最活跃领域。环环氧氧化化酶酶-1（COX-1）：组组成成酶酶或或原原生生型型酶酶，功功能能是是合合成成PG来来调调节节细细胞胞的的正正常常生生理理活活性性，与与胃胃黏黏膜膜有有关关，对对消消化化道道粘粘膜膜起起保保护护作作用用。环环氧氧化化酶酶-2（COX-2）：在在炎炎症症部部位位能能被被诱诱导导，使使其其水水平平急急剧剧升升高高，从从而而引引起起炎炎症症组组织织中中PGE2，PGI2和和PGE1的的含含量量增增加加，产产生生红红肿肿、水水肿肿、痛痛觉觉过敏和发热。过敏
31、和发热。COX-2在炎症过程中起主要作用。在炎症过程中起主要作用。代表药物：赛来昔布（代表药物：赛来昔布（Celecoxib），西乐葆。），西乐葆。代谢：代谢：全全身身分分布布，吸吸收收快快，苯苯环环上上甲甲基基氧氧化化成成CH2OH，最后最后COOH，再与，再与Glu结合排出。结合排出。生物利用度：生物利用度：99药物名称：药物名称：4-5-(4-甲基苯基甲基苯基)-3-(三氟甲基三氟甲基)-1H-吡咯吡咯-1-基基苯磺酰胺苯磺酰胺4-5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-ylbenzenesulfonamine主要为二芳基取
32、代磺酸类化合物。主要为二芳基取代磺酸类化合物。罗非昔布（罗非昔布（Rofecoxib）（万络）（万络）4-4-(methylsulfonyl)-phenyl-3-phenyl-2(5H)-furanone4-4-(甲磺酰基甲磺酰基)-苯基苯基-3-苯基苯基-2(5H)-呋喃酮呋喃酮2004年年，由由于于罗罗非非昔昔布布可可引引起起心心血血管管方方面面疾疾病病，Merck公公司司即即自自动动将将罗罗非非昔昔布布从从市市场场撤撤下下，使使人人们们对对COX-2选选择择抑抑制制剂剂重重新新认认识识。任任何何科科学学研研究究都都是是双双刃刃剑剑！第四节第四节痛风治疗药物痛风治疗药物痛风：痛风：是是体体
33、内内嘌嘌呤呤代代谢谢紊紊乱乱或或尿尿酸酸排排泄泄减减少少而而引引起起的的一一种种疾疾病病，表表现现为为血血中中尿尿酸酸过过多多，当当尿尿酸酸盐盐浓浓度度超超过过其其饱饱和和溶溶解解度度时时便便在在关关节节、肾肾及及结结缔缔组组织织中中析析出出，刺刺激激组组织织引引起起痛痛风风性性关关节节炎炎、痛痛风风性性肾肾病病和和肾肾尿尿酸酸盐结石症等。盐结石症等。抗痛风药作用机制和种类：抗痛风药作用机制和种类：1）用药物控制尿酸盐对关节造成的炎症：秋水仙碱（毒性大）。）用药物控制尿酸盐对关节造成的炎症：秋水仙碱（毒性大）。2）增加尿酸排泄速度：丙磺舒。）增加尿酸排泄速度：丙磺舒。3）抑制黄嘌呤氧化酶，抑制
34、尿酸生成：别嘌醇。）抑制黄嘌呤氧化酶，抑制尿酸生成：别嘌醇。别嘌醇（别嘌醇（Allopurinol）1H吡唑并吡唑并3,4-d嘧啶嘧啶4醇醇1，5二氢二氢4H吡唑并吡唑并3,4-d嘧啶嘧啶4酮酮尿尿 酸酸 代代谢原料谢原料1掌掌握握结结构构式式和和名名称称：扑扑热热息息痛痛、阿阿斯斯匹匹林林、安安乃乃近近、保保泰泰松松、吲吲哚哚美美辛辛、双双氯氯芬芬酸酸钠钠、布布洛洛芬芬、酮酮洛洛芬芬、萘萘普普生生、贝诺酯、萘丁美酮、美洛昔康、罗非布昔。贝诺酯、萘丁美酮、美洛昔康、罗非布昔。2简述非甾体抗炎药的作用机制。简述非甾体抗炎药的作用机制。3根根据据阿阿司司匹匹林林的的结结构构分分析析讨讨论论其其稳稳
35、定定性性。根根据据阿阿司司匹匹林林合合成成分分析析其其中中中中可可能能含含有有什什么么杂杂质质？说说明明杂杂质质来来源源及及检检查查方法。方法。4Aspirin在在潮潮湿湿和和较较高高温温度度等等条条件件下下，可可发发生生颜颜色色变变化化，为什么？写出相关反应。为什么？写出相关反应。5试根据吲哚美辛的的化学结构，说明其稳定性？试根据吲哚美辛的的化学结构，说明其稳定性？6、举例说明、举例说明Fischer吲哚环合成反应。吲哚环合成反应。思考题：思考题：7、哪哪几几种种常常见见非非甾甾体体抗抗炎炎药药物物有有光光学学异异构构体体？药药学学活活性与结构关系如何？性与结构关系如何？8、吡罗昔康按化学结构分类属于那类？、吡罗昔康按化学结构分类属于那类？9、写写出出非非甾甾体体抗抗炎炎药药的的结结构构类类型型，各各类类举举出出一一种种药药物物。10、举例说明、举例说明Darzens反应及其机理。反应及其机理。11、芳基乙酸和芳基丙酸消炎药物的构效关系。、芳基乙酸和芳基丙酸消炎药物的构效关系。12、药药物物合合成成：吲吲哚哚美美辛辛、双双氯氯芬芬酸酸钠钠、布布洛洛芬芬、萘萘普普生。生。13、写出扑热息痛的两种合成方法。、写出扑热息痛的两种合成方法。
