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1、第第36章章 固有免疫固有免疫 第一节第一节 概念概念 固有免疫应答，亦称固有免疫、固有免疫应答，亦称固有免疫、天然免疫或非特异性免疫，是人类长期进天然免疫或非特异性免疫，是人类长期进化过程中逐渐形成的，与生俱有的抵御病化过程中逐渐形成的，与生俱有的抵御病原生物入侵、清除体内抗原异物的一系列原生物入侵、清除体内抗原异物的一系列天然防御能力天然防御能力 固有免疫固有免疫一、参与固有免疫的组织、细胞和效应分子一、参与固有免疫的组织、细胞和效应分子二、固有免疫应答的作用时相二、固有免疫应答的作用时相三、固有免疫应答的特点及其与适应性免疫三、固有免疫应答的特点及其与适应性免疫应答的关系应答的关系出生后
2、形成出生后形成可被可被动转移移应答作用答作用较慢慢有明有明显针对性性建立在非特异性免疫基建立在非特异性免疫基础上，又促上，又促进非特异免疫非特异免疫与生俱来与生俱来具有具有遗传性性对病原体病原体应答迅速答迅速作用无作用无针对性性是适是适应性免疫的基性免疫的基础固有免疫固有免疫(Innate Immunity)适适应应性免疫性免疫(Adaptive Immunity)第二第二节节 参与参与固有免疫的组织、细胞固有免疫的组织、细胞一、组织屏障及其作用一、组织屏障及其作用（一）皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用（一）皮肤粘膜及其附属成分的屏障作用 物理屏障物理屏障上皮细胞、纤毛、黏膜免疫系统上皮细胞、纤
3、毛、黏膜免疫系统 化学屏障化学屏障分泌液、乳酸、不饱和脂肪酸、胃酸分泌液、乳酸、不饱和脂肪酸、胃酸 生物学屏障生物学屏障微生物屏障微生物屏障（二）二）血脑屏障血脑屏障 血血-脑屏障由软脑膜、脉络丛的脑毛细血脑屏障由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星状胶质细胞形成的胶质管壁和包在壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜共同组成膜共同组成 （三）（三）血胎屏障血胎屏障 胎盘屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿胎盘屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜共同组成，能够有效防止母体内的病绒毛膜共同组成，能够有效防止母体内的病原体及其毒性代谢产物进入胎儿体内原体及其毒性代谢产物进入胎儿体内（四）（四）其它屏障其
4、它屏障 人体的胸腺、睾丸、附睾以及胃粘膜等人体的胸腺、睾丸、附睾以及胃粘膜等部位存在屏障结构部位存在屏障结构二、固有免疫细胞及其主要作用二、固有免疫细胞及其主要作用 吞噬细胞吞噬细胞 树突状细胞树突状细胞 自然杀伤细胞自然杀伤细胞 NKT细胞细胞 T细胞细胞 B1细胞细胞吞噬细胞吞噬细胞（一）大吞噬细胞（一）大吞噬细胞 即单核吞噬细胞系统（即单核吞噬细胞系统（mononuclear phagocyte system, MPS），包括血液中的单核细胞（），包括血液中的单核细胞（monocyte）和）和由其衍生的各种组织器官中的巨噬细胞（由其衍生的各种组织器官中的巨噬细胞（macrophage,
5、M）。）。 （二）小吞噬细胞（二）小吞噬细胞 指血液中的中性粒细胞（指血液中的中性粒细胞（neutrophil）。）。 吞噬细胞吞噬细胞 phagocytes单核吞噬细胞（系统）单核吞噬细胞（系统） 中性粒细胞中性粒细胞Mononuclear phagocyte system neutrophils 单核细胞单核细胞 巨噬细胞巨噬细胞 monocyte macrophage（一）单核吞噬细胞（一）单核吞噬细胞单核-巨噬细胞在光镜和电镜下的形态结构 单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。
6、1. 巨噬细胞表面受体及其识别的配体巨噬细胞表面受体及其识别的配体（1 1）模式识别受体模式识别受体 1） 某些某些病原体或其产物共有在进化上高度保病原体或其产物共有在进化上高度保守的特定分子结构，这种高度保守的分子结构称为病守的特定分子结构，这种高度保守的分子结构称为病原相关分子模式（原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMP）。）。PAMP能被固有免疫细胞表面的相能被固有免疫细胞表面的相应受体，即模式识别受体（应受体，即模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR）所识别，以保证免疫识别作用的
7、相对特）所识别，以保证免疫识别作用的相对特异性。异性。 2） PRRs分类分类 PRRs可分为甘露糖受体可分为甘露糖受体（MR）、清道夫受体（）、清道夫受体（SRs）和）和Toll样受体（样受体（TLRs）。）。（2 2）调理性受体）调理性受体 1）IgG Fc受体介导的调理作用受体介导的调理作用 特异性特异性IgGIgG抗体可抗体可与相应病原体结合成复合物，抗体的与相应病原体结合成复合物，抗体的FcFc段可与巨噬细胞表面段可与巨噬细胞表面的高亲和力的高亲和力FcFc受体（受体（FcRIFcRI）结合，从而增强巨噬细胞对）结合，从而增强巨噬细胞对病原体的吞噬作用病原体的吞噬作用 2）补体受体介
8、导的调理作用）补体受体介导的调理作用 补体激活可产生某些活补体激活可产生某些活性片段（如性片段（如C3bC3b或或C4bC4b），它们可与病原体结合，并通过与巨），它们可与病原体结合，并通过与巨噬细胞表面相应补体受体（噬细胞表面相应补体受体（CR1CR1）结合，促进巨噬细胞对病）结合，促进巨噬细胞对病原体的吞噬作用原体的吞噬作用(3) (3) 细胞因子受体细胞因子受体趋化因子受体：单核细胞趋化蛋白-1受体(MCP-1R)巨噬细胞炎症蛋白-1/(MIP-1 /)其他细胞因子受体：IFN-、M-CSF、GM-CSF的受体2. 巨噬细胞的主要生物学功能巨噬细胞的主要生物学功能（1）吞噬消化作用（2）
9、抗原提呈作用（3）免疫调节（4）对肿瘤和感染细胞的杀伤作用（5）参与和促进炎症反应（1）吞噬消化作用机制吞噬消化作用机制 胞胞外杀伤：外杀伤：ADCC作用作用 胞胞内杀伤：内杀伤：氧依赖途径氧依赖途径 氧非依赖途径氧非依赖途径 （2） 抗原加工、提呈作用抗原加工、提呈作用 单单核巨噬细胞是专职抗原提呈细胞（核巨噬细胞是专职抗原提呈细胞（APC） 加工加工处理外源性抗原和内源性抗原，具有免疫原处理外源性抗原和内源性抗原，具有免疫原 性的小分子肽段与性的小分子肽段与MHC分子结合形成肽分子结合形成肽MHC复合物复合物表达于细胞表面，供表达于细胞表面，供T细胞识别细胞识别 单单核巨噬细胞核巨噬细胞B
10、7分子与活化分子与活化T细胞表达的细胞表达的CD28 作作用用，提供，提供T细胞活化第二细胞活化第二信号信号 （3）免疫调节）免疫调节 巨噬细胞通过产生和分泌多种细胞因子，如巨噬细胞通过产生和分泌多种细胞因子，如IL-1、IL-3、IL-6、TNF-、IFN-、IFN-等，参与免疫调节等，参与免疫调节 （4）对靶细胞的杀伤作用）对靶细胞的杀伤作用 氧氧依赖性途径依赖性途径 反应性氧中间物反应性氧中间物 （reactive oxygeninermediates，ROI） 活性氧产物：活性氧产物：H2O2、O2- 具有强氧化和细胞毒作用。具有强氧化和细胞毒作用。 反应性氮中间物反应性氮中间物 （r
11、eactive nitrogen intermediates，RNI） 产生产生NO发挥对细菌、某些原虫和肿瘤细胞的杀伤发挥对细菌、某些原虫和肿瘤细胞的杀伤或或 细胞毒效应。细胞毒效应。 氧非依赖途径氧非依赖途径 酸性环境酸性环境 酶类酶类: : 溶菌酶溶菌酶 抗微生物肽抗微生物肽: : 防御素、阳离子蛋白防御素、阳离子蛋白（5）参与和促进炎症参与和促进炎症 趋趋化化 识别识别 吞噬吞噬3. 中性粒细胞中性粒细胞 中性粒细胞（中性粒细胞（neutrophils）来源于骨）来源于骨髓的髓样干细胞，主要存在于外周血中，是白髓的髓样干细胞，主要存在于外周血中，是白细胞中数量最多的一种，约占外周血白细
12、胞总细胞中数量最多的一种，约占外周血白细胞总数的数的5070，总数达到，总数达到5 510101010。而骨髓而骨髓的储备量多达的储备量多达1 11012。 中性粒细胞具有寿命短，更新快的特点。中性粒细胞具有寿命短，更新快的特点。中性粒细胞中性粒细胞寿命短体小圆形量大更新迅速胞质富含嗜天青颗粒和中性颗粒MHC-I和粘附分子受体功能：功能：中性粒细胞具有很强的中性粒细胞具有很强的趋化作用和吞噬功能趋化作用和吞噬功能，病原，病原体在局部引发感染时，迅速穿越血管壁进入感染体在局部引发感染时，迅速穿越血管壁进入感染部位，吞噬和清除病原体。部位，吞噬和清除病原体。中性粒细胞表面具有中性粒细胞表面具有Ig
13、G Fc受体和补体受体和补体C3b受体，通受体，通过过调理作用调理作用促进和增强中性粒细胞的吞噬、杀菌促进和增强中性粒细胞的吞噬、杀菌作用。作用。中性粒细胞主要膜分子中性粒细胞主要膜分子 补体受体：补体受体：CR1、CR3 和和 CR4 Fc受体：受体：lgG Fc受体（受体（FcR/） 其他膜分子：其他膜分子： LFA-1、IL-8R等等（二）树突状细胞（二）树突状细胞1. 1. 抗原提呈功能最强的免疫细胞，为专职抗原抗原提呈功能最强的免疫细胞，为专职抗原提呈细胞。提呈细胞。2. 2. 参与胸腺内参与胸腺内T T细胞的阳性选择和阴性选择、免细胞的阳性选择和阴性选择、免疫耐受的诱导和免疫记忆的
14、维持。疫耐受的诱导和免疫记忆的维持。 3. 3. 分泌的多种细胞因子也广泛参与免疫应答的分泌的多种细胞因子也广泛参与免疫应答的调节。调节。 （三）自然杀伤细胞（三）自然杀伤细胞1. 1. 自然杀伤细胞自然杀伤细胞(natural killer cell)(natural killer cell)是一类是一类缺乏缺乏T T细胞和细胞和B B细胞的特征细胞的特征-无无TCRTCR和和BCRBCR、胞浆、胞浆中含嗜天青颗粒的中含嗜天青颗粒的大颗粒淋巴细胞大颗粒淋巴细胞2. 2. 表型表型：CD3- TCR- CD3- TCR- mIg- mIg- CD56+ CD56+ CD16+CD16+ 外周血
15、中的外周血中的NKNK细胞约占淋巴细胞总数的细胞约占淋巴细胞总数的5 51010；脾脏中占；脾脏中占1 12 2；淋巴结和骨髓中也；淋巴结和骨髓中也有有NKNK细胞的存在。细胞的存在。光镜下的光镜下的NKNK细胞形态细胞形态3. NK细胞的杀伤机制细胞的杀伤机制 穿孔素穿孔素/ /颗粒酶途径颗粒酶途径（1 1）穿孔素：在钙离子存在的条件下，可在靶细胞）穿孔素：在钙离子存在的条件下，可在靶细胞的细胞膜上形成多聚穿孔素的细胞膜上形成多聚穿孔素“孔道孔道”，使水和电解质，使水和电解质迅速进入细胞内，导致靶细胞崩解死亡。迅速进入细胞内，导致靶细胞崩解死亡。（2 2）颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在
16、靶细）颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶细胞上形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶胞上形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而导致靶细胞凋亡。系统而导致靶细胞凋亡。Fas/FasL途径途径 活化后活化后NK细胞（细胞（FasL）靶细胞（）靶细胞（Fas） 形形成成Fas三聚体三聚体 胞浆内的死亡结构域相聚成簇胞浆内的死亡结构域相聚成簇 与与Fas相关死亡结构域蛋白结合相关死亡结构域蛋白结合 募集和激活募集和激活caspase caspase 级联反应导致靶细胞凋亡级联反应导致靶细胞凋亡TNF-/TNFR-I途径途径 TNF- 靶细胞（靶细胞（I型型TNF受体）结合受体）结合形
17、成形成TNF-R三聚体三聚体 胞浆内的死亡结构域相聚成簇胞浆内的死亡结构域相聚成簇 激活激活caspase 导致靶细胞凋亡。导致靶细胞凋亡。抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 （antibody-dependent cell-mediated cytotoxity, ADCC） NK细胞（细胞（IgG Fc受体、受体、FcR ），识别杀伤），识别杀伤与与IgG抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。 4. NK细胞的生物学功能细胞的生物学功能 细胞毒效应细胞毒效应 产生细胞因子产生细胞因子 免疫调节免疫调节（四）（四）NKT细胞细胞NK
18、TNKT细胞（细胞（natural killer T cellsnatural killer T cells）为表达）为表达NKNK细胞表面细胞表面分子分子CD56CD56和和TCR-CD3TCR-CD3复合体分子的复合体分子的T T细胞。细胞。（1）特点）特点 1）NKTNKT细胞表面细胞表面TCRTCR缺乏多样性缺乏多样性 2 2）NKTNKT细胞识别抗原谱窄，主要识别靶细胞表细胞识别抗原谱窄，主要识别靶细胞表 面由面由CD1CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原分子提呈的磷脂和糖脂类抗原 3 3）不受）不受MHCMHC限制限制 4 4）NKTNKT细胞不形成免疫记忆性细胞不形成免疫记忆性（2
19、2） NKTNKT细胞亚群：亚群有两种细胞亚群：亚群有两种 大多数为大多数为CD4-CD8-NKTCD4-CD8-NKT细胞细胞( (双阴性双阴性) ) 少数为少数为 CD4+CD8-NKTCD4+CD8-NKT细胞细胞( (单阳性单阳性) )（3 3）发育途径：）发育途径：NKTNKT细胞具有胸腺内和胸腺外两种细胞具有胸腺内和胸腺外两种 发育途径，肝脏可能是胸腺外主要的发育场发育途径，肝脏可能是胸腺外主要的发育场 所。成熟所。成熟NKTNKT细胞主要分布于骨髓和肝脏和胸细胞主要分布于骨髓和肝脏和胸 腺，此外在小肠固有层、脾脏和淋巴结也有腺，此外在小肠固有层、脾脏和淋巴结也有 少量的分布。少量
20、的分布。（五）（五） T细胞细胞TT细胞：是指表达细胞：是指表达型型TCRTCR的的T T细胞。细胞。 表型：组成性表达表型：组成性表达TCR-CD3TCR-CD3复合体分子复合体分子 大多数为大多数为CD4-CD8-TCD4-CD8-T细胞细胞( (双阴性双阴性) ) 少数为少数为 CD4-CD8+TCD4-CD8+T细胞细胞( (单阳性单阳性) )TT细胞主要分布于粘膜和上皮组织细胞间，在外细胞主要分布于粘膜和上皮组织细胞间，在外周血也有少量分布。周血也有少量分布。TT细胞具有抗感染、抗肿细胞具有抗感染、抗肿瘤和免疫调节作用。瘤和免疫调节作用。（六）（六）B-1细胞细胞 （1 1）来源与分
21、布：）来源与分布：B1B1细胞即细胞表面表达细胞即细胞表面表达CD5CD5分子的分子的 B B细胞，在个体发育过程中出现最早。细胞，在个体发育过程中出现最早。 B1B1细胞主要分布于胸腔、腹腔和肠粘膜固有层细胞主要分布于胸腔、腹腔和肠粘膜固有层（2 2）表型：）表型：CD5+ mIgM+ BCD5+ mIgM+ B细胞细胞（3 3）B1B1细胞免疫应答的特点：细胞免疫应答的特点： 1 1）多糖抗原刺激后）多糖抗原刺激后48h48h即可产生即可产生IgMIgM 2 2）无再次应答，抗体亲和力低，无类别转换）无再次应答，抗体亲和力低，无类别转换 3 3）无免疫记忆，对抵抗早期感染具有作用。）无免疫
22、记忆，对抵抗早期感染具有作用。（七）其他（七）其他固有免疫细胞固有免疫细胞 1. 1. 肥大细胞肥大细胞(mast cell)(mast cell) （1 1）阻止穿过皮肤、黏膜屏障的病原体的感）阻止穿过皮肤、黏膜屏障的病原体的感 染（第一道防线）。染（第一道防线）。 （2 2）对）对IgEIgE抗体结合的抗原迅速发生应答，抗体结合的抗原迅速发生应答， 引起急性变态反应性炎症反应引起急性变态反应性炎症反应-I-I型超敏反应。型超敏反应。 （3 3）抗肿瘤、抗寄生虫感染及免疫调节。）抗肿瘤、抗寄生虫感染及免疫调节。2. 2. 嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞(basophil)(basophil) 存在
23、于血液中，占白细胞总数的存在于血液中，占白细胞总数的0.2%0.2% （1 1）抗感染）抗感染 （2 2）参与）参与I I型超敏反应型超敏反应3. 3. 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞(eosinophil)(eosinophil) 血液白细胞总数的血液白细胞总数的1-3% 1-3% （1 1）杀伤寄生虫和微生物。）杀伤寄生虫和微生物。（2 2）引起变态反应性炎症损伤）引起变态反应性炎症损伤, , 与肥大细胞与肥大细胞 和嗜碱粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。和嗜碱粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。 第三节固有体液免疫分子第三节固有体液免疫分子一、补体一、补体1. 补体是参与固有免疫应答最重要的一类
24、免疫效补体是参与固有免疫应答最重要的一类免疫效 应分子应分子2. 在感染早期，可相继通过旁路途径或在感染早期，可相继通过旁路途径或MBL途径激途径激 活补体系统活补体系统3. 当抗体出现后，激活补体的经典途径，形成当抗体出现后，激活补体的经典途径，形成 C5b6789n膜攻击复合物（膜攻击复合物（membrane attack complex, MAC），产生免疫溶解效应，有效地），产生免疫溶解效应，有效地 杀伤病原生物杀伤病原生物 补体活化的水解片段的生物学效应补体活化的水解片段的生物学效应1. C3b和和C4b均是重要的调理素均是重要的调理素2. C3a、C5a和和C5b67具有趋化作用具
25、有趋化作用3. C3a和和C5a与相应受体结合后，可激发肥大细胞和与相应受体结合后，可激发肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等生物活性介质，嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等生物活性介质，产生致炎作用产生致炎作用 二、溶菌酶二、溶菌酶1.1.来源于吞噬细胞，是一种不耐热的碱性蛋白来源于吞噬细胞，是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中细胞溶酶体中 2.2.能够裂解革兰阳性菌能够裂解革兰阳性菌 3.3.革兰阴性菌由于在其肽聚糖外还有革兰阴性菌由于在其肽聚糖外还有LPSLPS和脂蛋和脂蛋白包裹，所以对溶菌酶不敏感，但在相应抗白包
26、裹，所以对溶菌酶不敏感，但在相应抗体或补体存在的条件下，也可被溶菌酶溶解体或补体存在的条件下，也可被溶菌酶溶解破坏破坏三、防御素三、防御素(1) 防御素（防御素（defensin）可破坏细菌细胞膜的完整）可破坏细菌细胞膜的完整性，导致细胞内外物质交换失控，细菌死亡性，导致细胞内外物质交换失控，细菌死亡(2) 可诱导病原生物产生自溶酶，干扰可诱导病原生物产生自溶酶，干扰DNA和蛋白和蛋白质合成质合成(3) 通过致炎和趋化作用增强吞噬细胞对病原生通过致炎和趋化作用增强吞噬细胞对病原生物的吞噬杀伤作用物的吞噬杀伤作用 四、细胞因子四、细胞因子 1. 1. 免疫调节效应免疫调节效应 2. 2. 介导炎
27、症反应介导炎症反应 3. 3. 抗病毒、抗肿瘤效应抗病毒、抗肿瘤效应 五、胞内杀菌物质五、胞内杀菌物质 1.1.氧自由基氧自由基2.2.一氧化氮一氧化氮3.3.脂质介质脂质介质4.4.C C反应蛋白反应蛋白 六、六、TollToll样受体及信号转导样受体及信号转导 第四节第四节 固有免疫应答的作用时相固有免疫应答的作用时相有免疫应答的有免疫应答的作用时相作用时相瞬时固有免疫应答阶段瞬时固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段早期固有免疫应答阶段适应性免疫适应性免疫应答诱导阶段应答诱导阶段04h4 96h96以后以后屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子，菌少则愈快屏障、补体、吞噬细胞、细胞因子，菌少则愈快
28、炎症加强（血管、细胞、血凝）、发热、炎症加强（血管、细胞、血凝）、发热、急性期反应、急性期反应、B1、 T、NKTM 、DC激活（提呈抗原、表达协同刺激激活（提呈抗原、表达协同刺激分子）、迁入外周免疫器官分子）、迁入外周免疫器官1. 启动适应性免疫应答启动适应性免疫应答2. 调控适应性免疫应答的类型和强度调控适应性免疫应答的类型和强度3. 参与适应性免疫应答的效应参与适应性免疫应答的效应第五节第五节 固有免疫与适应性免疫的关系固有免疫与适应性免疫的关系 思考题思考题1. 1. 固有固有免疫的概念及参与固有免疫的组织、细胞和免疫的概念及参与固有免疫的组织、细胞和效应分子效应分子2. 2. 固有免疫细胞的生物学功能固有免疫细胞的生物学功能3. 3. 固有免疫和适应性免疫的特点及相互作用固有免疫和适应性免疫的特点及相互作用4. 4. 单单核巨噬细胞表达的重要膜核巨噬细胞表达的重要膜分子分子
