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1、中药注射剂局部用药安全性中药注射剂局部用药安全性评价评价l过敏性试验过敏性试验l刺激性试验刺激性试验l溶血性试验溶血性试验一、过敏反应一、过敏反应过敏反应是一种变态反应过敏反应是一种变态反应, ,即一型超敏反应即一型超敏反应. .当过敏原当过敏原( (包括抗原与半抗原包括抗原与半抗原, ,如异种血清如异种血清, ,微微生物代谢产物生物代谢产物, ,花粉花粉, ,某些药物或食物等某些药物或食物等) )进入进入机体时机体时, ,可以通过特殊机制可以通过特殊机制, ,刺激机体产生抗体刺激机体产生抗体. .这种抗体附着在肥大细胞上这种抗体附着在肥大细胞上, ,此后当又有同样此后当又有同样抗原进入机体时
2、抗原进入机体时, ,即与抗体相反应即与抗体相反应, ,使肥大细胞使肥大细胞释放出组胺等物质释放出组胺等物质. .过敏原过敏原刺激刺激机体机体产生产生IgEIgEIgE与肥大细胞、嗜碱细胞结合与肥大细胞、嗜碱细胞结合致敏靶细胞致敏靶细胞脱颗粒释放活性介质（如组胺，白三烯等）脱颗粒释放活性介质（如组胺，白三烯等）毛细血管扩张，通透性增加等毛细血管扩张，通透性增加等全身反应，呼吸道反应，皮肤反应全身反应，呼吸道反应，皮肤反应致敏阶段致敏阶段发敏阶段发敏阶段芦丁提取物过敏性试验芦丁提取物过敏性试验实验目的实验目的: :观察动物重复接触受试药物后所产生的观察动物重复接触受试药物后所产生的过敏反应情况过敏
3、反应情况. .动物：豚鼠（动物：豚鼠（250250300g)300g)分组分组: :阴性对照组阴性对照组( (生理盐水生理盐水) ) 阳性对照组阳性对照组(5%(5%新鲜蛋清新鲜蛋清) ) 芦丁提取物组芦丁提取物组( (供试品供试品) ) 实验步骤实验步骤致敏反应：致敏反应：取豚鼠取豚鼠2 2只，隔天肌内注射芦丁提只，隔天肌内注射芦丁提取物取物0.5ml0.5ml，连续，连续3 3次，并行阴性对照组和阳性次，并行阴性对照组和阳性对照组各为对照组各为2 2只只豚鼠豚鼠。激发反应：于首次注射后的第激发反应：于首次注射后的第1414天，腹腔注射天，腹腔注射芦丁提取物芦丁提取物2-3ml2-3ml，观
4、察注射后有无用爪搔鼻、，观察注射后有无用爪搔鼻、喷嚏、竖毛、抽搐、呼吸困难、大小便失禁、喷嚏、竖毛、抽搐、呼吸困难、大小便失禁、休克和死亡等反应。休克和死亡等反应。 1010分钟内先后出现上述分钟内先后出现上述体征，体征，3030分钟内死亡。分钟内死亡。过敏性实验评价标准过敏性实验评价标准二、二、芦丁提取物芦丁提取物刺激性反应刺激性反应化学刺激化学刺激物理刺激物理刺激炎症等其它刺激炎症等其它刺激刺激性实验刺激性实验实验目的实验目的: :观察动物接触观察动物接触芦丁芦丁提取物后所产生提取物后所产生的刺激反应情况的刺激反应情况. .动物动物: :首选成年健康家兔首选成年健康家兔(2Kg)(2Kg)
5、分组分组: :阴性对照组阴性对照组( (生理盐水生理盐水) ) 阳性对照组阳性对照组(1%(1%酒石酸锑钾注射液酒石酸锑钾注射液) ) 芦丁芦丁提取物给药组提取物给药组 股四头肌股四头肌法法 股四头肌在后肢大腿的前面，正中为股直肌，股四头肌在后肢大腿的前面，正中为股直肌，股直肌之下为股中间肌，股直肌之外为股外侧股直肌之下为股中间肌，股直肌之外为股外侧肌，股直肌之内侧为股内侧肌，四块肌肉合称肌，股直肌之内侧为股内侧肌，四块肌肉合称股四头肌股四头肌。实验步骤实验步骤取取健健康康家家兔兔两两只只，分分别别于于一一侧侧后后肢肢的的股股四四头头肌肌处处注注射射芦芦丁丁提提取取物物提提取取物物3 3mlm
6、l，于于另另一一侧侧后后肢肢的的对对应应部部位位注注射射同同容容积积的的灭灭菌菌生生理理盐盐水水作作为为对对照照。进进针针角角度度30-4530-45度度为为宜宜。48h48h后后试试验验家家兔兔健健康康如如常常。将将家家兔兔由由耳耳缘缘静静脉脉注注射射空空气气处处死死，解解剖剖取取出出股股四四头头肌肌，纵纵向向切切开开，观观察察注注射射部部位位肌肌肉组织的反应。肉组织的反应。并行阳性对照组：并行阳性对照组： 1%1%酒石酸锑钾注射液酒石酸锑钾注射液刺激性实验评价标准刺激性实验评价标准将肌肉组织的反应分为六级：将肌肉组织的反应分为六级：0 0级（级（- -）：注射供试品部位的肌肉组织与对照部位
7、肌肉组织任何差）：注射供试品部位的肌肉组织与对照部位肌肉组织任何差异。异。1 1级（级（+ +）：注射供试品部位的肌肉组织有充血，直径在）：注射供试品部位的肌肉组织有充血，直径在0.5cm0.5cm以下。以下。2 2级（级（+）：注射供试品部位的肌肉组织有红肿充血，直径在）：注射供试品部位的肌肉组织有红肿充血，直径在1cm1cm左左右。右。3 3级（级（+）：注射供试品部位的肌肉组织有红肿、发紫、光泽消失、）：注射供试品部位的肌肉组织有红肿、发紫、光泽消失、可见坏死点。可见坏死点。4 4级（级（+）：注射供试品部位的肌肉组织有红肿、发紫、光泽消）：注射供试品部位的肌肉组织有红肿、发紫、光泽消失
8、、坏死范围直径达失、坏死范围直径达0.5cm0.5cm左右。左右。5 5级（级（+）：注射供试品部位肌肉的各项反应更重，有大片坏死。）：注射供试品部位肌肉的各项反应更重，有大片坏死。刺激性实验评价标准刺激性实验评价标准凡两只家兔的平均反应级数在凡两只家兔的平均反应级数在2 2以下者可供肌以下者可供肌肉注射之用；平均反应级数超过肉注射之用；平均反应级数超过3 3者不能供肌者不能供肌肉注射之用；平均反应级数在肉注射之用；平均反应级数在2-32-3之间者可进之间者可进行复试或结合其他项目考虑其临床试用问题。行复试或结合其他项目考虑其临床试用问题。凡刺激性试验不能达到肌肉注射要求的知己制凡刺激性试验不
9、能达到肌肉注射要求的知己制剂一般也不宜供皮下注射之用。剂一般也不宜供皮下注射之用。静脉注射制剂的安全性评价静脉注射制剂的安全性评价 静脉注射制剂根据我国药政部门的规定，要必静脉注射制剂根据我国药政部门的规定，要必须进行常规安全性评价，主要包括血管刺激性须进行常规安全性评价，主要包括血管刺激性试验、体外溶血性试验、过敏性试验、热原试试验、体外溶血性试验、过敏性试验、热原试验等。验等。血管刺激性试验血管刺激性试验实验目的实验目的: :为确保注射液制剂安全性，检查制为确保注射液制剂安全性，检查制剂经多次静脉注射后对血管刺激性反应。剂经多次静脉注射后对血管刺激性反应。 动物动物: :家兔家兔分组分组:
10、 :供试品组供试品组 生理盐水对照组生理盐水对照组实验步骤实验步骤家兔家兔8 8只，禁食只，禁食1616小时，随机分成小时，随机分成2 2组，每组组，每组4 4只。设供只。设供试品组与生理盐水对照组。兔固定于兔箱，试品组与生理盐水对照组。兔固定于兔箱， 药液通过药液通过消毒恒速注射器与小儿头皮针注入耳缘静脉内。每天消毒恒速注射器与小儿头皮针注入耳缘静脉内。每天给药给药1 1次，连续次，连续3 3天。天。 实验实验给药期间，观察动物全身反应、血管及周围组织给药期间，观察动物全身反应、血管及周围组织的刺激性反应。的刺激性反应。组织病理学检查组织病理学检查 于末次给药完毕后两天，剪下各于末次给药完毕
11、后两天，剪下各兔进针点前方的耳静脉及其周围组织一段（长约兔进针点前方的耳静脉及其周围组织一段（长约1.5cm1.5cm）固定于福尔马林生理盐水溶液中，送病理学检）固定于福尔马林生理盐水溶液中，送病理学检查。查。 图图1 0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液对照组兔耳静脉血管对照组兔耳静脉血管（HE 3.310） 图图2 银杏叶提取物注射液组兔耳静脉血管与对照组比较无明显改变（HE 3.310）三、体外溶血试验体外溶血试验实验目的实验目的: :为确保注射液制剂安全性，检查制为确保注射液制剂安全性，检查制剂剂, ,有无溶血和红细胞凝集等反应。有无溶血和红细胞凝集等反应。动物动物: :家兔家兔供试品：芦
12、丁提取物供试品：芦丁提取物 实验步骤实验步骤2% %兔红细胞生理盐水混悬液制备：兔红细胞生理盐水混悬液制备： 取兔取兔1 1只，只，颈动脉放血，将血盛于放有玻璃珠的烧杯内，颈动脉放血，将血盛于放有玻璃珠的烧杯内，轻轻摇荡约轻轻摇荡约1010分钟，除去纤维蛋白，分钟，除去纤维蛋白， 用生理用生理盐水反复洗盐水反复洗3-43-4次，将所得红细胞按其容积，次，将所得红细胞按其容积，用生理盐水稀释成用生理盐水稀释成2%2%的混悬液。的混悬液。实验步骤实验步骤试试 管管 7 7支支，编编号号后后依依次次排排列列于于试试管管架架上上，按按表表格格分分别别加加入入 2 2 % % 兔兔红红细细胞胞混混悬悬液
13、液和和生生理理盐盐水水，混混匀匀后后置置于于 3 37 7 C C水水浴浴中中 3 30 0m m i i n n，然然后后向向各各管管内内加加入入不不同同量量的的芦芦丁丁提提取取物物注注射射液液， 第第6 6管管为为阴阴性性对对 照照 ，第第7 7管管加加入入蒸蒸馏馏水水作作为为阳阳性性对对照照 。各各管管轻轻轻轻摇摇匀匀后后，置置 3 37 7 C C恒恒温温水水浴浴中中。开开始始每每隔隔1 15 5分分钟钟观观察察 1 1次次 ， 1 1小小时时后后每每隔隔 1 1小小时时观观察察 1 1次次 ，共共观观察察 4 4 小小 时时 （ 双双 管管 法法 测测 定定 ） 。试管号 1 2 3
14、 4 5 6 7 2%兔红细胞混悬液(ml) 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 生理盐水(ml) 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.5(蒸馏水)芦丁提取物注射液(ml) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 结果 +注：“”表示阴性反应；“+”表示阳性反应。 实验步骤实验步骤评价标准评价标准全溶血全溶血: :溶液澄明溶液澄明, ,红色红色, ,管底无红细胞残留。管底无红细胞残留。部分溶血部分溶血: :溶液澄明溶液澄明, ,红色或棕色红色或棕色, ,底部尚有少底部尚有少量红细胞残留。镜检红细胞稀少或变形。量红细胞残留。镜检红细胞稀少或变形。不溶血：红细胞全部下沉，上层液体无色澄明。不溶血：红细胞全部下沉，上层液体无色澄明。镜检红细胞不粘集。镜检红细胞不粘集。凝集：虽不溶血，但出现红细胞凝集，经振摇凝集：虽不溶血，但出现红细胞凝集，经振摇后不能分散，或出现药物性沉淀。后不能分散，或出现药物性沉淀。
