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1、概述n定义n是一种获得性骨髓造血功能衰竭症。n临床表现n贫血、出血、感染n分型n重型（重型（SAA）、）、非重型（非重型（NSAA）n国内：国内：n急性型（急性型（AAA）：）：重型再障重型再障-I型（型（SAA-I）n慢性型（慢性型（CAA）：）：重型再障重型再障-II型（型（SAA-II）、）、 慢性慢性型型 按病因分类n先天性（遗传性）Fanconi(FA)贫血、家族性增生低下性贫血、胰功能不全性AA。n后天性（获得性）n继发性（诱因明确）n原发性（诱因不明确）n造血干细胞缺陷型n造血微环境异常型n免疫功能异常型病因n病毒感染：肝炎病毒、微小病毒B19n化学因素：n药物：抗生素、抗肿瘤n
2、苯n杀虫剂n放射因素发发 病病 机机 制制Pathogenesisn1.造血干（祖）细胞缺陷：造血干（祖）细胞缺陷：n 包括质和量的改变。包括质和量的改变。种子种子n2.造血微环境受损：造血微环境受损： 土壤土壤n3.免疫调节机制紊乱：免疫调节机制紊乱：虫子虫子(主要发病机制主要发病机制)n NK，IL-3，TNF，IFN；Th/Ts。发病机制n造血干（祖）细胞内在的缺陷造血干（祖）细胞内在的缺陷 ( (种子）种子） 包括量和质的异常。包括量和质的异常。CD34+CD34+其其CD34+CD34+具有具有 自自我更新能力及长期培养启动能力的我更新能力及长期培养启动能力的“类原始细胞类原始细胞”
3、明明显减少，造血干（祖）细胞集落形成能力显减少，造血干（祖）细胞集落形成能力，对造血，对造血生长因子（生长因子（HGFSHGFS）反应差反应差 。n造血微环境缺陷造血微环境缺陷（土壤）（土壤） 造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水肿、出血、造血细胞减少，脂肪化，静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏死。骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌毛细血管坏死。骨髓基质细胞体外培养生长差，分泌的造血调控因子与正常人不同，基质细胞受损的的造血调控因子与正常人不同，基质细胞受损的AAAA做做造血干细胞移植不易成功造血干细胞移植不易成功发病机制n免疫异常（虫子）n骨髓淋巴细胞比例增多，T细胞亚群失衡，T辅助细胞I型、CD8+
4、T抑制细胞、CD25+T细胞和TCR+T细胞比例增多，T细胞分泌的造血负调控因子（IL-2、IFN- TNF）明显增多，骨髓细胞凋亡亢进，多数患者用免疫抑制治疗有效。n多数认为AA主要发病机制是免疫异常；造血微环境与造血干祖细胞量的改变是异常免疫损伤所致。造血干细胞质、量异常造血干细胞质、量异常HSC、HPSHSC过度凋亡过度凋亡免疫异常免疫异常造血微环境异常造血微环境异常造血抑制因子造血抑制因子T细胞增殖、分细胞增殖、分化抑制化抑制致致病病因因素素造造血血衰衰竭竭感染感染出血出血肝、脾及淋肝、脾及淋巴结不大巴结不大贫血贫血 临床表现临床表现临床表现临床表现临临 床床 表表 现现Clinica
5、l presentations1.重型再生障碍性贫血重型再生障碍性贫血 起病急，以感染和出血为主要表现，贫血起病急，以感染和出血为主要表现，贫血呈进行性加重。呈进行性加重。死亡原因死亡原因多多为为脑出血脑出血和和严重严重感染感染。 2.慢性再生障碍性贫血慢性再生障碍性贫血 起病及进展缓慢，以贫血为首发和主要表起病及进展缓慢，以贫血为首发和主要表现，感染及出血较轻。现，感染及出血较轻。实实 验验 室室 检检 查查Laboratory tests一、血象：一、血象： 全血细胞减少全血细胞减少，三种细胞减少程度，三种细胞减少程度不一不一定平行定平行，无幼稚细胞无幼稚细胞，网织红细胞计数降低。，网织红
6、细胞计数降低。 SAA减少程度更严重：减少程度更严重： Ret 0.005，绝对值，绝对值15109/L； 中性粒细胞中性粒细胞0.5 109/L； Plt20 109/L。NSAA：全血细胞减少，但达不到全血细胞减少，但达不到SAA的程度。的程度。Bloodsmear,May-Giemsastain,x400Blood smear, May-Giemsa stain, x1000二、骨髓检查（二、骨髓检查（确诊手段，强调多部位骨穿确诊手段，强调多部位骨穿+活检活检）造血组织呈造血组织呈向心性向心性萎缩。萎缩。肉眼观：肉眼观：穿刺稀薄，油滴增多穿刺稀薄，油滴增多( (肥得流油肥得流油) ) 细
7、胞学：一片荒凉，杂草丛生。细胞学：一片荒凉，杂草丛生。 骨髓增生减低，骨髓小粒减少，脂肪滴增多，骨髓增生减低，骨髓小粒减少，脂肪滴增多，造血细胞减少，非造血细胞（淋巴细胞，浆细胞，组造血细胞减少，非造血细胞（淋巴细胞，浆细胞，组织嗜碱细胞，网状细胞）相对增多；慢性型可以见到织嗜碱细胞，网状细胞）相对增多；慢性型可以见到局灶性局灶性的的增生灶增生灶，但但巨核细胞减少或缺如巨核细胞减少或缺如(再障骨再障骨髓必须有的改变髓必须有的改变)。组织嗜碱细胞组织嗜碱细胞组织嗜碱细胞组织嗜碱细胞 骨髓病理学：造血组织均匀减少骨髓病理学：造血组织均匀减少骨髓病理病理组织诊断价值优于涂片法 主要病变 红髓造血细胞
8、少于正常半数，脂肪组织比 例增多，巨核细胞不见。 正常造血组织（ 50.3） 急性再障：几乎全成脂肪髓，造血面积2.4 慢性再障多25。Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x400Bone marrow smear, May-Giemsa stain, x100骨小梁骨小梁三、发病机制检查三、发病机制检查减低：减低：CD4 +细胞：细胞：CD8 +细胞比值。细胞比值。增高：增高：Th1:Th2型型T细胞比值、细胞比值、CD8 + T 抑制细抑制细 胞胞 、CD25 + T细胞、细胞、 TCR + T细胞细胞 比例、血清比例、血清IL-2、IFN- 、TNF
9、水平。水平。骨髓细胞染色体核型：正常。骨髓细胞染色体核型：正常。铁染色：贮存铁增多。铁染色：贮存铁增多。NAP染色：强阳性。染色：强阳性。溶血检查：均阴性溶血检查：均阴性。诊诊 断断 与与 鉴鉴 别别 诊诊 断断Diagnosis and Differential diagnosis诊断要点：诊断要点： 确定确定AA1.有全血细胞减少，有全血细胞减少，Ret0.01，淋巴细胞比例升高；外周淋巴细胞比例升高；外周血无幼稚细胞。血无幼稚细胞。2.一般无肝脾肿大。一般无肝脾肿大。3.骨髓骨髓多部位多部位增生减低，造血细胞减少，非造血细胞比例增生减低，造血细胞减少，非造血细胞比例相对增高，可有局灶性增
10、生，相对增高，可有局灶性增生，必须有巨核细胞明显减必须有巨核细胞明显减少或缺如少或缺如。骨髓活检造血组织均匀减少。骨髓活检造血组织均匀减少。4. 能除外其他全血细胞减少的疾病。能除外其他全血细胞减少的疾病。(PNH，MDS，急性急性造血功能停滞，造血功能停滞，MH，MF等）。等）。5.一般抗贫血药物治疗无效。一般抗贫血药物治疗无效。诊诊 断断 与与 鉴鉴 别别 诊诊 断断确定分型确定分型SAA-(AAA)的诊断标准：的诊断标准： 1.网织红细胞绝对值网织红细胞绝对值15109/L。 2.中性粒细胞绝对值中性粒细胞绝对值0.5 109/L。 3.血小板计数血小板计数20 109/L。 4骨髓增生
11、广泛重度减低。骨髓增生广泛重度减低。 SAA-I的中性粒细胞绝对值的中性粒细胞绝对值0.2109/L ，则为极重型再障，则为极重型再障（VSAA）SAA诊断标准：诊断标准：CAA病情恶化，临床、血象及骨病情恶化，临床、血象及骨髓象达到髓象达到SAA的诊断标准。的诊断标准。临床上可以见到一个变化过程。临床上可以见到一个变化过程。从慢从慢 急急AAAAAACAACAA起病凶险，急；起病凶险，急；出血严重，常发生在内脏；出血严重，常发生在内脏；感染严重，常发生败血症感染严重，常发生败血症起病轻，缓；起病轻，缓；出血轻，皮肤和粘膜多见，出血轻，皮肤和粘膜多见，感染轻，以上呼吸道为主感染轻，以上呼吸道为
12、主血象血象RetRet绝对值绝对值151510109 9/ /L LRetRet绝对值绝对值 15 1510109 9/ /L L粒细胞缺乏（粒细胞缺乏（0.50.510109 9/ /L)L)粒细胞减少（粒细胞减少（ 0.5 0.510109 9/ /L)L)PltPlt2020 10 109 9/L)/L)Plt 30Plt 30 80 80 10 109 9/L/L骨髓象骨髓象多部位骨髓增生极度减低多部位骨髓增生极度减低骨髓增生减低或活跃，常有增骨髓增生减低或活跃，常有增生灶生灶预后不良预后不良较好，少数死亡较好，少数死亡再生障碍性贫血（再生障碍性贫血（Aplastic anemia,A
13、A)诊诊 断断 与与 鉴鉴 别别 诊诊 断断鉴别诊断：鉴别诊断：1.阵发性睡眠性血红蛋白尿（阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）2.骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征（M D S）3.急性造血功能停滞急性造血功能停滞4.急性白血病（急性白血病（AL）5.免疫相关性全血细胞减少免疫相关性全血细胞减少6.恶性组织细胞增生病恶性组织细胞增生病(MH) 鉴别诊断鉴别诊断PNH 1、相同点：、相同点： 全血细胞全血细胞 可呈骨髓增生低下可呈骨髓增生低下 可无血红蛋白尿的发作可无血红蛋白尿的发作 2、不同点：、不同点： 典型者有血红蛋白尿发作史典型者有血红蛋白尿发作史 溶血试验阳性：溶血试验阳性：酸溶血酸
14、溶血(Ham)试验，蛇毒因子试试验，蛇毒因子试验，尿含铁血黄素验，尿含铁血黄素(Rous)试验均为阳性。试验均为阳性。 外周血或骨髓可发现外周血或骨髓可发现CD55 、CD59细胞增多。细胞增多。AA和和PNH可相互转化。可相互转化。 PNH-AA综合征。综合征。 尿含铁血黄素试验尿含铁血黄素试验尿含铁血黄素试验尿含铁血黄素试验( (Rous test)Rous test)阳性阳性阳性阳性诊诊 断断 与与 鉴鉴 别别 诊诊 断断2.骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征（M D S） 1、相同点、相同点：全血细胞全血细胞 网织红可网织红可 2、不同点、不同点：病态造血病态造血 幼幼RBC糖原染
15、色（糖原染色（+） 染色体核型异常染色体核型异常注：此系注：此系Pelger-Huet白细胞异常患者血片。成熟的中白细胞异常患者血片。成熟的中性粒细胞核不分叶，呈花生果形、哑铃形或电话筒形。性粒细胞核不分叶，呈花生果形、哑铃形或电话筒形。核染质粗糙。中性颗粒增粗核染质粗糙。中性颗粒增粗。3急性造血功能停滞：急性造血功能停滞：1、相同点：、相同点：与与SAA-I相似相似2、不同点：、不同点： 常在溶血常在溶血.感染或接触某些毒物时发生感染或接触某些毒物时发生 骨髓涂片尾部可见到巨大的原红细胞骨髓涂片尾部可见到巨大的原红细胞 积极支持治疗下积极支持治疗下,常于一个月内恢复常于一个月内恢复鉴别诊断鉴
16、别诊断4.急性白血病（急性白血病（AL）：）： 1、相同点：、相同点：全血细胞全血细胞 2、不同点：、不同点：骨髓的某种原始细胞（粒骨髓的某种原始细胞（粒.淋或单）淋或单） 增多增多 染色体异常染色体异常奥尔奥尔( (Auer)Auer)氏体氏体5免疫相关性全血细胞减少：免疫相关性全血细胞减少：不同点：不同点： 前者成熟血细胞上有自身抗体前者成熟血细胞上有自身抗体, ,后者幼后者幼 稚细胞有自身抗体稚细胞有自身抗体 网织红不网织红不/ 骨髓中易见到骨髓中易见到“红系造血岛红系造血岛” T辅助细胞辅助细胞、CD5 5+ + B细胞增多细胞增多, ,血清血清 IL-4和和IL-10增高增高 激素或
17、丙球疗效较好激素或丙球疗效较好确诊：确诊：骨髓单个核细胞骨髓单个核细胞Coombs test 阳性阳性。 诊诊 断断 与与 鉴鉴 别别 诊诊 断断6.恶性组织细胞增生病恶性组织细胞增生病n 1、相同点：、相同点：全血细胞减少及其相全血细胞减少及其相应表现应表现n2、不同点：、不同点：非感染性高热非感染性高热 黄疸黄疸 骨髓中可找到异常组织细胞骨髓中可找到异常组织细胞7Fanconi aneimia 又名先天性又名先天性AA，是遗传性干，是遗传性干细胞异常性疾病细胞异常性疾病 1、相同点：、相同点： 可全血细胞减少可全血细胞减少 2、不同点：、不同点： 伴发育异常；皮肤色素伴发育异常；皮肤色素沉
18、着沉着, ,骨骼畸形骨骼畸形, ,器官发育不器官发育不全。全。 可发现可发现FanconiFanconi基因基因治疗治疗Treatment要有耐心要有耐心 再障治疗后骨髓造血功能恢复正常的指标：再障治疗后骨髓造血功能恢复正常的指标：血小板正常。血小板正常。一、去除病因：不再与有害物质接触。一、去除病因：不再与有害物质接触。二、支持及对症治疗。二、支持及对症治疗。三、针对发病机制的治疗。三、针对发病机制的治疗。四、造血干细胞移植。四、造血干细胞移植。五、改善骨髓微环境五、改善骨髓微环境六、中医中药六、中医中药治疗n支持治疗支持治疗n保护措施保护措施n预防感染、防止出血、杜绝接触危险因素、心理护理
19、n对症治疗对症治疗n纠正贫血n控制出血n控制感染n护肝治疗对症治疗：对症治疗： 1纠正贫血：输浓缩红细胞纠正贫血：输浓缩红细胞（Hb60g/L)， 严格掌握适应症，防止继发性血色病。严格掌握适应症，防止继发性血色病。 2控制出血：控制出血： 止血药物：止血敏、止血药物：止血敏、EACE、PAMBA 泌尿生殖系统出血时抗纤溶药泌尿生殖系统出血时抗纤溶药慎用慎用。 血小板输注：血小板输注： 严重出血及严重出血及PLT20109/L （最好最好HLA配型相配）配型相配） 血浆、凝血因子。血浆、凝血因子。3控制感染：合理选用抗生素控制感染：合理选用抗生素 怀疑感染时作药敏试验，寻找敏怀疑感染时作药敏试
20、验，寻找敏 感抗生素感抗生素 首先应用强烈广谱抗生素，然后首先应用强烈广谱抗生素，然后根据药敏试根据药敏试验应用抗生素验应用抗生素。 注意二重感染，真菌感染防治。注意二重感染，真菌感染防治。4护肝治疗。护肝治疗。治治 疗疗针对发病机制的治疗针对发病机制的治疗 (一一) 免疫抑制治疗免疫抑制治疗 (二二) 促进造血促进造血 针对发病机制的治疗n一、免疫治疗n1 1、抗淋巴、抗淋巴/ /胸腺细胞球蛋白（胸腺细胞球蛋白（ALG/ATGALG/ATG），），主要用于主要用于SAASAA，皮试皮试n马：ALG1015mg/(kg.d)5天n免：ALG35mg/(kg.d)5天n注：静脉滴注ATG不宜太快
21、，小剂量维持滴1216小时，可与环胞素合用n2 2、环胞素、环胞素n适应全部AA，6mg(kg.d)1年n注：使用时要个体化，及时调整剂量n3 3、CD3CD3单克隆抗体，麦考酚吗乙酯（单克隆抗体，麦考酚吗乙酯（MMFMMF），），环磷酰胺，甲泼尼龙等治疗环磷酰胺，甲泼尼龙等治疗SAASAA二、促造血治疗n雄激素雄激素适用于适用于全部全部AAAAn司坦唑醇（康力龙）2mgtid.n十一丙酸睾酮（安雄）4080mgtid.n造血生长因素造血生长因素适用全部适用全部AAAA，特别是特别是SAASAAn粒-单系集落刺激因素（GM-CSF）或粒系集落刺激因子（G-CSF）5ug/kg.dn促红细胞生成素（EPO）50100u/(kg.d)n同种异基因造血干细胞移植同种异基因造血干细胞移植 治愈方法治愈方法n40岁，无感染及其他并发症，有合适的HLA相合的供者。五、改善骨髓微循环五、改善骨髓微循环 主要用于慢性再障。主要用于慢性再障。 硝酸士的宁，一叶秋碱，硝酸士的宁，一叶秋碱，654-2等。等。六、中药六、中药: 合用再障生血片、复方皂矾丸、合用再障生血片、复方皂矾丸、 血宝等。血宝等。治疗支持治疗环孢素，雄激素ATG或ALG异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植要有耐心要有耐心要有耐心要有耐心
