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1、第八章第八章 疾病与人类健康疾病与人类健康现代科学认为，疾病的发生直接或间接与基因有关现代科学认为，疾病的发生直接或间接与基因有关人类疾病都是：人类疾病都是：“基因病基因病”经典单基因病经典单基因病多基因病多基因病获得性基因病获得性基因病经典单基因病经典单基因病：主要病因是某个基因位点上产生了缺陷等位基因，如：地中海贫血、白化病多基因病多基因病：涉及多个基因及调控这些基因表达的环境因子之间的相互作用，如：高血压、糖尿病获得性基因病：获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的传染病，如肝炎、艾滋病肿瘤与癌症人免疫缺损病毒HIV乙型肝炎病毒HBVContents第一节第一节 肿瘤与癌症肿瘤与癌症内
2、容提要：癌基因(oncogene)(oncogene) 反转录病毒致癌基因 细胞转化基因抑癌基因(tumor suppressor gene ) 一、癌基因癌基因的分类 病毒癌基因病毒癌基因 ： (virus oncogene, v-onc)(virus oncogene, v-onc) DNA DNA病毒、病毒、 RNA RNA病毒（反转录病毒（反转录病毒）病毒） 细胞转化基因：细胞转化基因：(cellular-oncogene, c-cellular-oncogene, c-onconc) (一) 反转录病毒致癌基因（P294）1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。 1、反转录病毒颗粒结构
3、 调节和调节和调节和调节和启动转录启动转录启动转录启动转录 LTR gag pol env src LTR 长末端长末端长末端长末端重复序列重复序列重复序列重复序列癌基因癌基因正常的病毒基因正常的病毒基因正常的病毒基因正常的病毒基因产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒表面糖蛋白表面糖蛋白表面糖蛋白表面糖蛋白产生逆转录产生逆转录产生逆转录产生逆转录酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶酶和整合酶 产生病毒产生病毒产生病毒产生病毒 垮膜蛋白垮膜蛋白垮膜蛋白垮膜蛋白2 2、反转录病毒基因组结构、反转录病毒基因组结构产生产生产生产生p60src蛋白质，蛋白质，磷酸化蛋白。靶蛋磷酸化蛋白。靶蛋白磷酸化白磷酸化（P2
4、95）3 3、反转录病毒的复制、反转录病毒的复制LTRLTRGAGPOLENVLTRLTRGAGPOLENVONC4、反转录病毒癌基因（v-onc)的起源（P296）目目 录录断裂基因断裂基因完整的没有断完整的没有断裂的可读框裂的可读框 (二) 细胞转化基因 细胞转化基因实质上就是由一类原癌基因突变而来 。当原癌基因在某些外界因素（如放射线、化学致癌物等）的作用下，发生数量和结构上的微细变化，形成了致癌性的细胞转化基因，从而使正常细胞转化为肿瘤细胞。 原癌基因原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。持机体
5、正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。 1、原癌基因原癌基因的特点:广泛存在于生物界中；基因序列高度保守；作用通过其产物蛋白质来体现； 正常情况下表达水平很低正常情况下表达水平很低; 被激活后，形成致癌性的细胞转化基因。原癌基因的分类：根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为：与膜结合的蛋白，如src基因产物；可溶性蛋白，如mos基因产物；核蛋白，如myc基因产物。根据原癌基因表达产物的功能，可分为：蛋白激酶类，如
6、Src家族（酪氨酸蛋白激酶类）生长因子类生长因子受体类 GTP结合蛋白类，如Ras家族核蛋白类（DNA结合蛋白），如Myc家族未知功能类 原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平表达或根本不表达癌基因？ 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。碱基碱基缺失或缺失或单碱基突变单碱基突变基因基因扩增扩增染染色体重排色体重排蛋白质活性蛋白质活性大大提高大大提高蛋白质未变蛋白质未变化，但总量化，但总量大大提高大大提高增强子功增强子功能使癌基能使癌基因高效表因高效表达达与强启动子基与强启动子基因相融合，提因相融合，提高癌基因表达高癌基因表达效率效率 原癌基因原
7、癌基因2、原癌基因的激活机制（P302）（1）点突变）点突变（2 2）LTRLTR（long terminal repeat)long terminal repeat)插入插入强启动子（3 3）基因重排（）基因重排（rearrange)rearrange)（4）缺失（）缺失（Deletion）oncogene(-)cancer一些原癌基因一些原癌基因5上上游存在负调控序列，游存在负调控序列，该序列的缺失或突变，该序列的缺失或突变，则丧失抑制癌基因表则丧失抑制癌基因表达的能力。达的能力。Brukitt淋巴瘤中淋巴瘤中 c-myc因因负调控序列负调控序列缺失或缺失或LTR插入而增插入而增强表达。强
8、表达。（5 5）基因扩增）基因扩增 蛋白质结构未变化，但总量大大提高蛋白质结构未变化，但总量大大提高基因基因扩增扩增 原癌基因原癌基因使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直接增加可用的转录模板数以增加基因表达。3、基因互作与癌基因表达（1）染色体构象对原癌基因表达的影响基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时，往往不易形成有利于高效转录的空间结构。基因领域：基因与基因之间的间隔距离基因领域效应：同一DNA链上两个具有相同转录方向的基因间隔小于一定长度时，影响有效转录所必需的染色质结构的形成，从而使这两个基因
9、中的一个或两个均不能转录或转录活性显著降低。0.3kb - 5kb，最佳间隔距离与两个基因的总长度成正相关。（2）原癌基因终产物对基因表达的调控某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达的调控作用；某种原癌基因产物对自身表达的反馈调控作用癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3处：癌基因产物本身模拟了生长因子，因而与相应的受体作用，以自分泌的方式刺激细胞生长；癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体，从而在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号；癌基因产物作用于细胞内生长控制途径，解除此途径对外源刺激信号的需求。 （3）抑癌基因产物对原癌基因的调控 （4）外源信号对原癌基因表达的影响第一节第一
10、节 肿瘤与癌症肿瘤与癌症内容提要：癌基因(oncogene)(oncogene) 反转录病毒致癌基因 细胞转化基因抑癌基因(tumor suppressor gene ) 二、抑癌基因 抑癌基因(tumor suppressor gene ) /隐性癌基因：是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。如：Rb抑癌基因、抑癌基因p53 抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几点差异：在功能上，抑癌基因起负调控作用，而原癌基因起正调控作用；在遗传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在细胞水平上是隐性的，在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖细胞得到遗传。原癌基
11、因突变只发生在体细胞中。 癌症的多阶段发生学说癌症的多阶段发生学说癌症的多阶段发生学说癌症的多阶段发生学说 ( ( ( (multi-stage)multi-stage)multi-stage)multi-stage)肿瘤与癌症人免疫缺损病毒HIV乙型肝炎病毒HBVContents第二节 人免疫缺损病毒HIVHIV病毒粒子的形态结构HIV基因组及其编码的蛋白HIV的复制P24 Capsid proteinP18 Matrix protein 一、 HIV病毒粒子的形态结构二、HIV基因组及其编码的蛋白编码病毒的核心蛋白编码反转录酶、整合酶和蛋白酶编码外膜蛋白TAT and REV are es
12、sential for HIV replication GAG gene-p55p17: inner surfacep24: nucleocapsidp9: nucleocapsid associated with RNA1.Polymerase (reverse transcriptase)2. 2. Integrase3. 3. Protease (cuts polyproteins) POL geneMembrane: host derivedTwo glycoproteins: gp160 gp120 and gp41gp41 is fusogen that spans the mem
13、branegp120gp41ENV Gene coding三、HIV的复制The Life Cycle of HIV1. Virus destroys the cell as a result of budding肿瘤与癌症人免疫缺损病毒HIV乙型肝炎病毒HBVContents第三节 乙型肝炎病毒HBV 一、HBV基因组结构双链部分环状结构：两链长短不一短链和长链的5端通过240bp配对维持环状结构长链(L)完整、恒定，3.2Kb ，负链短链(S)为正链，长度可变，约为长链长度的5080%两条链互补区两恻各有一个11个碱基的直接重复序列，称DR1和DR2二、 HBV的复制dsDNA,dsDNA,不是不是通过半保通过半保留复制方式复制留复制方式复制
