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1、癫痫的药物治疗癫痫的药物治疗抗癫痫药抗癫痫药抗癫痫药抗癫痫药临床应用临床应用苯巴比妥苯巴比妥1912年年苯妥英钠苯妥英钠1938年年扑痫酮扑痫酮1952年年乙琥胺乙琥胺1958年年卡马西平卡马西平1963年年丙戊酸钠丙戊酸钠1963年年氯硝西泮氯硝西泮1975年年氯巴占氯巴占1975年年新抗癫痫药新抗癫痫药氨己烯酸氨己烯酸1989年年拉莫三嗪拉莫三嗪1991年年非氨酯非氨酯1993年年托吡酯托吡酯1995年年左乙拉西坦左乙拉西坦1998年年抗癫痫药治疗目的抗癫痫药治疗目的l完全控制发作完全控制发作l无药物不良反应无药物不良反应l提高生活质量提高生活质量抗癫痫药物治疗的现状抗癫痫药物治疗的现状
2、应用抗癫痫药正规治疗后应用抗癫痫药正规治疗后使使80%的病人得以完全控制发的病人得以完全控制发作，其余作，其余20%寄希望于新抗癫寄希望于新抗癫痫药或考虑外科治疗。痫药或考虑外科治疗。抗癫痫药的药代动力学抗癫痫药的药代动力学临床上以血浓度代表药代力学临床上以血浓度代表药代力学的结果的结果抗癫痫药口服后血浓度达到峰值时间抗癫痫药口服后血浓度达到峰值时间抗癫痫药口服后血浓度达到峰值时间抗癫痫药口服后血浓度达到峰值时间 药物药物药物药物 达峰时间达峰时间达峰时间达峰时间苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥 1-3 1-3h(h(个体间变化较大个体间变化较大个体间变化较大个体间变化较大) )苯妥英苯妥英苯
3、妥英苯妥英 8-12 8-12h h扑痫酮扑痫酮扑痫酮扑痫酮 3 3h h乙琥胺乙琥胺乙琥胺乙琥胺 4 4h h卡马西平卡马西平卡马西平卡马西平 4-8 4-8h h丙戊酸丙戊酸丙戊酸丙戊酸 1-8 1-8h h氯硝西泮氯硝西泮氯硝西泮氯硝西泮 1-4 1-4h h氯巴占氯巴占氯巴占氯巴占 1-4 1-4h h氨己稀酸氨己稀酸氨己稀酸氨己稀酸 2 2h h拉莫三嗪拉莫三嗪拉莫三嗪拉莫三嗪 1-3 1-3h h托吡酯托吡酯托吡酯托吡酯 2 2h h左乙拉西坦左乙拉西坦左乙拉西坦左乙拉西坦 0.6-1.3 0.6-1.3h h非氨酯非氨酯非氨酯非氨酯 1-4 1-4h h加巴喷丁加巴喷丁加巴喷丁加
4、巴喷丁 2-4 2-4h h奥卡西平奥卡西平奥卡西平奥卡西平 4-5 4-5h h噻加宾噻加宾噻加宾噻加宾 1 1h h抗癫痫药半衰期药物药物半衰期半衰期苯巴比妥苯巴比妥75120h苯妥英钠苯妥英钠742h（与浓度相关）与浓度相关）扑痫酮扑痫酮58h（代谢物：苯巴比妥代谢物：苯巴比妥75120h）乙琥胺乙琥胺3060h卡马西平卡马西平526h（个体间差异大）个体间差异大）丙戊酸丙戊酸412h氯硝西泮氯硝西泮2080h氯巴占氯巴占1050h，（，（代谢物：代谢物：N-去甲基氯巴占去甲基氯巴占50h)氨已烯酸氨已烯酸47h拉莫三嗪拉莫三嗪30h，与肝酶诱导剂合用与肝酶诱导剂合用15h，与丙戊酸合与
5、丙戊酸合用用60h托吡酯托吡酯1823h左乙拉西坦左乙拉西坦68h非氨酯非氨酯20h(1330h，与肝酶诱导剂合用时下降）与肝酶诱导剂合用时下降）加巴喷丁加巴喷丁59h奥卡西平奥卡西平810h（代谢产物：单羟衍化物代谢产物：单羟衍化物MHD）噻加宾噻加宾3.84.9h5半衰期半衰期 稳态血浓度稳态血浓度抗癫痫药目标(有效)血浓度药物药物目标浓度（目标浓度（mg/L）苯巴比妥苯巴比妥1540苯妥英钠苯妥英钠1020扑痫酮扑痫酮512（代谢物苯巴比妥（代谢物苯巴比妥1540）乙琥胺乙琥胺40100卡马西平卡马西平412丙戊酸丙戊酸40120拉莫三嗪拉莫三嗪220托吡酯托吡酯912非氨酯非氨酯200
6、460奥卡西平奥卡西平1035氯巴占氯巴占氯硝西泮氯硝西泮2080ng/ml加巴喷丁加巴喷丁左乙拉西坦左乙拉西坦噻加宾噻加宾氨己烯酸氨己烯酸一、癫痫药物治疗的指征一、癫痫药物治疗的指征癫痫的患病率为癫痫的患病率为78左右，一般人群中左右，一般人群中3.5一生中有一次惊厥发作。一生中有一次惊厥发作。惊厥发作惊厥发作癫痫癫痫癫痫是反复固定形式发作的脑病。如可以确癫痫是反复固定形式发作的脑病。如可以确诊为癫痫，应早期治疗。诊为癫痫，应早期治疗。首次癫痫发作的治疗l积极治疗病因积极治疗病因l尽一切可能去除诱因尽一切可能去除诱因复发的危险l英国前瞻性研究564例首次发作后复发率复发的可能随观察时间延长而
7、增加。观察至182周，78复发；6个月无发作为44，12个月无发作为32；18个月无发作为17。病因不同复发的可能性不同首次非热性发作后首次非热性发作后5080有有第二次或更多次发作第二次或更多次发作开始用药前应向病人及其家属说明：开始用药前应向病人及其家属说明：开始用药前应向病人及其家属说明：开始用药前应向病人及其家属说明：1. 抗癫痫药物治疗仅抑制发作而非治抗癫痫药物治疗仅抑制发作而非治“本本”。2. 开始用药不可能使发作立即消失，需要有调整剂量或改换其开始用药不可能使发作立即消失，需要有调整剂量或改换其他药物的时间。他药物的时间。3. 至少应有至少应有5倍平均发作间隔的时间才能判定效果。
8、倍平均发作间隔的时间才能判定效果。4. 同时应用其他药物时即使是非抗癫痫药也应注意其相互影响。同时应用其他药物时即使是非抗癫痫药也应注意其相互影响。5.应强调与诱发发作有关的因素：应避免饮酒，应睡眠充足，不应强调与诱发发作有关的因素：应避免饮酒，应睡眠充足，不可过度激动。可过度激动。6. 应遵从医嘱按时服药，如果希望变动药物剂量或品种应与医应遵从医嘱按时服药，如果希望变动药物剂量或品种应与医生讨论。生讨论。二二 选择抗癫痫药应考虑的因素选择抗癫痫药应考虑的因素 l频度频度l疗效疗效l不良反应（特异性不良反应（特异性/过敏，急性与剂量相关，慢过敏，急性与剂量相关，慢性对组织器官、代谢、认知不良反
9、应，致畸性）性对组织器官、代谢、认知不良反应，致畸性）l药代动力学特性药代动力学特性l药物间相互作用药物间相互作用l易于应用易于应用l患者的情况患者的情况l价格价格理想AED的性质选择标准选择标准理想性质理想性质疗效疗效新的作用机理新的作用机理抗发作谱广抗发作谱广可与其他可与其他AED合用合用可长期使用可长期使用治疗指数增加治疗指数增加不良反应不良反应无严重或慢性不良反应无严重或慢性不良反应无致畸性无致畸性药物学药物学多种剂型多种剂型多种给药途径多种给药途径药代动力学药代动力学线性药代动力学线性药代动力学不与血浆蛋白结合不与血浆蛋白结合不被代谢不被代谢不诱导肝代谢酶不诱导肝代谢酶不抑制其它药物
10、代谢不抑制其它药物代谢与其它与其它AED或其它药物无相互间作用或其它药物无相互间作用传统一线抗癫痫药传统一线抗癫痫药l苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital PB （鲁米那鲁米那Luminal）l扑咪酮扑咪酮 Primidne PRM (去氧苯巴比妥去氧苯巴比妥Desoxyphenobarbital 麦苏林麦苏林)l苯妥英苯妥英 Phenytoin PHT (大仑丁大仑丁Dilantin)l酰胺咪嗪酰胺咪嗪 Carbamazepine CBZ (痛可定痛可定Tegretal、痛痉宁、卡痛痉宁、卡马西平马西平)l乙琥胺乙琥胺 Ethosuximide (柴伦丁柴伦丁 Zarontin)l苯
11、二氮卓类苯二氮卓类 氯硝西泮氯硝西泮 Clonazepam CZPl丙戊酸丙戊酸 Valproic VPA 钠盐（抗癫灵钠盐（抗癫灵Depakine）、）、镁盐镁盐 . l丙颉草酰胺丙颉草酰胺 Valpramide(癫健安癫健安)抗癫痫药的选择发作类型发作类型首选单药治疗首选单药治疗其他对此型发作有效的药物其他对此型发作有效的药物*全面性全面性 强直阵挛强直阵挛 VPA、 PHT、 CBZCLB、 GBP、 LTG、 PB、 PRM、 TGM、 TPM、 VGB 失神失神VPA、 ESM AZM、 CLB、 FBM、 LTG 、TPM 肌阵挛肌阵挛VPAAZM、 CLB、 CBZ、 FBM、
12、LTG、 TPM 失张力失张力VPACLB、 FBM、 LTG、 TPM部分性部分性 单纯、复杂单纯、复杂CBZ、 VPA、 PHTCLB、 GBP、 LTG、 PB、 PRM 有有/无继发全面性无继发全面性TGB、 TPM、 VGB综合征综合征 良性外侧裂癫痫良性外侧裂癫痫VPACBZ、 CLB、 GBP、 PHT JMEVPACLB、 LTG、 TBM LGSVPACLB、 CZP、 FBM、 LTG、 TPM、 VGB WESTACTH 、VPA、 TPMCLB、 CZP、 LTG、 VGB *按字母顺序排列，按字母顺序排列，JME：青少年肌阵挛癫痫，青少年肌阵挛癫痫，LGS：LENNO
13、X-GASTAUT综合征，综合征，WEST：婴儿痉挛，婴儿痉挛，ACTH：促肾上腺皮促肾上腺皮质激素，质激素，AZM：乙酰唑胺，乙酰唑胺，CBZ：卡马西平，卡马西平，CLB：氯巴占，氯巴占，CZP：氯硝西泮，氯硝西泮，ESM：乙琥胺，乙琥胺，FBM：非胺酯，非胺酯，GBP：加巴喷加巴喷丁，丁，LTG：拉莫三嗪，拉莫三嗪，PB：苯巴比妥，苯巴比妥，PHT：苯妥英，苯妥英，PRM：扑米酮，扑米酮，TGB：噻加宾，噻加宾，TPM：托比酯，托比酯，VGB：氨己烯酸，氨己烯酸，VPA：丙戊酸。丙戊酸。三三 单药治疗及合理的多药治疗单药治疗及合理的多药治疗 首先应单药治疗首先应单药治疗l不良反应少不良反应
14、少l无药物间相互作用无药物间相互作用l依从性好依从性好l费用少费用少l疗效优于不合理多药治疗疗效优于不合理多药治疗从小量开始逐渐增加至最大容许剂量或出现不良反应l减少不良反应l达到个体最佳剂量合理的多药治疗合理的多药治疗l不同机理药物不同机理药物l药物动力学优势互补（药物动力学优势互补（CBZ可以提高氯巴占浓可以提高氯巴占浓度，度，VPA可提高可提高CBZ10,11-环氧化合物浓度）环氧化合物浓度）l相互抵消不良反应（相互抵消不良反应（VPA使体重增加，使体重增加，TPM使使体重下降）体重下降）l药效学的相互作用药效学的相互作用四四 单次发作的治疗单次发作的治疗l人口中人口中3.5%一生中有一
15、次惊厥发作，癫一生中有一次惊厥发作，癫痫的患病率为痫的患病率为78l单次发作后单次发作后2年复发率为年复发率为25%-52%，中位，中位数为数为38%l脑电图异常者复发率为正常者的脑电图异常者复发率为正常者的1.5-3倍倍单次非诱发性发作后复发的危险单次非诱发性发作后复发的危险复发高危复发高危复发低危复发低危年龄年龄+性别性别家族史（一级亲属）家族史（一级亲属）+发作类型（部分性）发作类型（部分性）+/癫痫状态癫痫状态+/脑电图癫痫样异常脑电图癫痫样异常+ +病因已知病因已知+ +睡眠中发作睡眠中发作+以前有诱发发作以前有诱发发作+发作后随访时间发作后随访时间+神经系统检查神经系统检查Todd
16、瘫痪瘫痪+药物治疗药物治疗+ +注：注： ：无关，：无关，+/：相关性尚待研究，：相关性尚待研究， +：相关性弱，：相关性弱，+ +：相关性强或肯定。引自：相关性强或肯定。引自 Hause单次发作后何种情况下应用抗癫痫药考虑不治疗（虽然可以短期治疗）考虑不治疗（虽然可以短期治疗） 年龄60岁 脑电图正常 诱发性发作 睡眠中或觉醒前发作 妊娠 有血液、肝、肾疾病 酒精戒断 药物成瘾 急性疾病中发作（如高热、脱水、低血糖） 冲击后发作（头部受打击后即刻单次发作） 儿童良性癫痫 肯定治疗肯定治疗 有结构病变 脑肿瘤：如脑膜瘤、胶质瘤等 动静脉畸形 感染：如脑脓肿、单纯疱疹脑炎 无结构性病变 兄弟（而
17、非父母）有癫痫史 脑电图有明确癫痫样发放 过去曾有原因的发作（如发作于其他疾病中或儿童热性惊厥） 首次即为癫痫持续状态可考虑治疗可考虑治疗 无以上危险因素，为无诱因的发作 年龄15-60岁 从事危险工作（如高空作业、重型机械、水上作业等） 无干扰药物代谢的疾病五五 抗癫痫药治疗的维持、换用及终止抗癫痫药治疗的维持、换用及终止l5 平均发作间隔平均发作间隔 判断是否有效判断是否有效l如发作控制至少维持原剂量如发作控制至少维持原剂量3-5年年l换其他抗癫痫药换其他抗癫痫药 先加新药，原药不动先加新药，原药不动 两者合用一段时间两者合用一段时间 逐渐停用原用药逐渐停用原用药迅速换药l准备手术病人术前
18、定位准备手术病人术前定位l出现急性不良反应或中毒出现急性不良反应或中毒l发作明显增多，迅速换药使发作得到控制发作明显增多，迅速换药使发作得到控制停药停药l发作控制发作控制3-5年年l停药后复发率停药后复发率20%-40%l影响复发的因素影响复发的因素 起病年龄：婴幼儿复发率高，儿童期低，青起病年龄：婴幼儿复发率高，儿童期低，青少年起病复发率为儿童的少年起病复发率为儿童的1.8倍倍 脑电图：异常者易复发脑电图：异常者易复发 有癫痫持续状态有癫痫持续状态 发作频繁发作频繁 复发率高复发率高 活动癫痫时间长活动癫痫时间长 多药治疗多药治疗六 抗癫痫药物治疗中的监测l肝功能 l全血象l脑电图 每6-1
19、2月一次 至少每三个月一次抗癫痫药血浓度监测并非所有的病人均应定期监测药物血浓度。下列情况并非所有的病人均应定期监测药物血浓度。下列情况为监测血浓度的指征：为监测血浓度的指征：l在治疗开始后估计应到达稳态血浓度时测血浓度作在治疗开始后估计应到达稳态血浓度时测血浓度作为基础为基础l确定依从性确定依从性l确定剂量相关的不良反应，应测峰浓度确定剂量相关的不良反应，应测峰浓度l加用或停用多药治疗中可能有相互作用的药物时加用或停用多药治疗中可能有相互作用的药物时l未控制或发作增多的病人未控制或发作增多的病人l病人有可能存在使药物血浓度改变的情况时，如低病人有可能存在使药物血浓度改变的情况时，如低蛋白血症
20、、妊娠、尿毒症、肝功能衰竭、胃肠道疾蛋白血症、妊娠、尿毒症、肝功能衰竭、胃肠道疾病等病等 药物血浓度高于有效浓度的上限，药物血浓度高于有效浓度的上限，最常见的原因为服药过量。最常见的原因为服药过量。低于下限时可能有以下原因：低于下限时可能有以下原因：l剂量不适当，偏小剂量不适当，偏小l依从性差依从性差l峰谷浓度差别大峰谷浓度差别大l遗传性高代谢率，苯妥英，卡马西平，丙戊酸，遗传性高代谢率，苯妥英，卡马西平，丙戊酸，苯巴比妥及乙琥胺均有报告苯巴比妥及乙琥胺均有报告l同时服肝酶诱导剂，包括酒精同时服肝酶诱导剂，包括酒精l吸收不良，如合并胃肠疾病，服用抗酸剂吸收不良，如合并胃肠疾病，服用抗酸剂 理论
21、上游离浓度与疗效相关，但测定游离浓度需用特殊理论上游离浓度与疗效相关，但测定游离浓度需用特殊理论上游离浓度与疗效相关，但测定游离浓度需用特殊理论上游离浓度与疗效相关，但测定游离浓度需用特殊方法如微过滤法（方法如微过滤法（方法如微过滤法（方法如微过滤法（ultrafiltrationultrafiltration）及平衡透析法及平衡透析法及平衡透析法及平衡透析法（equilibrium dialysisequilibrium dialysis）。）。）。）。难以广泛用于临床。下列情难以广泛用于临床。下列情难以广泛用于临床。下列情难以广泛用于临床。下列情况测药物游离浓度最理想：况测药物游离浓度最理
22、想：况测药物游离浓度最理想：况测药物游离浓度最理想：l低蛋白血症低蛋白血症l老年人老年人l妊娠期妊娠期l尿毒症尿毒症l多药合用而在蛋白结合位点上有竞争性结合时多药合用而在蛋白结合位点上有竞争性结合时七七 儿童癫痫的治疗儿童癫痫的治疗l新生儿新生儿 蛋白结合率低，未结合部分升高蛋白结合率低，未结合部分升高l儿童儿童 清除率高清除率高l不良反应高于成人不良反应高于成人八 老年人癫痫的治疗l肝脏代谢率下降肝脏代谢率下降l肾脏清除率低肾脏清除率低半衰期延长半衰期延长九九 妊娠期癫痫的治疗妊娠期癫痫的治疗l25%的癫痫病人是生育年龄的妇女的癫痫病人是生育年龄的妇女l0.3%-0.4%的儿童生自癫痫的母亲
23、的儿童生自癫痫的母亲l妊妇而有癫痫者妊妇而有癫痫者13%发作始于妊娠期发作始于妊娠期l8%46% 发作增加发作增加 4%24% 发作减少发作减少妊娠时抗癫痫药的药代动力学妊娠时抗癫痫药的药代动力学妊期妊期AEDs血浓度下降血浓度下降l胃张力低及运动减少，排空延迟，还有恶心，呕吐。胃张力低及运动减少，排空延迟，还有恶心，呕吐。AEDs吸收下降，尤其在妊期前三个月，生物利用吸收下降，尤其在妊期前三个月，生物利用度下降度下降l妊期血浆容积增加妊期血浆容积增加50%，心搏出量增加，心搏出量增加30%，血管，血管内及细胞外液体增加，内及细胞外液体增加，AEDs血浓度下降血浓度下降 l妊期白蛋白浓度下降，
24、妊期白蛋白浓度下降，AEDs蛋白结合率下降蛋白结合率下降l妊期游离酸浓度增高，妊期游离酸浓度增高，AEDs在蛋白结合部位游离在蛋白结合部位游离l妊期血浆清除率及肾清除率增高妊期血浆清除率及肾清除率增高l妊期肝脏活性增加妊期肝脏活性增加妊娠期如必需用抗癫痫药应遵循以下原则妊娠期如必需用抗癫痫药应遵循以下原则l根据发作类型或综合征正确选用合适的一种抗痫药根据发作类型或综合征正确选用合适的一种抗痫药l应用小剂量，较低浓度的单药治疗。目的是控制强应用小剂量，较低浓度的单药治疗。目的是控制强直阵挛发作。其他类型发作不必强求控制发作直阵挛发作。其他类型发作不必强求控制发作l避免多药治疗，尤其是丙戊酸与苯巴
25、比妥或卡马西避免多药治疗，尤其是丙戊酸与苯巴比妥或卡马西平合用平合用l如家族史有神经管畸形者，应避免应用丙戊酸，并如家族史有神经管畸形者，应避免应用丙戊酸，并定期监测药物浓度定期监测药物浓度l如必需用丙戊酸，应该用缓释片，避免峰浓度过高如必需用丙戊酸，应该用缓释片，避免峰浓度过高l同时服用叶酸（同时服用叶酸（0.5-0.8mg/日）及多种维生素日）及多种维生素 总之，妊娠期对发作有影响，多为发作总之，妊娠期对发作有影响，多为发作次数增多。因此有人主张妊娠期药物剂次数增多。因此有人主张妊娠期药物剂量增加量增加1/3。但是，妊娠期服用抗癫痫药。但是，妊娠期服用抗癫痫药可以影响胎儿发育，增加围产期合
26、并症。可以影响胎儿发育，增加围产期合并症。造成治疗上的两难境地。所以在服抗癫造成治疗上的两难境地。所以在服抗癫痫药期间应采取避孕措施，待发作完全痫药期间应采取避孕措施，待发作完全控制，并停用抗癫痫药后，再考虑怀孕。控制，并停用抗癫痫药后，再考虑怀孕。抗癫痫药与哺乳抗癫痫药与哺乳大多数抗癫痫药可以从母亲血浆中进大多数抗癫痫药可以从母亲血浆中进入乳汁。苯巴比妥、氯硝西泮可导致婴儿入乳汁。苯巴比妥、氯硝西泮可导致婴儿镇静，乙琥胺除可以使婴儿镇静外，还有镇静，乙琥胺除可以使婴儿镇静外，还有过度兴奋的报告。过度兴奋的报告。抗癫痫药进入乳汁的情况抗癫痫药进入乳汁的情况药物药物乳汁血清比乳汁血清比（范围）（
27、范围）估计婴儿接受剂量估计婴儿接受剂量（mg/kg/日）日）婴儿最高血浓度婴儿最高血浓度（mol/L）苯妥英苯妥英0.10.50.0310.700.72苯巴比妥苯巴比妥0.40.60.605.0036扑米酮扑米酮0.70.90.301.907卡马西平卡马西平0.40.60.200.8020奥卡西平奥卡西平0.50.020.030.40.04a乙琥胺乙琥胺0.81.03.0011.00280丙戊酸丙戊酸0.010.10.061.1046氯硝西泮氯硝西泮0.30.40.0020.015b注：注：a：生后生后48120小时；小时；b：24日日引自引自Vinge 愿我们共同努力帮助癫痫病人走出阴影，愿我们共同努力帮助癫痫病人走出阴影，提高生活质量提高生活质量谢谢谢谢
