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1、第十八章第十八章 作用于心血管系统离子作用于心血管系统离子 通道的药物通道的药物 离子通道ion channels 研讨技术包括 膜片钳patch clamp技术 分子克隆(molecular cloning)技术第一节第一节 心血管系统离子通道心血管系统离子通道根据门控机制通常将离子通道分为四类：根据门控机制通常将离子通道分为四类： 电压门控通道电压门控通道(voltage-gated channels) 配体门控通道配体门控通道(ligand-gated channels) 机械敏感通道机械敏感通道(mechanosensitive channels)离子通道具有三个关键性特征：离子通道具
2、有三个关键性特征： 通透性通透性permeation 选择性选择性(selectivity) 门控门控(gating)open stateresting stateinactive state功能功能 产生细胞生物电景象产生细胞生物电景象神神经经递递质质的的释释放放学学习习记记忆忆肌肌肉肉运运动动腺腺体体分分泌泌一、电压门控钠、钙、钾通道一、电压门控钠、钙、钾通道一一分分子子构构造造(molecular structure)与功能与功能(function)关系关系IIIIVIIIIVIII5656OutIn I II III IVAvoltage sensorB二电压门控钙通道二电压门控钙通道
3、1 L-型型 钙钙 通通 道道 (long-lasting-type Ca channel) DHPs敏感的钙通道敏感的钙通道 2T-型钙通道型钙通道(transient-type Ca channel) 二、配体门控离子通道二、配体门控离子通道 心血管系统中重要的配体门控离子通道有： 乙酰胆碱激活的钾通道KAch ATP敏感钾通道KATP 钠激活的钾通道KNa 钙激活的钾通道KCa 内向整流钾通道(IK1)第二节第二节 作用于心血管系统离子通道的药物作用于心血管系统离子通道的药物一、作用于钠通道的药物一、作用于钠通道的药物1 12 23 3部分麻醉药部分麻醉药抗癫痫药抗癫痫药类抗心律失常药类
4、抗心律失常药二、作用于钾通道的药物二、作用于钾通道的药物一钾通道阻滞药一钾通道阻滞药potassium channel blockers,PCBs 无机离子无机离子 Cs+、Ba2+ 有机化合物有机化合物 TEA、4-AP 毒毒素素 蜂蜂毒毒明明肽肽、蛇蛇毒毒、北非蝎毒北非蝎毒 临临床床药药物物 磺磺酰酰脲脲类类、抗抗心心律律失常药失常药 溴溴苄苄铵铵、胺胺碘碘酮酮 蜂蜂毒毒明明肽肽apamin可可抑抑制制平平滑滑肌肌细细胞胞、神经细胞和肝细胞膜上的钙激活的钾通道神经细胞和肝细胞膜上的钙激活的钾通道 北非蝎毒素北非蝎毒素charybdotoxin, CTX 蛇蛇毒毒dendrotoxin,DT
5、X可可选选择择性性阻阻断断瞬时外向钾电流瞬时外向钾电流 格格列列本本脲脲glibenclamide选选择择性性阻阻断断ATP敏敏感感钾钾通通道道，常常被被用用作作ATP敏敏感感钾钾通通道道研研讨的工具药讨的工具药 选择性选择性PCBs主要有：主要有： 四乙基铵四乙基铵tetraethylammonium, TEA 四氨基吡啶四氨基吡啶 4-AP 由由于于阻阻滞滞K+通通道道，K外外流流减减少少，膜膜去去极极化化，致致Ca2+内内流流添添加加，均均能能促促进进神神经经激激动动引引起起的的递递质质释释放放。磺磺酰酰脲脲类类PCBs能能特特异异地地阻阻滞滞胰胰岛岛细细胞胞膜膜上上的的ATP敏敏感感K
6、通通道道，使使膜膜去去极极化化，促促进进电电压压依依赖赖性性Ca2+通通道道开开放放而而添添加加细细胞胞内内Ca2+浓度，促使浓度，促使细胞分泌胰岛素。细胞分泌胰岛素。非选择性非选择性PCBs主要有：主要有：二钾通道开放药二钾通道开放药potassium channel openers, PCOs 是是选选择择性性作作用用于于钾钾通通道道，促促进进K+外外流流的的一一类类药药物物。其其药药理理作作用用均均源源于于促促进进K+外外流流。目目前合成的前合成的PCOs都作用于都作用于ATP敏感钾通道。敏感钾通道。【药理作用与临床运用】【药理作用与临床运用】1抗高血压作用 吡那地尔pinacidil
7、色满卡林cromakalim2抗心绞痛及抗心肌梗死作用 尼可地尔nicorandil 3心肌维护作用 4抗心律失常 5充血性心衰 6其他 PCOs也具有扩张脑血管作用三、作用于钙通道的药物三、作用于钙通道的药物钙通道阻滞药钙通道阻滞药calcium channel blockers 分类分类: 苯烷胺类苯烷胺类phenylalkylamines 维拉帕米维拉帕米verapamil 二氢吡啶类二氢吡啶类(dihydropyridines,DHPs) 硝苯地平硝苯地平(nifedipine) 地尔硫卓类地尔硫卓类(benzothiazepines) 地尔硫卓地尔硫卓diltiazem 钙钙 通通
8、道道 阻阻 滞滞 药药 的的 分分 类类第三代第三代 类别类别 组织选择性组织选择性 第一代第一代 第二代第二代新剂型新剂型a新化合物新化合物b二氢吡二氢吡 AHeart 硝苯地平硝苯地平 硝苯地平硝苯地平a Benidipine 氨氯地平氨氯地平 啶类啶类 尼卡地平尼卡地平 非洛地平非洛地平b 依拉地平依拉地平 拉西地平拉西地平 尼卡地平尼卡地平a Manidipine 尼伐地平、尼莫地平尼伐地平、尼莫地平 尼索地平、尼群地平尼索地平、尼群地平地尔硫地尔硫 AHeart 地尔硫地尔硫 地尔硫地尔硫a 卓类卓类 苯烷胺类苯烷胺类 A Heart 维拉帕米维拉帕米 维拉帕米维拉帕米a 加洛帕米加
9、洛帕米a：继续释放制剂：继续释放制剂 b :延时释放制剂延时释放制剂 【药理作用与机制】【药理作用与机制】1对心脏的作用对心脏的作用 (1)负性肌力作用负性肌力作用 (2)负性频率和负性传导作用负性频率和负性传导作用 (3)对缺血心肌的维护作用对缺血心肌的维护作用2对平滑肌的作用对平滑肌的作用 1血管平滑肌血管平滑肌 动脉动脉 冠状血管冠状血管 脑血管脑血管 外周血管外周血管 2其他平滑肌其他平滑肌 支气管平滑肌支气管平滑肌3抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 (1)减减少少钙钙内内流流，减减轻轻了了Ca2+超超载载所所呵呵斥的动脉壁损害。斥的动脉壁损害。 (2)抑抑制制平平滑滑肌肌增增殖殖
10、和和动动脉脉基基质质蛋蛋白白质质合成，添加血管壁顺应性。合成，添加血管壁顺应性。 (3)抑制脂质过氧化，维护内皮细胞。抑制脂质过氧化，维护内皮细胞。 (4)硝苯地平可降低细胞内胆固醇程度。硝苯地平可降低细胞内胆固醇程度。4对红细胞、血小板构造与功能的影响对红细胞、血小板构造与功能的影响 (1)对红细胞影响对红细胞影响 (2)对血小板活化的抑制造用对血小板活化的抑制造用 5对肾脏功能的影响对肾脏功能的影响 钙通道阻滞药舒张血管，降低血压的同时，能明显添加肾血流，不伴有水、钠潴留。 钙通道阻滞药有排钠利尿作用。【体内过程】【体内过程】 维拉帕米和地尔硫的首过消除明显，与硝苯地平相比，生物利用度较低
11、。 几乎一切的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后由肾脏排除。 维拉帕米 地尔硫 硝苯地平口服吸收口服吸收% 90 90 90生物利用度生物利用度% 2035 4050 60 70血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率% 90 80 95t1/2hr 48 48 411tmaxhr 12 3 0 .51 去除率去除率L/小时小时 58 49 32三种代表性的钙通道阻滞药的主要药代动力学参数三种代表性的钙通道阻滞药的主要药代动力学参数【临床运用】【临床运用】 1 心绞痛 (1)变异型心绞痛 硝苯地平 (2)稳定型劳累型心绞痛 维拉帕米与地尔硫 (3)不稳定型心绞痛 维拉帕米和地
12、尔硫2心律失常心律失常 室上性心动过速 维拉帕米 地尔硫3高血压高血压严重高血压严重高血压: 硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平轻、中度高血压轻、中度高血压: 维拉帕米和地尔硫维拉帕米和地尔硫 兼有冠心病兼有冠心病硝苯地平硝苯地平 伴有脑血管病伴有脑血管病尼莫地平尼莫地平 伴有快速型心律失常者伴有快速型心律失常者维拉帕米维拉帕米 与与受体阻断药普萘洛尔合用受体阻断药普萘洛尔合用 与利尿药合用与利尿药合用4脑血管疾病 尼莫地平5其他 外周血管痉挛性疾病 预防动脉粥样硬化 支气管哮喘 偏头痛【不良反响与本卷须知】【不良反响与本卷须知】普通不良反响普通不良反响: 颜面潮红，头痛
13、，恶心等颜面潮红，头痛，恶心等 维维拉拉帕帕米米和和地地尔尔硫硫禁禁用用于于严严重重心心衰衰及及中中重重度度房室传导阻滞房室传导阻滞 硝苯地平常见不良反响是低血压，诱发心绞痛硝苯地平常见不良反响是低血压，诱发心绞痛 钙通道阻滞药禁用于低血压钙通道阻滞药禁用于低血压 慎与慎与受体阻断药或强心苷合用受体阻断药或强心苷合用常用钙通道阻滞药常用钙通道阻滞药二氢吡啶类二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平(nifedipine)氨氯地平氨氯地平(amlodipine)尼莫地平尼莫地平(nimoldipine)尼群地平尼群地平(nitrendipine)非洛地平非洛地平(felodipine)伊拉地平伊拉地平(isr
14、adipine)尼索地平尼索地平(nisoldipine)硝苯地平的作用特点硝苯地平的作用特点 体内过程 口服吸收好，血浆蛋白结合率95%，在肝 脏代谢，经肾排泄。舌下含服3分钟起效，老年及肝病患者t1/2长。药理作用药理作用1.扩张血管扩张血管 舒张冠状动脉和外周血管平滑肌，能对舒张冠状动脉和外周血管平滑肌，能对抗抗Ach、NA、5-HT及强心苷等引起的冠脉痉及强心苷等引起的冠脉痉挛。反射性兴奋交感神经，心率和传导不变或挛。反射性兴奋交感神经，心率和传导不变或加快，心收缩力加强。加快，心收缩力加强。2.抑制血小板聚集及抑制血管平滑肌增生。抑制血小板聚集及抑制血管平滑肌增生。临床运用临床运用
15、1.心绞痛 2.高血压合并有冠心病的患者 3.外周血管痉挛性疾病 运用缓释剂或控释剂可减少不良反响氨氯地平的作用特点氨氯地平的作用特点1.起效慢起效慢2.2. 口服吸收好，口服吸收好，t1/2约约36h3.3. 血药浓度峰谷动摇小血药浓度峰谷动摇小4.4. 促进缓激肽中介的促进缓激肽中介的NO的产生，添加的产生，添加CHF 者冠者冠脉脉 5. 微血管中的微血管中的NO含量含量6.5. 防止或逆转心肌肥厚防止或逆转心肌肥厚7. 可用于治疗高血压、各型心绞痛和可用于治疗高血压、各型心绞痛和CHF尼莫地平的作用特点尼莫地平的作用特点 脂溶性高，可迅速透过血脑屏障，脑脊液中的药物浓度约为血浆的10%，
16、在其降压作用不明显时，就表现出脑血管的舒张作用。 临床用于脑血管疾病、脑血管灌流缺乏、脑血管痉挛、痴呆、偏头痛等。大纲要求掌掌握握钙钙通通道道阻阻断断药药的的分分类类及及代代表表药药、主主要要的药理作用及临床运用的药理作用及临床运用掌握钾通道开放药的药理作用及运用掌握钾通道开放药的药理作用及运用掌握常用的钠通道阻断药分类掌握常用的钠通道阻断药分类A型题型题1临临床床上上钙钙通通道道阻阻断断药主要阻断的是药主要阻断的是AT型钙通道型钙通道BL型钙通道型钙通道CN型钙通道型钙通道DP型钙通道型钙通道EQ型钙通道型钙通道2可可同同时时阻阻断断钠钠通通道道和和T型钙通道的药物是型钙通道的药物是A芋螺毒
17、素芋螺毒素B硝苯地平硝苯地平C维拉帕米维拉帕米D苯妥英钠苯妥英钠E蜘蛛毒素蜘蛛毒素答案答案答案答案3属属于于二二氢氢吡吡啶啶类类的的钙通道阻断药是钙通道阻断药是A维拉帕米维拉帕米B地尔硫地尔硫C普尼拉明普尼拉明D咪贝地尔咪贝地尔E硝苯地平硝苯地平4选选择择性性钙钙通通道道阻阻断断药药主主要要阻阻断断的的是是L-型型钙通道的钙通道的A1亚单位亚单位B2亚单位亚单位C亚单位亚单位D亚单位亚单位E亚单位亚单位答案答案答案答案5对对心心脏脏作作用用最最强强的的选选择择性性钙钙通通道道阻阻断断药药是是A硝苯地平硝苯地平B克仑硫克仑硫C维拉帕米维拉帕米D氨氯地平氨氯地平E拉西地平拉西地平6对对脑脑血血管管
18、选选择择性性较较强强的的选选择择性性钙钙通通道道阻阻断药是断药是A维拉帕米维拉帕米B硝苯地平硝苯地平C地尔硫地尔硫D氟桂利嗪氟桂利嗪E尼莫地平尼莫地平答案答案答案答案7对对脑脑血血管管选选择择性性较较强强的的非非选选择择性性钙钙通通道道阻断药是阻断药是A维拉帕米维拉帕米B硝苯地平硝苯地平C地尔硫地尔硫D氟桂利嗪氟桂利嗪E尼莫地平尼莫地平8目目前前临临床床上上运运用用的的半半衰衰期期最最长长的的二二氢氢吡吡啶啶类类钙钙通道阻断药是通道阻断药是A维拉帕米维拉帕米B硝苯地平硝苯地平C地尔硫地尔硫D氨氯地平氨氯地平E尼莫地平尼莫地平答案答案答案答案9维维拉拉帕帕米米首首选选治治疗疗的的心律失常类型是心
19、律失常类型是A心房纤颤心房纤颤B室性早搏室性早搏C阵阵发发性性室室上上性性心心动动过过速速D强强心心苷苷中中毒毒所所致致心心律律失常失常E心室纤颤心室纤颤10以以下下药药物物中中舒舒张张血血管管平平滑滑肌肌作作用用最最强强的是的是A维拉帕米维拉帕米B硝苯地平硝苯地平C地尔硫地尔硫D苯妥英钠苯妥英钠E咪贝地尔咪贝地尔 答案答案答案答案11变变异异型型心心绞绞痛痛首首选治疗药物是选治疗药物是A硝苯地平硝苯地平B维拉帕米维拉帕米C地尔硫地尔硫D氟桂利嗪氟桂利嗪E普尼拉明普尼拉明12以以下下药药物物中中抑抑制制心心肌肌作作用用最最强强的的是是A硝苯地平硝苯地平B加洛帕米加洛帕米C地尔硫地尔硫D氟桂利嗪
20、氟桂利嗪E氨氯地平氨氯地平答案答案答案答案B型题型题A.尼莫地平尼莫地平B.维拉帕米维拉帕米C.硝苯地平硝苯地平D.地尔硫地尔硫E.氨氯地平氨氯地平13.与与地地高高辛辛合合用用最最易易引引起起缓慢型心律失常的是缓慢型心律失常的是14.脑血管痉挛宜选用脑血管痉挛宜选用15.治疗高血压最常用的是治疗高血压最常用的是16.半衰期最长的是半衰期最长的是答案答案X型题17稳稳定定型型心心绞绞痛痛治治疗疗可可以以选选用用的的钙钙通通道道阻断药是阻断药是A硝苯地平硝苯地平B维拉帕米维拉帕米C地尔硫地尔硫D咪贝地尔咪贝地尔E氨氯地平氨氯地平18短短暂暂性性脑脑缺缺血血发发作作合合顺顺运运用用的的钙钙通通道道
21、阻断药是阻断药是A硝苯地平硝苯地平B尼莫地平尼莫地平C地尔硫地尔硫D氟桂利嗪氟桂利嗪E氨氯地平氨氯地平答案答案答案答案19室室上上性性心心动动过过速速可可以以选选用用的的钙钙通通道道阻阻断药是断药是A硝苯地平硝苯地平B维拉帕米维拉帕米C地尔硫地尔硫D加洛帕米加洛帕米E尼莫地平尼莫地平20钙钙通通道道阻阻断断药药的的不良反响是不良反响是A低血压低血压B房室传导阻断房室传导阻断C颜面潮红颜面潮红D头痛、眩晕头痛、眩晕E恶心、便秘恶心、便秘答案答案答案答案简答题简答题1简述钾通道开放药的药理作用。简述钾通道开放药的药理作用。2简述钾通道开放药的临床运用。简述钾通道开放药的临床运用。3根据国际药理学结
22、合会分类法简述钙根据国际药理学结合会分类法简述钙通道阻断药的分类，并各举代表药一例。通道阻断药的分类，并各举代表药一例。4简述钙通道阻断药的药理作用。简述钙通道阻断药的药理作用。5简述钙通道阻断药的临床运用。简述钙通道阻断药的临床运用。选择题答案：选择题答案：1B6E7D8D9C10B2D3E4A5C11A16E17ABCE18BD19BCD20ABCDE12B13B14A15C简答题答案简答题答案1钾钾通通道道开开放放后后，钾钾外外流流使使细细胞胞膜膜超超极极化化，电电压压依依赖赖性性钙钙通通道道不不易易开开放放；钾钾离离子子继继续续外外流流可可对对抗抗神神经经递递质质等等所所致致细细胞胞膜
23、膜去去极极化化；细细胞胞内内钙钙库库处处置置钙钙功功能能受受抑抑制制；同同时时还还可可促促进进钠钠-钙钙交交换换，排排钙钙添添加，细胞内钙降低。加，细胞内钙降低。2高血压、心绞痛和心肌梗死、充血性心高血压、心绞痛和心肌梗死、充血性心力衰竭。力衰竭。3类 选择性作用于L型钙通道 分为4亚类： a类，二氢吡啶类，硝苯地平 b类，地尔硫卓类，地尔硫 c类，苯烷胺类，维拉帕米 d类，粉防己碱类 选择性作用于其他电压依赖性钙通道 分为： 作用于T型钙通道 ，咪贝地尔 作用于N型钙通道 ，芋螺毒素 作用于P型钙通道 ，某些蜘蛛毒素类 非选择性钙通道阻断药： 主要有普尼拉明、卞普地尔、氟桂利嗪等。41对对心
24、心脏脏作作用用 负负性性肌肌力力、负负性性频频率率和和负负性性传传导导作作用用；2对对平平滑滑肌肌的的作作用用 松松弛弛血血管管平平滑滑肌肌，扩扩张张动动脉脉为为主主，松松弛弛支支气气管管平平滑滑肌肌，大大剂剂量量还还松松弛弛胃胃肠肠道道等等平平滑滑肌肌；3抗抗动动脉脉粥粥样样硬硬化化作作用用；4影影响响血血流流动动力力学学 维维护护红红细细胞胞、添添加加红红细细胞胞变变形形才才干干，抑抑制制血血小小板板活活化化；5维维护护肾肾脏脏 添加肾血流量。添加肾血流量。5高高血血压压、心心绞绞痛痛、心心律律失失常常、脑脑血血管管疾疾病病、外外周周血血管管痉痉挛挛性性疾疾病病、偏偏头头痛痛、支气管哮喘等。支气管哮喘等。编者：龚冬梅哈尔滨医科大学编者：龚冬梅哈尔滨医科大学
