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1、 主要主要组织相容性复合体的定相容性复合体的定义 major histocompatibility complex, MHC 现代免疫学代免疫学实际以以为，MHC是位于人或哺乳是位于人或哺乳动物物 某一染色体上的一某一染色体上的一组严密密连锁的基因群，其主要的基因群，其主要功能功能 是以其是以其产物物MHC分子参与提呈抗原分子参与提呈抗原肽，进而激活而激活 T淋巴淋巴细胞，由此构成胞，由此构成T细胞胞对抗原和抗原和MHC分子分子的双重的双重 识别，在特异性免疫，在特异性免疫应对的启的启动和免疫和免疫调理中理中发扬重要重要 作用。作用。主要组织相容性复合体主要组织相容性复合体* 留意命名：留意命
2、名： 基因基因 编码产物编码产物(蛋白分子蛋白分子) 统称统称 MHC MHC抗原或分子抗原或分子 小鼠小鼠 H-2复合体复合体 人人 HLA基因基因 HLA抗原或分子抗原或分子 或或HLA基因复合体基因复合体 小鼠小鼠MHCH-2复合体的构造及其复合体的构造及其编码的分子的分子人人MHCHLA复合体复合体一、一、 HLA基因定位及构造基因定位及构造 -从个体程度认识从个体程度认识MHC的构造及其多的构造及其多基因特性基因特性 一、一、经典典HLA基因：位于第基因：位于第6号染色体号染色体 包括包括经典典HLA-类基因和基因和HLA-类基因共有基因共有224个基个基因座位，其中因座位，其中12
3、8个个为功能性基因功能性基因 特点：特点：产物参与抗原提呈，直接激活物参与抗原提呈，直接激活T细胞；胞；显示高示高度多度多态性；性；调控特异性免疫控特异性免疫应对。 经典典HLA-类基因基因 经典典类基因区的位置及座位包括基因区的位置及座位包括B、C、A三个座位三个座位 经典典HLA-类基因的基因的产物：物： 链 链 + 2-m HLA-类分子分子 经典典HLA-类基因基因 经典典类基因区的位置及座位包括基因区的位置及座位包括DP、DQ、 DR三个三个亚区，每个区，每个亚区又包括区又包括两个或两个以上的功能性基因座位两个或两个以上的功能性基因座位 经典典HLA- 类基因的基因的产物：物： 链
4、、 链 DR-DR、 DQ-DQ、 DP-DP HLA-类分子分子 (异二聚体异二聚体) 抗原加工提呈相关基因抗原加工提呈相关基因 位于位于HLA-类基因区内，各由两个座位基因区内，各由两个座位组成，成，编 码相相应异二聚体分子，参与抗原的提呈异二聚体分子，参与抗原的提呈过程。程。 种种类： 抗原抗原肽转运物运物 其其产物物TAP参与内源参与内源性抗原性抗原肽 向内向内质网腔的网腔的转运。运。 型蛋白型蛋白酶体体亚单位位 其其产物物PSMB位位于胞于胞质溶溶 胶中，参与胶中，参与对内源内源性抗原性抗原 的的酶解。解。 HLA-DM基因基因 产物物DM分子分子 HLA-DO基因基因 产物物DO分
5、子分子 TAP相关蛋白基因相关蛋白基因 产物物TAP相关蛋白相关蛋白 HLA复合体的其它基因 非经典类基因 HLA-E基因 HLA-G基因 MHC-类链相关基因MIC 炎症相关基因 位于HLA-类基因区内 转录调理基因或类转录因子基因家族 肿瘤坏死因子基因家族 热休克蛋白HSP基因家族 血清补体成分编码基因 位于HLA-类基因区内，位于HLA复合体的中部， 编码补体C2、C4A、C4B、Bf成分。 其产物不参与抗原提呈，亦非膜结合分子。二、二、HLA基因遗传特征基因遗传特征1. 个体程度的多基因性个体程度的多基因性 2. 高度多高度多态性性polymorphism) 从群体程度从群体程度认识H
6、LA基因的多基因的多样性性 多多态性的概念性的概念: 是指在一随机婚配的群体中，染色体同是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因一基因 座位有两种以上的基因型，即可座位有两种以上的基因型，即可编码两种以上两种以上的的产物。物。 HLA复合体是迄今复合体是迄今为止知的人体最复止知的人体最复杂的基因的基因复合体，复合体， 具有高度的多具有高度的多态性。性。 缘由由 复等位基因复等位基因 等位基因等位基因(allele)：位于一：位于一对同源染色体上同源染色体上对应位置的一位置的一对 基因基因 复等位基因：群体中同一座位所能复等位基因：群体中同一座位所能够出出现的基因系列的基因系列 共共显性性(co
7、-dominance)：一：一对等位基因同等位基因同为显性，性，为共共显性。性。 HLA复合体中每一复合体中每一对等位基因均等位基因均为共共显性，在性，在杂合形状合形状 下，同源染色体上的等位基因均表达出相下，同源染色体上的等位基因均表达出相应的的产物。物。 生物学意生物学意义 是高等是高等动物抵御不利物抵御不利环境要素的一种境要素的一种顺应性表性表现， 有利于有利于维持种群的生存与延持种群的生存与延续。 给选择供者供者带来了很大困来了很大困难。 3. 单体型遗传和连锁不平衡 表型、基因型与单体型的概念 表型：某一个体HLA抗原特异性型别 基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合 单体型(
8、haplotype)：HLA基因在同一条染色体上 的组合。 单体型体型遗传的方式及意的方式及意义 同胞之同胞之间 亲、子代之、子代之间 医学意医学意义：选择器官移植供者、器官移植供者、亲子子鉴定定(据目前已公据目前已公布的布的HLA等位基因数据等位基因数据计算，全人算，全人类中中HLA等位基因等位基因组合所合所构成的构成的单体型的体型的总数超越百万数超越百万亿之多。之多。)。 连锁不平衡：意指分属两个或两个以上基因连锁不平衡：意指分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时出如今一条染色体上的机率座位的等位基因同时出如今一条染色体上的机率高于随机出现的频率。阐明处于连锁不平衡形状高于随机出现的频率
9、。阐明处于连锁不平衡形状中的等位基因往往经常地连在一同组成单体型。中的等位基因往往经常地连在一同组成单体型。 意义：检测单体型，选择供者；不利于分意义：检测单体型，选择供者；不利于分析和寻觅免疫调控基因、疾病易感基因。析和寻觅免疫调控基因、疾病易感基因。 (一一)、HLA抗原的分子构造抗原的分子构造1. HLA-类分子分子 均有两条均有两条肽链，一，一为a链重重链 另一另一为b2-m 分区分区 肽结合区合区 a1和和 a2肽结合槽合槽 同内源性抗原同内源性抗原肽结合合 具多具多态性性 免疫球蛋白免疫球蛋白样区区 同同T细胞外表胞外表CD8结合合 跨膜区跨膜区 胞胞浆区区 参与信号参与信号转导二
10、、二、HLA抗原抗原 2. HLA-类分子分子 由由a和和b链组成的异二聚体成的异二聚体 分区分区 肽结合区合区 a1 和和b1构造域构成构造域构成肽结合槽，同外源性抗合槽，同外源性抗原原肽结合，合， 多多态性残基亦位于此性残基亦位于此 Ig样区区 非多非多态性部分，是性部分，是类分子与分子与T细胞外表胞外表CD4分子分子 结合达的部位合达的部位 跨膜区和胞跨膜区和胞浆区区三、抗原三、抗原肽-MHC分子复合物分子复合物pMHC) * MHC分子的主要功能即参与抗原提呈！分子的主要功能即参与抗原提呈！1. pMHC的特征的特征 MHC分子与抗原分子与抗原肽的共同基序的共同基序结合合 MHC-类分
11、子抗原分子抗原结合凹槽两端封合凹槽两端封锁，结合合的抗原的抗原肽较短。短。 MHC-类分子抗原分子抗原结合凹槽两端开放，合凹槽两端开放，结合的抗原合的抗原肽较长。* 锚定位锚定位 * 锚定残基锚定残基* 共同基序共同基序 2、 MHC分子与抗原肽结合的相对选择性分子与抗原肽结合的相对选择性3、MHC分子与抗原分子与抗原肽结合的兼容性合的兼容性 含三个含三个层次的含次的含义 共同基序中共同基序中“x可改可改动； 锚定残基往往不只一种；定残基往往不只一种； 不同不同MHC分子可分子可结合具有一合具有一样基序的抗基序的抗原原肽。4. pMHC的生物学意的生物学意义 1、保、保证任一个体均能任一个体均
12、能对自然界自然界绝大多数种大多数种类的的抗原抗原产生免疫生免疫应对； 2、决、决议某一个体某一个体对某种蛋白抗原能否某种蛋白抗原能否产生生应对； 3、有助于、有助于设计多多肽疫苗。疫苗。 5. HLA抗原的抗原的组织分布分布 主要以膜型存在，也可出如今体液中主要以膜型存在，也可出如今体液中 HLA-类抗原抗原 广泛分布在一切有核广泛分布在一切有核细胞外表，但表达密度胞外表，但表达密度各异各异 成熟的成熟的红细胞、成熟滋养胞、成熟滋养层细胞、神胞、神经细胞胞 不表达不表达 HLA-类抗原抗原 不如不如HLA-类抗原广泛，主要表达在某些免抗原广泛，主要表达在某些免疫疫 细胞外表，如胞外表，如B、M
13、/Mf、DC、Ta等。等。 一、一、 参与抗原加工和提呈主要功能参与抗原加工和提呈主要功能 T细胞激活的胞激活的“双双识别 “TCR-肽-MHC三元体三元体 二、二、MHC的其他生物学作用的其他生物学作用1、参与、参与对免疫免疫应对的的遗传调控控 本本质：MHC分子抗原分子抗原肽结合槽能否合槽能否结合特定抗原合特定抗原 肽及其及其亲和力的大小。和力的大小。2、限制免疫、限制免疫细胞胞间的相互作用的相互作用MHC限制性限制性3、参与免疫、参与免疫调理表达程度、抗原提呈和理表达程度、抗原提呈和MHC限制性限制性4、参与免疫、参与免疫细胞胞发育、成熟及中枢性本身耐受的建立育、成熟及中枢性本身耐受的建立5、调理理NK细胞和胞和CTL的的细胞毒作用胞毒作用 KIR 。四、四、MHC的功能的功能 五、五、HLA与医学的关系与医学的关系1. HLA与疾病的相关性与疾病的相关性 2. HLA分子的异常表达与疾病的关系分子的异常表达与疾病的关系 HLA-类抗原表达异常：抗原表达异常：肿瘤瘤细胞表达胞表达 HLA- 类抗原表达异常：某些抗原表达异常：某些AID如如型糖尿病，型糖尿病，表达表达3. HLA与器官移植与器官移植 4. HLA与与输血血(抗抗HLA抗体引起抗体引起输血反响血反响)5. HLA与母胎关系与母胎关系6. HLA与与亲子子鉴定和法医定和法医 亲子子鉴定定 个体个体识别
