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1、解读2009年KDIGO慢性肾脏病矿物质及骨代谢紊乱实践指南梅长林梅长林上海长征医院肾内科上海长征医院肾内科 解放军肾脏病研究所解放军肾脏病研究所CKDCKDdeathdeath心血管并发症；心血管并发症；心血管并发症；心血管并发症；其他并发症其他并发症其他并发症其他并发症慢性肾脏病危险慢性肾脏病危险因素的筛查因素的筛查减少减少CKDCKD的的危险因素危险因素; ;慢性肾脏病危险慢性肾脏病危险因素的筛查因素的筛查诊断和治疗诊断和治疗; ;治疗合并症治疗合并症; ;延缓进展延缓进展估计进展估计进展; ;治疗并发症治疗并发症; ;准备替代治疗准备替代治疗透析替代治疗或移植透析替代治疗或移植正常人群
2、正常人群正常人群正常人群 高危人群高危人群高危人群高危人群 肾衰竭肾衰竭肾衰竭肾衰竭损伤损伤损伤损伤 GFR GFR慢性肾脏病发生发展及干预的模式图Am J Kidney Dis 2003 ;42:1-202.DOQIKDIGOK/DOQIDialysisAnemiaAccessNutrition (00)Dialysis (01)*Anemia (01)*Access(01)*CKD class. (02)Bone/Mineral (03) Lipids (03)Htn (04)CV (05)Diabetes (07)Hep C (08)Bone/Mineral (09)19972005*u
3、pdateshttp:/www.kidney.org/professionals/kdoqi1999http:/www.kdigo.org/welcome.htm内容v第一章：引言、第一章：引言、 CKDMBD的定义。的定义。v第二章：研究方法第二章：研究方法v第三章：第三章：CKD-MBD的诊断的诊断 v第四章：第四章：CKDMBD的治疗的治疗 v第五章：肾移植骨病的评价和治疗第五章：肾移植骨病的评价和治疗 v第六章：小结及研究建议第六章：小结及研究建议建议和证据分级 (GRADE标准)建议强建议强度分级度分级强度强度 用词用词 1级级强强 “我们推荐我们推荐 应该应该” 2级级弱弱“我们建
4、议我们建议可以可以” 证据质证据质量分级量分级 证据证据质量质量 A高高B中中C低低D较低较低升高升高FGF-23PTH血磷血磷降低降低: :活性维生素活性维生素D D血钙血钙冠状动脉钙化冠状动脉钙化主动脉钙化主动脉钙化异常钙质沉积异常钙质沉积骨组织学异常骨组织学异常矿化矿化转换转换容量容量骨密度减低骨密度减低Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.KDIGO Overview slide presentation at: http:/www.kdigo.org/pdf/KDIGO%20Overview%20Slide%20Set.ppt慢性肾脏
5、病矿物质机骨代谢紊乱(CKD-MBD)vCKD-MBD的定义：由肾功能下降引起的矿物质的定义：由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。可有：和骨代谢异常的系统性病变。可有：1.钙、磷、钙、磷、PTH和维生素和维生素D代谢异常。代谢异常。2.骨的转换、矿化、容量、线性生长或强度的异常。骨的转换、矿化、容量、线性生长或强度的异常。3.血管或其他软组织的钙化。血管或其他软组织的钙化。Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.3.1章:CKD-MBD的诊断:生化异常v3.1.1我们推荐我们推荐CKD3期开始监测血清钙、磷、期开始监测血清钙、磷、P
6、TH和和碱性磷酸酶碱性磷酸酶活性水平（活性水平（1C）。）。v3.1.2. 对于对于CKD3期期-5D患者血清钙、磷和患者血清钙、磷和PTH的的监测频率，可以根据其检测的异常及严重性以及监测频率，可以根据其检测的异常及严重性以及CKD进展的速度来决定（未分级）。进展的速度来决定（未分级）。v3.1.3. 在在CKD3期期5D的患者，我们建议检测的患者，我们建议检测25羟维生素羟维生素D (骨化二醇骨化二醇)水平，并根据基线水平和治疗干预情况进行重水平，并根据基线水平和治疗干预情况进行重复检测（复检测（2C）。我们建议采用对一般人群建议的方法纠正）。我们建议采用对一般人群建议的方法纠正维生素维生
7、素D的缺乏和不足（的缺乏和不足（2C）。）。v3.1.5. 在在CKD3期期5D的患者，的患者，我们建议对个体的血清钙我们建议对个体的血清钙和磷的水平共同评估，来指导临床治疗，而不以钙磷乘积和磷的水平共同评估，来指导临床治疗，而不以钙磷乘积(Ca X P)这个数学计算的结果指导临床这个数学计算的结果指导临床(2D)。CKD各期钙、磷、PTH异常的发生率Levin A, et al. Kidney Int. 2007;71:31-38.100806040200 80 7970 6960 5950 4940 3930 2920 20GFR range (mL/min/1.73m2)钙钙 4.6 m
8、g/dLIntact PTH 65 pg/mLPatients (%)随着CKD的进展钙和磷的变化Martinez I, et al. Am J Kidney Dis. 1997;29:496-502.*P 100 and CrCl 50-59, N = 1570255075100125150175200100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrCl mL/mPTH, pg/mL23456100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrCl mL/mmg/dLIonized Cal
9、ciumPTH*Phosphorus1,25(OH)2D3的变化eGFR (mL/min/1.73 m2)152535455565758595105100200300400010203040iPTH (pg/mL)1,25(OH)2D3Calcitriol (pg/mL)Stage 37.4 millionStage 25.7 millionStage 4300,000CKD Stage 15.6 million 2570targettargetMartinez et al. NDT 1996;11:22-28.N=150血清磷水平与全因及心血管死亡率from DOPPSAm J Kidney
10、 Dis. 2008 Sep;52(3):519-30.钙、磷、PTH水平与死亡率 from DOPPSAm J Kidney Dis. 2008 Sep;52(3):519-30.Vitamin D 水平与血透病人的早期死亡率*P0.05 for comparison of individual vitamin D levelvitamin D treatment groups with corresponding referent groups.Wolf M et al. Kidney International. Advance online publication, August 8,
11、 2007. 1086420Odds ratio ofall-cause mortality25-hydroxyvitamin D (ng/mL)301086420Odds ratio ofCV mortality25-hydroxyvitamin D (ng/mL)301086420Odds ratio ofall-cause mortality1,25-dihydroxyvitamin D (pg/mL)131086420Odds ratio ofCV mortality1,25-dihydroxyvitamin D (pg/mL)13*RRR* 接受接受vitamin D 治疗治疗 未接
12、受未接受 vitamin D 治疗治疗碱性磷酸酶水平与死亡率321.510.7All-cause death hazard ratioAlkaline phosphatase (U/I)505069.97089.990109.9110129.9130149.91550169.9170189.9190209.921016,00012,00010,00060000200004000800014,000FrequencyFixed co-variate modelwith baseline values21.510.7All-cause death hazard ratioTime-dependen
13、t modelwith repeated measuresAlkaline phosphatase (U/I)505069.97089.990109.9110129.9130149.91550169.9170189.9190209.9210UnadjustedCase-mixCase-mix and MICSKalantar-Zadeh K et al. Kidney Int. 2006;70:771-780.Kidney International (2008) 74, 6556633.2章：CKD-MBD的诊断：骨v3.2.1. 在在CKD3期期5D的患者，存在如下但不限于以下各种情况下，
14、的患者，存在如下但不限于以下各种情况下，进行骨活检是合理的：不能解释的骨折、持续骨痛、不能解释的高钙进行骨活检是合理的：不能解释的骨折、持续骨痛、不能解释的高钙血症、不能解释的低磷血症、可能的铝中毒及血症、不能解释的低磷血症、可能的铝中毒及CKD-MBD患者接受二患者接受二膦酸盐治疗前（未分级）。膦酸盐治疗前（未分级）。v3.2.2. 有有CKD-MBD证据的证据的CKD3期期5D患者，患者，我们不建议常规进行我们不建议常规进行BMD测定，因为不同于普通人群，测定，因为不同于普通人群，BMD不能预测骨折风险，而且不能预测骨折风险，而且BMD不能预测肾性骨营养不良的类型。不能预测肾性骨营养不良的
15、类型。v3.2.3. 在在CKD3期期5D的患者，血清的患者，血清PTH或骨特异性碱性磷酸酶测定或骨特异性碱性磷酸酶测定可用于评价骨病，因为其水平的显著增高或降低能够预测潜在的骨转可用于评价骨病，因为其水平的显著增高或降低能够预测潜在的骨转化水平（化水平（2B）。）。Spectrum of Renal Osteodystrophy钙钙, Vitamin D PTH高转换型高转换型低转换型低转换型Normal bone formation动力缺失型骨软化Mild纤维性骨炎铝混合型骨病300-400 pg/mLSherrard DJ, et al. Kidney Int. 1993;43:436-
16、442.Wang M, et al. Am J Kidney Dis. 1995;26:836-844.Classification of ROD Turnover High Normal LowMineralization Normal AbnormalVolume High Normal LowSlide courtesy of Susan Ott (OM, 骨软化骨软化)、(AD, 无力型无力型)、(OF,纤维性骨炎，高转换型）、纤维性骨炎，高转换型）、(MUO,混合型混合型)、(mild HPT, 轻微轻微甲旁亢相关型甲旁亢相关型)Moe S, et al. Kidney Int. 2
17、006;69:1945-1953. 根据骨的转换根据骨的转换(turnover,T)、矿化、矿化(mineralization,M)、容量容量(volume,V)对骨病进行分级对骨病进行分级橄榄球运动衫外观带橄榄球运动衫外观带 骨质稀少骨质稀少 骨吸收骨吸收Hypercellularity of hyperparathyroidism (HPT)/renal osteodystrophy (ROD) High Bone Turnover (HPT) ROD ASA Acid Solochrome Azurin Positive Stain for Aluminum Marrow fibrosi
18、s HPT/ROD Kidney International (2006) 70, 13581366骨折的发生率From DOPPSPTH水平与骨折风险Coco M, Rush H. Am J Kidney Dis. 2000;36:1115-1121. 1.11.00.90.80.70.60.5Fracture-free survivalPTH subgroups (pg/dL)501+196-50066-19565020406080100 120 140Time (mo)碱性磷酸酶水平与骨折的碱性磷酸酶水平与骨折的Hazard ratios 00.511.522.531.0nAP1.4nA
19、PnAP3.5HRU/LKidney International (2008) 74, 6556633.3: CKDMBD的诊断：血管钙化v3.3.1. 对于对于CKD 3期期-5D患者，建议可以使用侧位患者，建议可以使用侧位腹部腹部X线片检测是否存在血管钙化，使用超声心线片检测是否存在血管钙化，使用超声心动图检测是否存在瓣膜钙化，作为替代动图检测是否存在瓣膜钙化，作为替代CT为基础为基础的成像检查的合理选择（的成像检查的合理选择（2C）。）。v3.3.2.建议将已知存在血管建议将已知存在血管/瓣膜钙化的瓣膜钙化的CKD 3期期-5D患者视为心血管的最高危人群（患者视为心血管的最高危人群（2A
20、）。应用这）。应用这一信息指导一信息指导CKD-MBD的治疗是合理的（未分级）。的治疗是合理的（未分级）。血管钙化的机制骨代谢异常骨代谢异常基质沉积基质沉积尿毒症毒素尿毒症毒素血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞成骨样细胞成骨样细胞血管钙化血管钙化骨丧失了对钙磷缓冲的能力骨丧失了对钙磷缓冲的能力 GRFGRF下降下降冠状动脉钙化与血透时间Goodman WG et al. N Engl J Med. 2000;343:1478.1.00.90.80.70.60.5Proportion with calcification04812162024Duration of dialysis (yrs)血管钙化
21、与死亡率钙化积分: 0钙化积分: 1钙化积分: 2钙化积分: 3钙化积分: 4Probability of SurvivalDuration of Follow-up (months)020406080Blacher J et al. Hypertension. 2001;38:938.1.000.750.000.250.50Comparison between curves was highly significant (x2 = 42.66, P 0.0001)MVMVRCALADLADMV = MV = 二尖瓣二尖瓣二尖瓣二尖瓣RCA = RCA = 右冠状动脉右冠状动脉右冠状动脉右冠状
22、动脉LAD = LAD = 左前降支左前降支左前降支左前降支EBT = EBT = 电子束电子束电子束电子束CTCT左侧左侧左侧左侧 = = 单层单层单层单层右侧右侧右侧右侧 = = 多层多层多层多层电子束电子束CTCT动静脉内瘘动静脉内瘘(AVF)CTMSCTDSA平片平片 X-线平片椎旁动脉钙化积分 Abdominal Aorta calcification were measured by Plain X-Ray film via the Kauppilas method(Kauppila et al Atherosclerosis 1997;132:235-240)Raggi et a
23、l. Kidney International 2007指南将超声评价瓣膜钙化的地位提升Bi-dimensional echocardiographic studies were performed utilizing Sequoia 512 (Siemens, Erlangen, Germany) or Vivid 7 (General Electric, Milwaukee, WI) equipment. Aortic and mitral valve calcification were simply assessed as present or absent without apply
24、ing any quantification methodRaggi et al. Kidney International 2007脉搏波速度（脉搏波速度（Pulse Wave Analysis）P2P1AGPPTRIncisuraTFAIx = AG/PPTR4.1章:CKDMBD的治疗目标为降低高血磷和维持血钙v4.1.1. CKD 3-5期患者，建议血清磷维持在正常范围期患者，建议血清磷维持在正常范围（2C）。）。对对CKD 5D患者建议将升高的血磷降至正常范围患者建议将升高的血磷降至正常范围（2C）。）。v4.1.4. 透析透析（2B）患者，建议使用磷结合剂治疗高磷血症。患者，建议使
25、用磷结合剂治疗高磷血症。v4.1.5. CKD 3期期-5D伴高磷血症患者，如果存在持续或反复的高钙血症，伴高磷血症患者，如果存在持续或反复的高钙血症，动脉钙化动脉钙化（2C）和和/或动力缺失性骨病或动力缺失性骨病（2C）和和/或持续低血清或持续低血清PTH（2C），），应限制含钙的磷结合剂剂量和应限制含钙的磷结合剂剂量和/或骨化三醇或维生素或骨化三醇或维生素D类似物的剂量类似物的剂量（1B）。）。v4.1.8.治疗治疗CKD 5D患者存在的持续性高磷血症时，建议增加透析对磷患者存在的持续性高磷血症时，建议增加透析对磷的清除的清除（2C）。）。不同类型的磷结合剂的比较不同类型的磷结合剂的比较C
26、annata-Andia JB. Nephrol Dial Trans. 2002;17(Suppl 11):1619.Ritz EJ. J Nephrol. 2005;18;221-228.Goodman WG. Neph Dial Trans. 2003;18(Suppl 3):iii2-iii8.Binder优点优点缺点缺点含铝的含铝的强效的强效的神经毒性，骨病神经毒性，骨病含钙的含钙的价格便宜，广泛应用价格便宜，广泛应用高钙风险，作用不如铝制剂高钙风险，作用不如铝制剂强强盐酸思维拉姆盐酸思维拉姆Sevelamer减低了高钙引起的血管钙化，减低了高钙引起的血管钙化，降低胆固醇和低密度脂蛋
27、白降低胆固醇和低密度脂蛋白作用中等，价格太高作用中等，价格太高碳酸镧碳酸镧强效的，减低了高钙引起的血强效的，减低了高钙引起的血管钙化管钙化价格太高，为稀有金属，安价格太高，为稀有金属，安全性有待进一步评价全性有待进一步评价CaPO4PTH磷结合剂磷结合剂(含钙的含钙的)含钙的磷结合剂有升高血钙的风险Hypercalcemia 10.5 mg/dL (2.63 mmol/L)Percentage of PatientsPercentage of PatientsStudy WeekStudy Week-2-20 03 36 69 912121616202024242828323236364040
28、4444484852520 05 51010151520202525SevelamerSevelamer Calcium Calcium Sevelamer与钙剂比高钙血症的发生率低Kidney Int. 2002;62:245-252.碳酸镧（Lanthanum） Hutchison AJ, et al. Nephron Clin Pract. 2006;102:c61-c71.Ca x P decreasedSerum phosphate decreased0501001502000497510112815401234567nCa x P (mM2) Weeks10.09.08.07.05
29、.04.02.00.0012345913172125293337414549Modal use of lanthanum carbonate: 1,500 mg/dayModal use of calcium carbonate: 3,000 mg/dayWeeks on TreatmentSerum phosphate (mg/dL)Continued-lanthanum groupCalcium groupSwitch group (calcium to lanthanum)Comparator-controlled trial6.03.01.04.2章:异常PTH水平的治疗v4.2.1.
30、 CKD 3-5期非透析患者的最佳期非透析患者的最佳PTH水平尚不清楚。水平尚不清楚。然而，我们建议然而，我们建议对于全段甲状旁腺激素（对于全段甲状旁腺激素（iPTH）水平超过正常上限的患者，应首先评价）水平超过正常上限的患者，应首先评价高磷血症、低钙血症和维生素高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏的情况（缺乏的情况（2C）。）。v4.2.2. CKD 3-5期非透析患者在纠正了可变因素后，血清期非透析患者在纠正了可变因素后，血清PTH仍进行性升仍进行性升高及持续高于正常值上限，建议给予骨化三醇或维生素高及持续高于正常值上限，建议给予骨化三醇或维生素D类似物治疗类似物治疗（2C）。）。v4.2.3
31、. 建议血透患者的建议血透患者的iPTH水平维持于正常值高限的大约二到九倍水平维持于正常值高限的大约二到九倍（2C）。）。v4.2.4. 透析伴透析伴PTH升高的患者，建议给予骨化三醇或维生素升高的患者，建议给予骨化三醇或维生素D类似物，或类似物，或联合应用钙敏感受体激动剂联合应用钙敏感受体激动剂,以降低以降低PTH水平（水平（2B） 对于高钙血症的患对于高钙血症的患者，推荐减量或停用骨化三醇或其他维生素者，推荐减量或停用骨化三醇或其他维生素D制剂（制剂（1B）。）。v4.2.5. CKD 3-5D期伴严重甲状旁腺功能亢进患者药物治疗无效时，建议期伴严重甲状旁腺功能亢进患者药物治疗无效时，建议
32、行甲状旁腺切除（行甲状旁腺切除（2B）。）。 不同指南的钙、磷、PTH在CKD-5期的目标值Am J Kidney Dis. 2008 Sep;52(3):519-30.PTH目标值难定的原因v1.CKD病人的横断面研究显示病人的横断面研究显示iPTH的中位数及范围会随着的中位数及范围会随着CKD的进展而增大。的进展而增大。v2.目前目前iPTH的测定方法还存在差异（放射免疫发光法、化的测定方法还存在差异（放射免疫发光法、化学免疫发光法、双位点免疫放射法），在标准化上还存在学免疫发光法、双位点免疫放射法），在标准化上还存在一定的困难。一定的困难。v3.随着肾功能的下降，骨骼对随着肾功能的下降，
33、骨骼对PTH抵抗。抵抗。v4.目前仍缺乏目前仍缺乏CKD病人的随机对照（病人的随机对照（RCTs）研究以证实）研究以证实降低降低PTH水平可改善临床预后以及对这些措施的副作用做水平可改善临床预后以及对这些措施的副作用做充分的描述。充分的描述。 Kidney International 2009; 76: 1130.NormalSecretory CellsEarly NodularityDiffuse HyperplasiaNodularAdapted from Rodriguez M, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2005;288:F253-F265
34、.Decreased VDR and CaSR甲状旁腺在CKD进程中的变化治疗甲旁亢的靶点vPTH 分泌分泌 钙敏感受体激动剂钙敏感受体激动剂（Cinacalcet）vPTH 合成合成 Vitamin D, Cinacalcetv甲状旁腺增生甲状旁腺增生 甲状旁腺切除术（甲状旁腺切除术（PTX）v矿物质代谢矿物质代谢 饮食、补钙、磷结合剂饮食、补钙、磷结合剂National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classifcation, an
35、d stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39(Suppl 1):S1-S266.4949Vitamin D的利与弊PTH reductionCa homeostasisHypercalcaemiaHyperphosphataemiaVascular calcification01236.05.85.65.45.25.04.64.8Mean P (mg/dL) (95% CI)PhosphorusMonths After Initiation of IV Vitamin DCalcitriol (n = 2,667)Paricalcitol(n = 1,6
36、97)Doxercalciferol(n = 2,010)Tentori F, et al. Kidney Int. 2006;70:1858-1865. 0123400350300250200150100Mean iPTH (pg/mL) (95% CI)01239.69.49.29.08.88.28.08.68.4Mean Ca (mg/dL) (95% CI)iPTHCalciumVitamin D在抑制PTH的同时升高了钙,磷MonthsMonthsMonths钙磷升高时可考虑改用钙敏感受体激动剂钙磷升高时可考虑改用钙敏感受体激动剂StartcinacalcetReduce Vit D
37、+The Goal Is Control of BothPTH150-300 pg/mLCa x P 55 mg2/dL2CinacalcetCinacalcetSHPTTraditional Therapy Trade-offPTH150-300 pg/mLCa x P 90% successful for sHPT 15 30% recurrence rate全切全切+前臂种植前臂种植全切（不做前臂种植）全切（不做前臂种植）Adapted from Foley RN, et al. J Am Soc Nephrol. 2005;16:210-218.Richards ML, et al.
38、Surgery. 2006;139:174-180.199219961994199820002002403020100US Rate (per 1000 patient years)Years on dialysis:5 9.9 yr10 14.9 yr 15 yr小结小结v临床工作中应根据病人的具体情况进行个体化的临床工作中应根据病人的具体情况进行个体化的处理。指南中的指导意见仅供临床工作者参考，处理。指南中的指导意见仅供临床工作者参考，不是考核医疗质量的指标，更不能用作对不同诊不是考核医疗质量的指标，更不能用作对不同诊断、治疗意见的的判断依据。断、治疗意见的的判断依据。v在临床工作中要结合
39、我国具体的医疗条件及患者在临床工作中要结合我国具体的医疗条件及患者情况，参照该指南进行使用。情况，参照该指南进行使用。从 K/DOQI来看，还存在达标率的问题Kim J et al. J Am Soc Nephrol 2003;14:269ATarget0102030405060PTHCa x PCalcium PhosphorusAll 4 targets70Patients achieving target (%)n = 3540275144628v纵观整个纵观整个CKD-MBD指南仅有指南仅有两条两条建建议按议按GRADE标准达到标准达到1A，说明今后我，说明今后我们还要在循证医学上做更多的工作来们还要在循证医学上做更多的工作来不断的完善这一指南。不断的完善这一指南。 谢谢大家谢谢大家路路漫漫漫漫其其修修远远兮兮 我我们们将将上上下下而而求求索索
