医学专题—代谢综合征高血压2339

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1、 代谢综合征高血压代谢综合征高血压 发病发病(f bng)机制与治疗新策略机制与治疗新策略郑郑州州大大学学第第一一附附属属(fsh)医医院院 黄黄振文振文第一页，共四十二页。代谢综合征代谢综合征(MS)代表了一系列心血管危险代表了一系列心血管危险(wixin)因因子的聚集状态子的聚集状态, 包括肥胖、高血压、血糖异常、包括肥胖、高血压、血糖异常、致动脉粥样硬化的血脂紊乱等多种代谢异常致动脉粥样硬化的血脂紊乱等多种代谢异常其共同的病理生理基础是其共同的病理生理基础是胰岛素抵抗胰岛素抵抗MS与动脉粥样硬化性与动脉粥样硬化性CVD(ASCVD)和和 2型糖型糖尿病尿病(T2DM)的危险高度相关的危险

2、高度相关 Kashyap SR, DeFronzo RA. The insulin resistance syndrome: physiological considerations. Diabetes Vasc Dis Res, 2007, 4: 13-19. 第二页，共四十二页。代谢代谢(dixi)综合征诊断标淮综合征诊断标淮1998年年WHO标准标准 IGT / IFG或胰岛素抵抗或胰岛素抵抗, 加以下加以下2 项项:BP140/90mmHgTG1.7mmol/L或或 HDL-C男男35mg/dL; 女女0.90, 女女0.85或或 BMI30kg/m2微量白蛋白尿微量白蛋白尿(20 g

3、/min)其他其他(qt): 高尿酸血症、高尿酸血症、PAI-1含量高含量高 第三页，共四十二页。2002年美国年美国(mi u)ATPIII标准标准下列下列5项中任何项中任何3项项:空腹血糖空腹血糖6.1mmol/L(包括包括T2DM) 血压血压130/85mmHg或正在治疗或正在治疗TG1.65mmol/LHDL-C: 男男1.04mmol/L, 女女1.30mmol/L肥胖肥胖: 腰围男腰围男102cm, 女女88cm第四页，共四十二页。2005年年IDF标准标准腰围腰围: 美国男美国男102cm/女女88cm; 欧洲男欧洲男94cm/女女80cm; 中国中国(zhn u)男男90cm/

4、女女80cm 再加再加4项中项中2项项:TG1.65mmol/LHDL-C: 男男1.04mmol/L; 女女6.1mmol/L(包括包括T2DM); 或或 FPG5.6mmol/L,应作应作OGTT, 但不是必须但不是必须第五页，共四十二页。2004年中国标准年中国标准肥胖肥胖: BMI25.0kg/m2高血压高血压: BP140/90mmHg血脂异常血脂异常: TG1.65mmol/L和和/或或HDL-C: 男男0.91mmol/L; 女女1.04mmol/L血糖血糖(xutng): FPG6.1mmol/L或负荷后或负荷后(pg2h) 7.8mmol/L或已确诊或已确诊T2DM第六页，共

5、四十二页。MS核心核心: 中心中心(zhngxn)性肥胖、胰岛素抵抗性肥胖、胰岛素抵抗 内内 脏脏 肥肥 胖胖TNF 血管血管(xugun)紧紧张素原张素原NEFA 脂联素脂联素 肾上腺髓质素肾上腺髓质素ROS高热量高热量/高脂肪高脂肪低体力低体力(tl)活动活动胰岛素抵抗胰岛素抵抗盐盐钾钾刺激刺激抑制抑制ROS: 脂质过氧化物脂质过氧化物第七页，共四十二页。 胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng) 胰岛素抵抗不是一种疾病胰岛素抵抗不是一种疾病, 而是一种病理生理而是一种病理生理 状态状态(zhungti). 包括包括: 空腹血糖异常、糖耐量异常空腹血糖异常、糖耐量异常 脂质异常脂质异常: 高甘油三

6、酯、低高甘油三酯、低HDL、小而密小而密 的的LDL/餐后富含甘油三酯的脂蛋白堆积餐后富含甘油三酯的脂蛋白堆积 内皮功能障碍内皮功能障碍: 单核细胞粘附、血浆细胞粘单核细胞粘附、血浆细胞粘 附分子浓度附分子浓度、内皮、内皮-依赖的血管扩张依赖的血管扩张第八页，共四十二页。 促凝因子促凝因子: PAI-1、纤维蛋白原纤维蛋白原 血动力学改变血动力学改变: 交感神经活性交感神经活性, 肾钠潴留肾钠潴留 炎症标志炎症标志: CRP、WBC 血尿酸浓度血尿酸浓度 睾丸分泌睾丸分泌(fnm)(卵巢多囊卵巢多囊)增多增多 睡眠呼吸不正常睡眠呼吸不正常 第九页，共四十二页。Bakris GL. Curren

7、t Perspectives on Hypertension and MetabolicSyndrome. J Manag Care Pharm.2007;13 (5):S3-S5 肥胖肥胖(fipng) 血脂紊乱血脂紊乱(wnlun) 易血栓症易血栓症 高血压高血压 糖耐量异常糖耐量异常小而密小而密LDL TG HDLASCVDT2DM胰岛素抵抗胰岛素抵抗(dkng)高胰岛素血症高胰岛素血症第十页，共四十二页。伴随胰岛素抵抗伴随胰岛素抵抗(dkng)的临床综合的临床综合征征 代谢综合征代谢综合征(MS) 2 型糖尿病型糖尿病 动脉粥样硬化性动脉粥样硬化性CVD 原发性高血压原发性高血压(50

8、%有胰岛素抵抗有胰岛素抵抗) 卵巢多囊综合征卵巢多囊综合征(易患糖尿病易患糖尿病) 非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝(肥胖肥胖) 某些类型的癌某些类型的癌(乳腺癌乳腺癌) 睡眠呼吸睡眠呼吸(hx)暂停暂停 故胰岛素抵抗涵义更广故胰岛素抵抗涵义更广, MS则只是其中一种则只是其中一种第十一页，共四十二页。代谢代谢(dixi)综合征高血压诊断综合征高血压诊断MS中高血压诊断切点中高血压诊断切点:WHO定义定义140/90mmHgATPIII和和IDF定定义义130/85mmHg(属属“高高血血压压前前期期”, 有发展有发展(fzhn)为临床高血压的高危险性为临床高血压的高危险性)中国中国MS定义定义1

9、40/90mmHg MS人群高血压患病人群高血压患病,男性男性84.2%,女性女性76.7%第十二页，共四十二页。MS患者高血压病因患者高血压病因(bngyn)/发病发病机制机制 MS患者的高血压患者的高血压:除与遗传、生活方式除与遗传、生活方式(缺乏运动、高盐缺乏运动、高盐饮食、吸烟、饮酒饮食、吸烟、饮酒)等常见等常见(chn jin)因素有因素有关外关外肥胖、胰岛素抵抗肥胖、胰岛素抵抗/继发高胰岛素血症继发高胰岛素血症起着重要作用起着重要作用第十三页，共四十二页。 1. 胰岛素抵抗与胰岛素抵抗与RAAS激活激活 高胰岛素血症刺激血管壁和心脏高胰岛素血症刺激血管壁和心脏RAAS系统系统, 诱

10、发高血压与动脉硬化。诱发高血压与动脉硬化。血管紧张血管紧张(jnzhng)素素又可能通过抑制胰岛素信号转又可能通过抑制胰岛素信号转导导,促进胰岛素抵抗促进胰岛素抵抗, 引起恶性循环引起恶性循环 第十四页，共四十二页。 2. 高胰岛素血症提高交感活性高胰岛素血症提高交感活性 直接刺激肾上腺和交感系统直接刺激肾上腺和交感系统(SNS), 引起引起血压增高和心率血压增高和心率(xn l)加快加快; 同时使同时使RAAS系统分泌增加系统分泌增加, 加重高血压加重高血压第十五页，共四十二页。3. 高胰岛素血症与体液贮留高胰岛素血症与体液贮留 高胰岛素血症增加高胰岛素血症增加(zngji)血管壁和肾脏的盐

11、血管壁和肾脏的盐敏敏 感性感性, 近端肾小管钠的重吸收增加近端肾小管钠的重吸收增加, 导致导致 体液潴留体液潴留 第十六页，共四十二页。4. 胰岛素抵抗与内皮功能异常胰岛素抵抗与内皮功能异常 胰岛素抵抗胰岛素抵抗, 减弱胰岛素介导的减弱胰岛素介导的NO生生成成(shn chn), 损伤内皮功能损伤内皮功能, 导致血管收导致血管收缩缩, 血压升高血压升高, 导致血管重塑导致血管重塑第十七页，共四十二页。1.5 脂肪组织局部脂肪组织局部RAAS的激活的激活 体脂增加可促使体脂增加可促使脂肪组织局部脂肪组织局部RAAS激激活活, 引起引起血管活性蛋白基因特异性过度表血管活性蛋白基因特异性过度表达达,

12、 在肥胖在肥胖(fipng)性高血压中有重要作用性高血压中有重要作用, 且不依赖水、钠潴留。且不依赖水、钠潴留。第十八页，共四十二页。 6. 高瘦素血症和低脂联素血症高瘦素血症和低脂联素血症 BMI增高增高,瘦素增高瘦素增高, 血压明显血压明显(mngxin)高高 BMI增高增高,脂联素越低脂联素越低, 血压显著高血压显著高第十九页，共四十二页。 1.7 血管平滑肌钠泵和钙泵失调血管平滑肌钠泵和钙泵失调 胰岛素抵抗可引起血管平滑肌细胞内钠、胰岛素抵抗可引起血管平滑肌细胞内钠、钙潴留钙潴留(zhli), 增强血管对缩血管物质的反增强血管对缩血管物质的反应应,导致血管收缩和血压增高导致血管收缩和血

13、压增高第二十页，共四十二页。 1.8 脂代谢脂代谢(dixi)紊乱与脂毒性紊乱与脂毒性 血浆血浆FFA水平增高水平增高, 过多过多TG在组织细胞在组织细胞沉积沉积, 引起细胞调亡和组织纤维化引起细胞调亡和组织纤维化, 导致导致微血管功能障碍微血管功能障碍, 即所谓脂毒性。即所谓脂毒性。脂毒性脂毒性与血压增高和微血管功能障碍相关与血压增高和微血管功能障碍相关第二十一页，共四十二页。MS患者患者(hunzh)高血压的治疗高血压的治疗 尚无尚无“MS高血压防治指南高血压防治指南”, 根据根据ATP MS的血压的血压(xuy)目标值目标值: 130/85mmHg 有靶器官损害有靶器官损害(心肌肥厚等心

14、肌肥厚等) / T2DM: 130/80 mmHg 合并肾损害合并肾损害(白蛋白尿白蛋白尿): 115/75mmHg第二十二页，共四十二页。 对高血压的治疗不应仅仅停留在降压上对高血压的治疗不应仅仅停留在降压上,而应对胰岛素抵抗进行及早控制而应对胰岛素抵抗进行及早控制(kngzh),并并对多重危险因素进行综合防治对多重危险因素进行综合防治第二十三页，共四十二页。1. 强调生活强调生活(shnghu)方式干预方式干预 1.1 减肥减肥(jin fi) 78%男性和男性和65%女性高血压归于超重女性高血压归于超重 标准体重标准体重(kg)=身高身高cm 105(110)第二十四页，共四十二页。 1

15、.2 低盐低盐 高盐降低胰岛素敏感性高盐降低胰岛素敏感性, 且不能被噻唑烷且不能被噻唑烷类所改善类所改善TZDs是通过是通过恢复受损的恢复受损的PI3激酶活性激酶活性来来改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗(dkng)而高盐是而高盐是使使PI3的胰岛素信息路径受损的胰岛素信息路径受损而而引起胰岛素抵抗引起胰岛素抵抗第二十五页，共四十二页。 1.3 运动运动 有利于减肥有利于减肥(jin fi)和改善胰岛素抵抗和改善胰岛素抵抗锻炼越多受益越大锻炼越多受益越大,60min/d有氧运动有氧运动避免长期静坐看电视和玩计算机游戏避免长期静坐看电视和玩计算机游戏第二十六页，共四十二页。2. 强调强调(qing d

16、io)改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗胰岛素抵抗是胰岛素抵抗是MS患者高血压的基本发病患者高血压的基本发病机制机制, MS患者降压患者降压(jin y)治疗治疗, 应及早改善应及早改善胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂: 双胍类与噻唑烷二酮类双胍类与噻唑烷二酮类 (TZDs, PPAR 激动剂激动剂 )均能改善胰岛素均能改善胰岛素抵抗抵抗.第二十七页，共四十二页。2.1 二甲双胍二甲双胍是唯一对是唯一对MS无不利影响的药无不利影响的药: 不加重心衰不加重心衰; 与磺脲与磺脲类类/胰岛素相比胰岛素相比, CV事件和死亡率均低事件和死亡率均低血糖尚正常血糖尚正常, 用格华止、用格华止、TZD

17、s或联用或联用; B细胞受细胞受损损(临床高血糖临床高血糖), 格华止格华止+胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗, 可预防可预防T2DM和和CV事件事件; 减肥减肥效果与减肥药相当效果与减肥药相当 因此因此(ync), 目前双胍类是目前双胍类是MS首选药物首选药物 第二十八页，共四十二页。2.2 TZDs类类匹格列酮匹格列酮(瑞彤瑞彤)、罗格列酮、罗格列酮(文迪雅文迪雅): PPAR- 激动剂激动剂, 能改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗瑞彤瑞彤T2DM死亡率死亡率, 减少减少MI和卒中发生率和卒中发生率晚近晚近, Nissen荟萃荟萃24项研究项研究: 文迪雅文迪雅CV事件事件4

18、3%, 心脏心脏(xnzng)死亡死亡64%, 引起争议引起争议RECORD研究研究: 20012008年年, 中期分析文迪雅并未中期分析文迪雅并未CV事件事件, 但尚不是最终定论。但尚不是最终定论。 FDA已将文迪雅说明书心肌已将文迪雅说明书心肌缺血事件列入安全警告部分缺血事件列入安全警告部分此外此外, 该类药引起体液潴留该类药引起体液潴留, 可能恶化心功能可能恶化心功能第二十九页，共四十二页。3. 正确使用正确使用(shyng)降压药物降压药物 ACEI/ARB首选首选: 改善改善(gishn)胰岛素抵抗胰岛素抵抗 钙拮抗剂首选钙拮抗剂首选:不影响糖代谢不影响糖代谢(施慧达、施慧达、 波依

19、定等波依定等) Opie荟萃荟萃58010例高血压治疗例高血压治疗4年年: ACEI和和ARBs新发新发DM 20% 钙拮抗剂钙拮抗剂16% 阻滞剂阻滞剂/利尿剂利尿剂新发新发DM是对照组是对照组4倍倍第三十页，共四十二页。 受体阻滞剂对胰岛素敏感性的影响受体阻滞剂对胰岛素敏感性的影响(yngxing) 赛利洛尔赛利洛尔 35% 卡维地洛卡维地洛 13% 地来洛尔地来洛尔 10% -17% 心得心得(xnd)静静 -21% 美托洛尔美托洛尔 -22% 阿替洛尔阿替洛尔-33% 心得安心得安-40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40第三十一页，共四十二页。不同类型不同类型(lix

20、ng)ARBs对对PPAR 激活强激活强度度(Benson SC, et al. Hypertension, 2004, 43:993-1002) 替米沙坦替米沙坦23缬沙坦缬沙坦 厄贝沙坦厄贝沙坦14活性倍数活性倍数(bish)坎地沙坦坎地沙坦奥美奥美(o mi)沙坦沙坦 依普沙坦依普沙坦坦坦氯沙坦氯沙坦 活性代谢产物活性代谢产物磷酸烯醇丙酮酸羧激酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶第三十二页，共四十二页。50100150200250300350400替米沙坦替米沙坦 不同不同(b tn) ARBs 在体内的分布容量在体内的分布容量(药物进入全身组织能力的指数药物进入全身组织能力的指数) 450500缬沙

21、坦缬沙坦奥美沙坦奥美沙坦氯沙坦氯沙坦 氯沙坦氯沙坦 活性代谢产物活性代谢产物坎地沙坦坎地沙坦厄贝沙坦厄贝沙坦第三十三页，共四十二页。替米沙坦替米沙坦: 部分部分(b fen)PPAR 激动剂激动剂 mol/L25201510500.1110100Luciferase 活性活性(x-fold induction over vehicle treated cells)吡格列酮吡格列酮替米沙坦替米沙坦Circulation, 2004Circulation, 2004，109:2054-2057109:2054-2057第三十四页，共四十二页。4. 强调多种危险因素强调多种危险因素(yn s)综合控

22、制综合控制 对对MS患者不能单独考虑降血压患者不能单独考虑降血压, 应强调应强调降糖、降压、降脂、抗凝和降低血液粘降糖、降压、降脂、抗凝和降低血液粘稠度等综合治疗稠度等综合治疗已显示综合强化治疗可使微血管疾病已显示综合强化治疗可使微血管疾病(jbng)和大血管疾病和大血管疾病(jbng)进展的风险降低进展的风险降低40%60%第三十五页，共四十二页。血糖控制血糖控制 建议用建议用OGTT检测检测MS而血糖正常者而血糖正常者实实际际上上,有有IFG的的人人OGTT证证实实一一些些(yxi)人已经患了人已经患了T2DM第三十六页，共四十二页。不同不同(b tn)FPG切点切点: 高血糖漏诊高血糖漏

23、诊4864%ADA 2003.11 将正常将正常(zhngchng)FPG切点切点由由6.1mmol/L下调至下调至5.6mmol/L用用6.1mmol/L作切点作切点: 高血糖漏诊高血糖漏诊64%用用5.6mmol/L作切点作切点: 高血糖漏诊高血糖漏诊48% 即使即使FPG诊断切点作调整诊断切点作调整,仍需作仍需作OGTT第三十七页，共四十二页。UKPDS研究显示研究显示, HbA1c每减少每减少1%, DM相关的死亡风险减少相关的死亡风险减少21%,心心肌梗死肌梗死(xn j n s)减少减少14%对已患对已患DM者者 餐前血糖餐前血糖: 5.16.1mmol/L 餐后餐后2h血糖血糖:

24、 7.07.8mmol/L HbA1c6.5%第三十八页，共四十二页。血脂控制血脂控制 他汀类降低他汀类降低MS合并合并ASCVD的死亡率的死亡率 瑞舒伐他汀、阿托伐他汀瑞舒伐他汀、阿托伐他汀烟烟酸酸(yn sun)类类改改善善脂脂质质,但但有有恶恶化化糖糖耐耐量量危险。危险。MS患者患者: CHO4.0mmol/L LDL-C2.0mmol/L TG1.7mmol/L第三十九页，共四十二页。抗凝和抗炎抗凝和抗炎 MS常伴有纤维蛋白原、纤溶酶原激活剂抑制剂常伴有纤维蛋白原、纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)和其它凝血因子水平和其它凝血因子水平(shupng)升高。阿司匹林升高。阿司匹林抗血

25、小板药物抗血小板药物肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子-和白介素和白介素-6和和hs-CRP、纤维蛋纤维蛋白原水平升高，提示存在促炎状态。他汀类、白原水平升高，提示存在促炎状态。他汀类、ACEI、TZDs可能会降低可能会降低CRP水平水平 第四十页，共四十二页。谢谢 谢！谢！第四十一页，共四十二页。内容(nirng)总结代谢综合征高血压 发病机制与治疗新策略。腰围: 美国男102cm/女88cm。胰岛素抵抗不是一种疾病, 而是一种病理生理。空腹血糖异常、糖耐量异常。ATPIII和IDF定义(dngy)130/85mmHg(属“高血压前期”, 有发展为临床高血压的高危险性)。直接刺激肾上腺和交感系统(SNS), 引起血压增高和心率加快。6. 高瘦素血症和低脂联素血症。谢 谢第四十二页，共四十二页。