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1、第第118118章章- -解热镇痛抗炎药与解热镇痛抗炎药与阿片阿片COX-1COX-2生成生成固有的固有的需需经诱导功能功能生理学：生理学：生理学：妊娠生理学：妊娠时，PG生生成增加成增加 保保护胃胃肠病理学：生成蛋白病理学：生成蛋白酶、PG及其他致炎介及其他致炎介质，引，引起炎症起炎症 调节血小板聚集（血小板聚集（TXA2） 调节外周血管阻力（外周血管阻力（PGI2） 调节肾血流量分布（血流量分布（PGI、PGE）COX-1与与COX-2的比较的比较共同作用机制共同作用基础： 抑制COX ，抑制前列腺素的生物合成药理作用：1.解热作用：降低发热病人的体温，但对正常人的体温无影响 F对症不对因
2、，勿盲目用药2.镇痛作用 ： 特点：镇痛作用的部位在外周 抑制损伤局部PG合成 中等程度镇痛，慢性钝痛疗效好 镇痛不产生欣快感，无成瘾性释放释放组织损伤组织损伤炎症炎症痛觉感受器痛觉感受器PG痛觉增敏痛觉增敏致痛致痛痛觉痛觉NSAID3.抗炎和抗风湿作用： 抑制炎症时PG的合成，缓解炎症 用于风湿性和类风湿性关节炎的症状控制 药理学特点：1、起效快；缓解疼痛；减轻炎症和肿胀；改善功能等2、不能根治原发病；不能防止疾病发展；停药后可能迅速出现“反跳”甚至症状再现等3、不是病因性治疗药不良反应2.皮肤反应3.肾的副作用 “镇痛剂肾病”4.其他不良反应水杨酸类水杨酸类阿司匹林阿司匹林苯胺类苯胺类对乙
3、酰氨基酚对乙酰氨基酚吲哚衍生物吲哚衍生物吲哚美辛吲哚美辛 非选择性环非选择性环氧酶抑制药氧酶抑制药选择性选择性COX2抑制药抑制药 罗非昔布、塞来昔布、萘丁美酮罗非昔布、塞来昔布、萘丁美酮17.2 常用药物-水杨酸类乙酰水杨酸阿司匹林（aspirin）【药理作用】1.解热镇痛、抗炎抗风湿 解热: 感冒发热 镇痛: 用于慢性钝痛 抗炎和抗风湿: 治疗类风湿性关节炎首选2.抑制血小板聚集 抑制TXA2的合成，抑制血小板的聚集应用：4080 mg / day 防治血栓形成300 mg / day 抑制PG合成酶影响PGI2的合成【体内过程】吸收：口服迅速，迅速水解为水杨酸分布：以水杨酸盐分布至全身，
4、能透过关节腔，血脑屏障和胎盘等。代谢：肝药酶，能力有限，注意浓度监控 一级 零级 中毒 排泄：尿排 pH升高，促进排泄 【临床应用】各种慢性钝痛和发热（复方制剂）急性风湿热 首选类风湿性关节炎 首选防止血栓形成(75-100mg/d) 缺血性心脏病（冠心病、心梗） 其他：一过性脑缺血发作； 血管成型术及旁路移植术等【不良反应】1.胃肠道反应： a 直接刺激胃粘膜； b 影响PG的合成 PG 对胃粘膜的保护作用 维持胃粘膜足够的血流 促进胃十二指肠粘液分泌，抑制胃酸分泌 加强胃粘膜的屏障作用 促进胃粘膜的修复 2.凝血障碍：3.水杨酸反应：4.过敏反应： “阿司匹林哮喘”肾上腺素治疗无效； PG
5、合成白三烯及其脂氧化酶代谢物5.瑞氏综合症(Reyes syndrome) 在有病毒感染发热的小儿或青年服用易发生，表现为严重肝功障碍和脑病，少见但可致死。注意：血浆蛋白结合率高，与其它血浆蛋白结合率高的药物合用可增强其作用。苯胺类对乙酰氨基酚（Acetaminophen） -又名，扑热息痛（paracetamol）作用特点： 1.口服易吸收 2.肝代谢 3 .解热镇痛作用较强而抗风湿作用较弱 作用机制：对中枢的PG合成抑制作用强，对外周的PG作用弱4 .不良反应少，对胃无刺激性5 .长期应用产生肝肾毒性吡唑酮类保泰松（Phenylbutazone）羟基保泰松（羟布宗）（oxyphenbuta
6、zone）羟基保泰松为保泰松的活性代谢产物体内过程: 1 .口服吸收 2 .血浆蛋白结合率98 与双香豆素竞争血浆蛋白结合位点 3 .可穿过滑膜在关节腔内浓集 4 .肝代谢，有肝药酶诱导作用 5 .消除慢药理作用及应用： 1.抗炎、抗风湿作用强，解热镇痛作用弱2.较大剂量促进尿酸的排出，治疗急性痛风不良反应：多，毒性大，不宜大量长期用药 1 胃肠道反应 2 水钠潴留 3 过敏反应 4 其他 其他有机酸类-布洛芬（Ibuprofeen）特点： 1 .口服吸收快，完全，血浆蛋白结合率高99 2 .可透过滑膜腔，可透过胎盘 3 .较强的抗炎、抗风湿、解热镇痛作用，作用似阿司匹林 4 .治疗风湿性及类
7、风湿性关节炎和一般解热镇痛 5 .不良反应轻， 胃肠道反应轻 6. 阿司匹林和布洛芬合用可能会影响阿司匹林的心血管保护作用，可以通过调整服药时间加以避免吡罗昔康 Piroxicam（炎痛喜康）美罗昔康 Meloxicam特点： 1.对PG合成酶有强大的抑制作用，效力似吲哚美辛，美罗昔康对Cox2 有选择性作用，但易耐受 2.吸收慢，有肝肠循环 3.血浆蛋白结合率 99 4.适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）最强的PG合成酶抑制剂之一 解热镇痛、抗炎抗风湿作用显著 不良反应多：胃肠道、中枢、造血系统、过敏（“阿司匹林哮喘”） 仅用于其他药物不能耐受或疗效
8、不佳者 选择性COX2抑制药萘丁美酮 Nabumetone选择性COX-2抑制剂抗炎作用强，副作用小塞来昔布罗非昔布常用退烧药布洛芬（美林、芬必得、托恩、恬倩）阿司匹林（别名有：乙酰水扬酸、醋柳酸、巴米尔、威诺匹林、心湿林、爱茜灵、阿辛、施泰乐、力爽、东青等） 乙酰氨基酚（别名有：扑热息痛、泰诺、泰诺林、对乙酰氨基酚、百服宁、斯耐普-FR、必理通、醋氨酚、爱儿星、爱森、安加热、一粒精、达宁、静迪、帝安达、雅司达、宜利少等）吲哚美辛（别名有：消炎痛、艾狄多斯、运动派士、迪克施、久保新、美达辛、意施丁等） 保泰松（别名有：布他酮、布他唑拉丁、苯丁唑啉等） 第18章 阿片类镇痛药及其拮抗剂阿片（op
9、ium）是罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有生物碱20余种。 化学结构上分： 菲类：吗啡、可待因 镇痛、镇咳 异喹啉类 ：罂粟碱 松弛平滑肌，扩血管阿片类药物按来源分： 天然阿片碱： 吗啡、可待因 人工合成镇痛药： 哌替啶、美沙酮18.1 阿片生物碱类吗啡 Morphine镇痛作用机制： 药物与不同脑区的阿片受体结合，形成突触前抑制 脑内阿片受体脑内阿片受体opioid receptorm: m: 与镇痛、呼吸抑制、欣快感、药物依存有关与镇痛、呼吸抑制、欣快感、药物依存有关k k：与镇痛、缩瞳、镇静有关：与镇痛、缩瞳、镇静有关d d：与精神活动有关：与精神活动有关s s：与致幻作用有关：与致幻作
10、用有关正常机体内存在有内源性的阿片受体的激动剂，包括 -内啡肽（ -endorphin）；亮啡肽（leu- enkephin）；强啡肽（dynorphin）等，至今已发现有20余种总称内源性阿片肽体内过程吗啡1、口服易吸收，肝脏灭活，生物利用度降低2、30与血浆蛋白结合，少量进入中枢3、部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合失效 部分形成吗啡6单葡萄糖醛酸甙活性加强，T1/2延长4、代谢产物从肾脏和乳汁排出并透过胎盘药理作用吗啡1、对中枢神经系统的作用镇痛、镇静、欣快镇痛作用强大，范围广对慢性钝痛的效力强于间断性锐痛；不影响意识即其他感觉；有明显的镇静和欣快感，消除焦虑、紧张等情绪，对疼痛的耐受力；易诱导
11、入睡，且易唤醒。呼吸抑制：降低呼吸中枢对CO2的敏感性 急性中毒致死的主要原因镇咳：抑制咳嗽中枢，作用于延脑的孤束核的阿片受体其它中枢作用： 缩瞳：作用于中脑前盖核的阿片R，兴奋动眼神经缩瞳核 兴奋延脑的催吐化学感受区，引起恶心呕吐 促进垂体后叶释放抗利尿激素 2、心血管系统1)扩张外周血管体位性低血压 作用于孤束核受体使外周交感张力； 促进组胺释放。2)脑血管扩张脑压 CO2潴留继发引起。3、兴奋平滑肌胃肠道：止泻和致便秘 提高胃肠平滑肌张力推进性蠕动减慢， 括约肌张力肠内容物停留时间 抑制消化液分泌食物消化慢 抑制中枢便意迟钝 便秘奥狄氏括约肌收缩，胆内压诱发胆绞痛输尿管收缩诱发肾绞痛支气
12、管平滑肌收缩诱发哮喘 膀胱括约肌张力尿潴留临床应用吗啡1、镇痛 急性锐痛 心梗引起的心绞痛 内脏绞痛解痉药2、心源性哮喘左心衰急性肺水肿肺换气功能CO2潴留呼吸困难吗啡镇静消除不安耗氧量外周血管扩张外周阻力回心血量心脏功能抑制呼吸中枢呼吸中枢对CO2的敏感性症状缓解3、止泻 严重单纯性腹泻4、止咳5、复合麻醉不良反应吗啡1.治疗剂量 眩晕、恶心呕吐，尿潴留等。2.耐受性3.身体依赖性 戒断症状4.精神依赖性 成瘾5.过量致急性中毒 呼吸减慢（23/次），瞳孔小如针尖状，昏迷，BP下降，呼吸抑制死亡。对抗剂纳洛酮禁忌证通过胎盘、乳汁 影响胎儿、哺乳儿，对抗催产素作用。禁用于支气管哮喘、肺源性心脏
13、病、颅脑外伤、肝功能严重低下者。可待因 (甲基吗啡)codeine特点：1 可待因在阿片中含量为5，在体内脱甲基后转变为吗啡2 镇痛，脱甲基后转变为吗啡，但镇痛作用比吗啡弱比解热镇痛药强3 强大的中枢性镇咳作用，用于干咳18.2 人工合成镇痛药哌替啶 meperidine, 度冷丁【药理作用与应用】：主要激动阿片受体具有类似吗啡的各种中枢作用但均较吗啡弱，作用时间比吗啡短。成瘾性比吗啡轻。作为吗啡的替代品 镇痛、麻醉前给药及人工冬眠、心源性哮喘等美沙酮 Methadone反复使用有一定蓄积性，经肝脏代谢并从肾脏排泄好。镇痛效价强度与吗啡相当，有镇咳、呼吸抑制作用。欣快作用不如吗啡，本药的成瘾性
14、产生较慢，程度较轻。临床可用于各种剧痛，亦用于吗啡和海洛因的脱毒治疗。喷他佐辛 Pentazocine苯丙吗啡烷类衍生物，为受体激动药和受体弱拮抗药和部分激动剂。仅左旋体有效，临床应用消旋体。 镇痛的效价强度为吗啡的1/3，呼吸抑制的效价强度为吗啡的1/2，且抑制作用不随剂量增加而增强。本药无明显欣快感和成瘾性，但对吗啡成瘾者本药有催瘾作用。临床用于轻至中度的慢性疼痛患者，为非限制性镇痛药。芬太尼 Fentanyl镇痛作用较强，其效价强度约为morphine的80倍，也引起呼吸抑制、明显欣快和成瘾性，大剂量导致肌肉僵直。血浆蛋白结合率为84%，t1/2为。临床可用于各种原因引起的剧痛和手术的镇
15、静镇痛。18.3 阿片受体拮抗剂纳洛酮 naloxone ，纳曲酮 naltrexone竞争性拮抗吗啡对中枢各种亚型阿片受体激动作用。应用： 用于阿片类及其它镇痛药的急性中毒 naltrexone用于阿片成瘾维持治疗镇痛药物的选择脏器平滑肌绞痛抗胆碱药，血管痉挛引起的心绞痛扩张血管药，炎症发烧慢性钝痛非甾体类抗炎药，剧痛,锐痛强镇痛药,麻醉性镇痛药抗抑郁药在非抑郁症时有镇痛作用卡马西平抗癫痫药，治疗三叉神经痛麦角胺治疗偏头痛WHO镇痛治疗指南强调，医师应遵循口服、按时、按三阶梯这3个原则给患者用药。第一阶梯第一阶梯轻度镇痛药：轻度镇痛药：非甾体类药物为主非甾体类药物为主阿斯匹林制剂阿斯匹林制剂
16、意施丁意施丁(消炎痛控释片消炎痛控释片)优妥优妥 (阿西美辛）阿西美辛）泰诺泰诺(对乙酰氨基酚为主对乙酰氨基酚为主)百服宁百服宁(对乙酰氨基酚为主对乙酰氨基酚为主)必理通必理通(对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚)幸福止痛素幸福止痛素(对乙酰氨基酚为主对乙酰氨基酚为主)散利痛散利痛 (对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚+咖啡因等咖啡因等)芬必得芬必得 (布洛芬布洛芬)扶他林扶他林 ( 双氯芬酸钠双氯芬酸钠 )凯扶兰（双氯芬酸钾）凯扶兰（双氯芬酸钾）奇诺力奇诺力(舒林酸舒林酸)美舒宁美舒宁 ( 尼美舒利尼美舒利 )莫比可莫比可(美洛昔康美洛昔康)瑞力芬（萘丁美酮）瑞力芬（萘丁美酮）Celecoxib (西乐葆西乐葆
17、)万络万络 第二阶梯第二阶梯中度镇痛药：弱阿片类药物为主中度镇痛药：弱阿片类药物为主奇曼丁奇曼丁 ( 盐酸曲马多缓释片盐酸曲马多缓释片 )路盖克路盖克 ( 可待因可待因+对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 )泰诺因泰诺因( 可待因可待因+对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 )氨酚待因氨酚待因 (可待因可待因+对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 )第三阶梯第三阶梯重度镇痛药：强阿片类药物重度镇痛药：强阿片类药物美施康定美施康定( 硫酸吗啡控释片硫酸吗啡控释片 )奥施康定奥施康定 （盐酸羟考酮控释片）（盐酸羟考酮控释片）盐酸吗啡针盐酸吗啡针中国市场上常见的镇痛药分级中国市场上常见的镇痛药分级Aspirin 和Morphine在
18、镇痛作用方面的比较AspirinMorphine作用部位作用部位主要在外周主要在外周中枢中枢作用机制作用机制抑制抑制PG合成合成激活阿片受体激活阿片受体作用作用强度度中等中等强大大临床床应用用慢性慢性钝痛痛剧烈疼痛烈疼痛成成瘾性性无无易易产生生体温的调节体温的调节 温度感受器温度感受器(体表，内脏，中枢体表，内脏，中枢)冷热刺激冷热刺激下丘脑前部视前区温度敏感神经元下丘脑前部视前区温度敏感神经元信号传入信号传入影响体温调节中枢影响体温调节中枢冷刺激冷刺激热刺激热刺激产热产热散热散热 产热产热散热散热保持体温恒定保持体温恒定致热原与发热感染原或细菌的内毒素感染原或细菌的内毒素 刺激中性粒细胞刺激
19、中性粒细胞释放内热原释放内热原PG合成释放增加合成释放增加影响体温调节中枢影响体温调节中枢发热发热 NSAID作用血小板示意图小量阿司匹林小量阿司匹林大量阿司匹林大量阿司匹林PGI2促血小板聚集促血小板聚集TXA2抗血小板聚集抗血小板聚集膜膜磷磷脂脂环环内内过过氧氧化化物物花花生生四四烯烯酸酸(血管血管)COX(血小板血小板)痛觉刺激痛觉刺激 传入神经纤维传入神经纤维 释放介质释放介质 传入中枢传入中枢 脑啡肽脑啡肽 作用于传入神经的突触前膜减少介质的释放作用于传入神经的突触前膜减少介质的释放阿片成瘾治疗(一)冷火鸡疗法(cold-turkey withdraw)(二)药物疗法第一步：脱毒治疗阿片受体激动药美沙酮，非阿片类受体激动药第二步：康复治疗美沙酮等长期维持给药阿片受体拮抗剂纳洛酮
