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1、病因和危险因素研究及其评价许能锋2011年10月11日 上街校区第16/6教室流行病学认为：在引起疾病中起重要作用的事件、条件、特征，或者这些因素的综合即是病因(cause of disease)。导致人群疾病或死亡发生的可能性（概率）增加的因素称为危险因素(risk factor)。提提 纲纲n n一、病因概述一、病因概述n n二、病因探索二、病因探索n n三、病因学研究证据的评价标准三、病因学研究证据的评价标准一、病因概述n n（一）病因概念的发展（一）病因概念的发展n n（二）因果联系的形式（二）因果联系的形式n n（三）疾病发生的条件（三）疾病发生的条件鬼神、上帝、天意金金木木水水火火
2、土土活的传染物病原物环境宿主生物社会物质 AM Lilienfeld的病因定义机体机体迷信阶段迷信阶段朴素唯物主义朴素唯物主义（公元前（公元前5世纪）世纪） 生物学病因的萌芽（生物学病因的萌芽（1557） 轮状模型轮状模型 三角学说三角学说空气、水、土壤（一）病因概念的发展（一）病因概念的发展那些能使人群发病的概那些能使人群发病的概率增加的因子即时病因。率增加的因子即时病因。 病原微生物病原微生物 单一病因学说单一病因学说（1884） 特异病因学说特异病因学说多病因学说多病因学说1唯心主义病因说唯心主义病因说n n古代人常将疾病和灾害归咎于鬼神、菩萨、天意或古代人常将疾病和灾害归咎于鬼神、菩萨
3、、天意或上帝对人责罚，这就是唯心主义病因说。上帝对人责罚，这就是唯心主义病因说。 n n在古代希伯来认为，疾病是由于人类的罪恶，惹怒在古代希伯来认为，疾病是由于人类的罪恶，惹怒了上帝而引起的。遵守摩西的了上帝而引起的。遵守摩西的十戒十戒，就永远不，就永远不会生病。由于都信仰一个上帝，摩西的会生病。由于都信仰一个上帝，摩西的十戒十戒成成为疾病健康的主宰者。为疾病健康的主宰者。n n认为信仰上帝、菩萨、鬼神，才能给人带来健康。认为信仰上帝、菩萨、鬼神，才能给人带来健康。n n这个时期，人们靠祈祷、拜佛及求神等方式以求这个时期，人们靠祈祷、拜佛及求神等方式以求消消灾、灾、平安、无病。平安、无病。2朴
4、素唯物主义病因说朴素唯物主义病因说n n在公元前在公元前770770222222年（年（春秋战国时期春秋战国时期春秋战国时期春秋战国时期），我国祖），我国祖先在著名医书先在著名医书内经内经就从就从整体观念整体观念出发，运用出发，运用朴素的唯物论和自发的辩证法思想对人体的生理、朴素的唯物论和自发的辩证法思想对人体的生理、病理及疾病的诊断、治疗、预防等方面作了较为病理及疾病的诊断、治疗、预防等方面作了较为系统全面的阐述，随后即创立了系统全面的阐述，随后即创立了阴阳五行学说阴阳五行学说阴阳五行学说阴阳五行学说；n n认为，疾病与环境密切相关。如认为，疾病与环境密切相关。如公元前公元前公元前公元前5
5、5 5 5世纪前后世纪前后世纪前后世纪前后，人们就观察到四季有不同疾病的流行。战国时人们就观察到四季有不同疾病的流行。战国时周礼周礼记载，记载，“春时有痟首疾，夏时有痒疥疾，春时有痟首疾，夏时有痒疥疾，秋时有疟寒疾，冬时有嗽上气疾。秋时有疟寒疾，冬时有嗽上气疾。”还认识到传还认识到传染病与气候的关系，如染病与气候的关系，如“孟春行秋令则民大疫，孟春行秋令则民大疫，季春行夏令则民多疾病，孟秋行夏令则多疟疾季春行夏令则民多疾病，孟秋行夏令则多疟疾”等。等。2朴素唯物主义病因说朴素唯物主义病因说Hippocrates (460-377 BC)l公元前公元前5 5世纪，现代医学之父世纪，现代医学之父
6、HippocratesHippocrates在它所著在它所著“airsairs、 water and place water and place ”一书一书中认为，人所处的外部环境与疾病发生，有中认为，人所处的外部环境与疾病发生，有着密切的关系。提出：着密切的关系。提出：阳光、空气和运动是阳光、空气和运动是最好的医生。最好的医生。l当医生来到新的地区时，必须观察该地区当医生来到新的地区时，必须观察该地区的地势、气流状态和日照，还要知道该地区的地势、气流状态和日照，还要知道该地区的饮水是来自湿地、还是来自河水，是硬水，的饮水是来自湿地、还是来自河水，是硬水，还是软水。还是软水。l主要的流行病学著
7、作：主要的流行病学著作：Epidemic 、Epidemic 、On Airs, Waters and Places2朴素唯物主义病因说朴素唯物主义病因说n n在中国最早在在中国最早在在中国最早在在中国最早在史记史记史记史记中中中中, , , , 用用用用“疫疫疫疫”、“大疫大疫大疫大疫”等来表示传染病的流行。等来表示传染病的流行。等来表示传染病的流行。等来表示传染病的流行。l l在日本，现在流行病学仍称成为在日本，现在流行病学仍称成为在日本，现在流行病学仍称成为在日本，现在流行病学仍称成为疫学疫学疫学疫学。l l现在现在现在现在, , , ,把传染病流行地区称为疫源地、疫区等。把传染病流行地
8、区称为疫源地、疫区等。把传染病流行地区称为疫源地、疫区等。把传染病流行地区称为疫源地、疫区等。n nHippocratesHippocratesHippocratesHippocrates在在在在流行病流行病流行病流行病中详细地描述了中详细地描述了中详细地描述了中详细地描述了肺结核、肺结核、肺结核、肺结核、斑疹伤寒、流行性腮腺炎、疟疾斑疹伤寒、流行性腮腺炎、疟疾斑疹伤寒、流行性腮腺炎、疟疾斑疹伤寒、流行性腮腺炎、疟疾等疾病。并用等疾病。并用等疾病。并用等疾病。并用“Epidemic”Epidemic”Epidemic”Epidemic”来表示疾病的流行。这是关于流行来表示疾病的流行。这是关于流
9、行来表示疾病的流行。这是关于流行来表示疾病的流行。这是关于流行病学的最初描述。病学的最初描述。病学的最初描述。病学的最初描述。n n此外，中外还均提出“瘴气”与疾病发生有关。至19世纪初提出了瘴气学说（miasma theory） ，并进一步指出通过清除“瘴气”来控制疾病。2朴素唯物主义病因说朴素唯物主义病因说3.生物学病因的萌芽生物学病因的萌芽n n在人类的漫长历史中，严重损害人类健康的疾病在人类的漫长历史中，严重损害人类健康的疾病在人类的漫长历史中，严重损害人类健康的疾病在人类的漫长历史中，严重损害人类健康的疾病是传染病。是传染病。是传染病。是传染病。 例如：例如：例如：例如：鼠疫、霍乱、
10、天花鼠疫、霍乱、天花鼠疫、霍乱、天花鼠疫、霍乱、天花等传染病广泛流行，严重的威胁人类的等传染病广泛流行，严重的威胁人类的等传染病广泛流行，严重的威胁人类的等传染病广泛流行，严重的威胁人类的生命和健康。生命和健康。生命和健康。生命和健康。n n天花天花天花天花 ( ( ( (smallpox)smallpox)（中医叫痘疮；中医叫痘疮；中医叫痘疮；中医叫痘疮；俗称俗称俗称俗称“黑死病黑死病黑死病黑死病”）公元前）公元前）公元前）公元前15701085157010851570108515701085年埃及的木乃伊和公元前年埃及的木乃伊和公元前年埃及的木乃伊和公元前年埃及的木乃伊和公元前115711
11、5711571157年的埃及法老年的埃及法老年的埃及法老年的埃及法老-拉米西斯五世拉米西斯五世拉米西斯五世拉米西斯五世（Ramses Ramses Ramses Ramses V V V V）木乃伊木乃伊木乃伊木乃伊的脸上可见到很典型的的脸上可见到很典型的的脸上可见到很典型的的脸上可见到很典型的天花留下来的疤天花留下来的疤天花留下来的疤天花留下来的疤痕痕痕痕。3.生物学病因的萌芽生物学病因的萌芽n n在清王朝的历史中，紫禁城的高墙曾经无数次抵挡住了疾在清王朝的历史中，紫禁城的高墙曾经无数次抵挡住了疾在清王朝的历史中，紫禁城的高墙曾经无数次抵挡住了疾在清王朝的历史中，紫禁城的高墙曾经无数次抵挡住
12、了疾风暴雨，却未能抵挡住天花的肆虐横行。风暴雨，却未能抵挡住天花的肆虐横行。风暴雨，却未能抵挡住天花的肆虐横行。风暴雨，却未能抵挡住天花的肆虐横行。 n n前后住在紫禁城里的十位大清皇帝，其中有前后住在紫禁城里的十位大清皇帝，其中有前后住在紫禁城里的十位大清皇帝，其中有前后住在紫禁城里的十位大清皇帝，其中有4 4 4 4位皇帝得了位皇帝得了位皇帝得了位皇帝得了天花天花天花天花( ( ( (顺治顺治顺治顺治、同治同治同治同治、康熙和咸丰康熙和咸丰康熙和咸丰康熙和咸丰),),),),其中顺治和同治其中顺治和同治其中顺治和同治其中顺治和同治直接死直接死直接死直接死于天花，于天花，于天花，于天花，康熙
13、和咸丰康熙和咸丰康熙和咸丰康熙和咸丰虽然侥幸从天花的魔掌中逃脱出来，虽然侥幸从天花的魔掌中逃脱出来，虽然侥幸从天花的魔掌中逃脱出来，虽然侥幸从天花的魔掌中逃脱出来，但在脸上却留下永久的麻子。但在脸上却留下永久的麻子。但在脸上却留下永久的麻子。但在脸上却留下永久的麻子。 n n天花的流行，已影响到八旗子弟的数量与质量。天花的流行，已影响到八旗子弟的数量与质量。天花的流行，已影响到八旗子弟的数量与质量。天花的流行，已影响到八旗子弟的数量与质量。 皇室族谱皇室族谱皇室族谱皇室族谱玉牒玉牒玉牒玉牒有记载：顺治生有有记载：顺治生有有记载：顺治生有有记载：顺治生有8 8 8 8个阿哥，其中个阿哥，其中个阿
14、哥，其中个阿哥，其中4 4 4 4个早亡，个早亡，个早亡，个早亡，6 6 6 6个格格竟个格格竟个格格竟个格格竟只剩一个；康熙共有只剩一个；康熙共有只剩一个；康熙共有只剩一个；康熙共有35353535个皇子，其中个皇子，其中个皇子，其中个皇子，其中15151515个早亡，个早亡，个早亡，个早亡，25252525个公主则死了个公主则死了个公主则死了个公主则死了13131313个。其他个。其他个。其他个。其他皇室成员的子女死的则更多。所以，防天花，实际上已经成为清朝立国的国皇室成员的子女死的则更多。所以，防天花，实际上已经成为清朝立国的国皇室成员的子女死的则更多。所以，防天花，实际上已经成为清朝立
15、国的国皇室成员的子女死的则更多。所以，防天花，实际上已经成为清朝立国的国策之一。策之一。策之一。策之一。3.生物学病因的萌芽生物学病因的萌芽n n画像中看到的康熙是仪表堂堂男子汉。其实，当时的画家画像中看到的康熙是仪表堂堂男子汉。其实，当时的画家画像中看到的康熙是仪表堂堂男子汉。其实，当时的画家画像中看到的康熙是仪表堂堂男子汉。其实，当时的画家掩盖了一些细节掩盖了一些细节掩盖了一些细节掩盖了一些细节康熙脸上的麻子。康熙脸上的麻子。康熙脸上的麻子。康熙脸上的麻子。n n这是天花给他留下的印记，而康熙能当上皇帝，也恰恰沾这是天花给他留下的印记，而康熙能当上皇帝，也恰恰沾这是天花给他留下的印记，而康
16、熙能当上皇帝，也恰恰沾这是天花给他留下的印记，而康熙能当上皇帝，也恰恰沾了天花的光。了天花的光。了天花的光。了天花的光。n n顺治顺治顺治顺治病倒后开始考虑继承人的问题，当时他看好病倒后开始考虑继承人的问题，当时他看好病倒后开始考虑继承人的问题，当时他看好病倒后开始考虑继承人的问题，当时他看好次子福全次子福全次子福全次子福全，而而而而顺治母亲顺治母亲顺治母亲顺治母亲- - - -孝庄皇太后孝庄皇太后孝庄皇太后孝庄皇太后则坚持立则坚持立则坚持立则坚持立皇三子玄烨皇三子玄烨皇三子玄烨皇三子玄烨。顺治顺治顺治顺治就去就去就去就去征求征求征求征求汤若望汤若望汤若望汤若望的意见。的意见。的意见。的意见。
17、汤若望汤若望汤若望汤若望是在清宫服务的西洋传教士，是在清宫服务的西洋传教士，是在清宫服务的西洋传教士，是在清宫服务的西洋传教士，因知识渊博受到顺治尊重。因知识渊博受到顺治尊重。因知识渊博受到顺治尊重。因知识渊博受到顺治尊重。汤若望汤若望汤若望汤若望很快帮顺治下定决心：很快帮顺治下定决心：很快帮顺治下定决心：很快帮顺治下定决心：选玄烨做接班人。理由很简单，选玄烨做接班人。理由很简单，选玄烨做接班人。理由很简单，选玄烨做接班人。理由很简单，玄烨已出过天花玄烨已出过天花玄烨已出过天花玄烨已出过天花，对这种，对这种，对这种，对这种可怕的疾病终身免疫。可怕的疾病终身免疫。可怕的疾病终身免疫。可怕的疾病终
18、身免疫。3.生物学病因的萌芽生物学病因的萌芽n n历史上，有一大批科学家从事传染病病因学研究。历史上，有一大批科学家从事传染病病因学研究。历史上，有一大批科学家从事传染病病因学研究。历史上，有一大批科学家从事传染病病因学研究。l l16161616世纪意大利世纪意大利世纪意大利世纪意大利 FracastoroFracastoroFracastoroFracastoro（1478-15531478-15531478-15531478-1553）最早提出：）最早提出：）最早提出：）最早提出：“疾病可能与特异的疾病可能与特异的疾病可能与特异的疾病可能与特异的 有关有关有关有关”。l l1557155
19、715571557年年年年CarclanoCarclanoCarclanoCarclano指出，指出，指出，指出，“疾病的种子是能繁殖其本疾病的种子是能繁殖其本疾病的种子是能繁殖其本疾病的种子是能繁殖其本身是微小动物身是微小动物身是微小动物身是微小动物”。4单一病因学说单一病因学说n n19191919世世世世纪纪纪纪中中中中期期期期，显显显显微微微微镜镜镜镜的的的的革革革革命命命命性性性性的的的的开开开开发发发发，微微微微生生生生物物物物学学学学在欧洲开创和发展。在欧洲开创和发展。在欧洲开创和发展。在欧洲开创和发展。l l路易斯路易斯路易斯路易斯. . . . 巴斯德巴斯德巴斯德巴斯德 （1
20、822-18951822-18951822-18951822-1895） l l罗伯特罗伯特罗伯特罗伯特. . . . 科赫（科赫（科赫（科赫（1843-19101843-19101843-19101843-1910）l l巴斯德和科赫开创了微生物研究的新纪元。巴斯德和科赫开创了微生物研究的新纪元。巴斯德和科赫开创了微生物研究的新纪元。巴斯德和科赫开创了微生物研究的新纪元。4单一病因学说单一病因学说n n18561856年至年至18601860年，他提出年，他提出了以微生物代谢活动为基了以微生物代谢活动为基础的础的发酵本质发酵本质新理论。新理论。n n18571857年发表的年发表的“关于乳酸
21、关于乳酸发酵的记录发酵的记录”是微生物学是微生物学界公认的经典论文。界公认的经典论文。n n18801880年后又成功地研制出年后又成功地研制出鸡霍乱、炭疽热、狂犬病鸡霍乱、炭疽热、狂犬病疫苗等多种疫苗，疫苗等多种疫苗，其理论其理论和免疫法引起了医学实践和免疫法引起了医学实践的重大变革。的重大变革。巴斯德路易斯 （18221895）4单一病因学说单一病因学说n nRobert Kochl l德国德国1919世纪著名细菌学家世纪著名细菌学家l l发现炭疽菌和结核菌发现炭疽菌和结核菌l l19051905年获得医学诺贝尔奖。年获得医学诺贝尔奖。 Robert Koch (1852-1885）4单一
22、病因学说单一病因学说n n到了到了1919世纪末期微生物学的出现及发展，世纪末期微生物学的出现及发展，n n一些科学家研究发现：一些科学家研究发现：l l炭疽热炭疽热炭疽热炭疽热炭疽杆菌炭疽杆菌炭疽杆菌炭疽杆菌l l肺结核病肺结核病肺结核病肺结核病结核杆菌结核杆菌结核杆菌结核杆菌l l痢疾痢疾痢疾痢疾痢疾杆菌痢疾杆菌痢疾杆菌痢疾杆菌l l霍乱霍乱霍乱霍乱霍乱弧菌霍乱弧菌霍乱弧菌霍乱弧菌n n于是人们形成了这样的概念：每一种疾病必于是人们形成了这样的概念：每一种疾病必由某一种特异的病原物所引起的。由某一种特异的病原物所引起的。科赫法则科赫法则n n关于一种微生物是不是某病的病原，关于一种微生物是
23、不是某病的病原，关于一种微生物是不是某病的病原，关于一种微生物是不是某病的病原，KochKochKochKoch提出了四个条件：提出了四个条件：提出了四个条件：提出了四个条件：l l从该病的每个病人都能发现的这个病原微生物；从该病的每个病人都能发现的这个病原微生物；从该病的每个病人都能发现的这个病原微生物；从该病的每个病人都能发现的这个病原微生物；l l该病原微生物不仅能从病人分离出来，而且能培养出纯品；该病原微生物不仅能从病人分离出来，而且能培养出纯品；该病原微生物不仅能从病人分离出来，而且能培养出纯品；该病原微生物不仅能从病人分离出来，而且能培养出纯品；l l用此纯品接种易感动物或人时，必
24、能使该病重复出现。用此纯品接种易感动物或人时，必能使该病重复出现。用此纯品接种易感动物或人时，必能使该病重复出现。用此纯品接种易感动物或人时，必能使该病重复出现。l l从感染的动物身上，能从新分离到该病原菌微生物。从感染的动物身上，能从新分离到该病原菌微生物。从感染的动物身上，能从新分离到该病原菌微生物。从感染的动物身上，能从新分离到该病原菌微生物。 由此形成由此形成特异病因说或单病因说特异病因说或单病因说。即每一种疾病必定是由。即每一种疾病必定是由某一种特异的病原物（如致病微生物）所引起。第一个被证实某一种特异的病原物（如致病微生物）所引起。第一个被证实符合科赫法则的疾病是符合科赫法则的疾病
25、是炭疽炭疽。n n从此进入了病原体万能时代，该学说在病因发展史上有过重大从此进入了病原体万能时代，该学说在病因发展史上有过重大从此进入了病原体万能时代，该学说在病因发展史上有过重大从此进入了病原体万能时代，该学说在病因发展史上有过重大作用，也依然发挥作用。作用，也依然发挥作用。作用，也依然发挥作用。作用，也依然发挥作用。1977197719771977年年年年 Legionnaires Disease Legionnaires Disease Legionnaires Disease Legionnaires Disease 军军军军团病。团病。团病。团病。1980198019801980年出
26、现的年出现的年出现的年出现的AIDS AIDS AIDS AIDS 病。病。病。病。2003200320032003年出现的年出现的年出现的年出现的SARSSARSSARSSARS。5多病因学说多病因学说n n病原体万能时代持续了病原体万能时代持续了病原体万能时代持续了病原体万能时代持续了1010101020202020年。对单一病因学年。对单一病因学年。对单一病因学年。对单一病因学说产生疑问。说产生疑问。说产生疑问。说产生疑问。n n从大量的临床和流行病学观察发现，即使是传染从大量的临床和流行病学观察发现，即使是传染从大量的临床和流行病学观察发现，即使是传染从大量的临床和流行病学观察发现，即
27、使是传染病，单一病因学说不能解释传染病发生流行的原病，单一病因学说不能解释传染病发生流行的原病，单一病因学说不能解释传染病发生流行的原病，单一病因学说不能解释传染病发生流行的原因。单一病因学说过于偏重病原体的致病作用，因。单一病因学说过于偏重病原体的致病作用，因。单一病因学说过于偏重病原体的致病作用，因。单一病因学说过于偏重病原体的致病作用，忽略了机体和环境的作用。忽略了机体和环境的作用。忽略了机体和环境的作用。忽略了机体和环境的作用。5多病因学说多病因学说肺结核病：肺结核病：肺结核病：肺结核病： 病原体：结核杆菌病原体：结核杆菌病原体：结核杆菌病原体：结核杆菌 宿主因素：宿主因素：宿主因素：
28、宿主因素： 机体抵抗力：免疫因素、机体抵抗力：免疫因素、机体抵抗力：免疫因素、机体抵抗力：免疫因素、 遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素 环境因素：环境因素：环境因素：环境因素： 经济水平、经济水平、经济水平、经济水平、 居住条件、居住条件、居住条件、居住条件、 饮食营养水平。饮食营养水平。饮食营养水平。饮食营养水平。5多病因学说多病因学说n n对非传染病，对单一病因学说不能解释疾病发生对非传染病，对单一病因学说不能解释疾病发生对非传染病，对单一病因学说不能解释疾病发生对非传染病，对单一病因学说不能解释疾病发生的原因。的原因。的原因。的原因。 冠心病发生的原因：冠心病发生的原因：冠心病发生的原因
29、：冠心病发生的原因： 吸烟、吸烟、吸烟、吸烟、 高血压、高血压、高血压、高血压、 3 3 3 3大危险因素大危险因素大危险因素大危险因素 高血脂高血脂高血脂高血脂 遗传遗传遗传遗传n n从大量临床观察发现，有些冠心病病人发病以前，从大量临床观察发现，有些冠心病病人发病以前，从大量临床观察发现，有些冠心病病人发病以前，从大量临床观察发现，有些冠心病病人发病以前，没有没有没有没有3 3 3 3大危险因素（吸烟、高血压、高血脂），而大危险因素（吸烟、高血压、高血脂），而大危险因素（吸烟、高血压、高血脂），而大危险因素（吸烟、高血压、高血脂），而且无家族史。可能还存在其他危险因素。且无家族史。可能还存
30、在其他危险因素。且无家族史。可能还存在其他危险因素。且无家族史。可能还存在其他危险因素。1）生态学模型）生态学模型n n流行病学三角学说流行病学三角学说n n在一个等边三角形上病原物（在一个等边三角形上病原物（etiologic agentetiologic agent）、宿主）、宿主(host)(host)、环境、环境(environment)(environment)三者各占一个角，三者之间三者各占一个角，三者之间存在相互联系、相互制约的密切生态关系，三角平衡失调存在相互联系、相互制约的密切生态关系，三角平衡失调将导致疾病的发生（如图将导致疾病的发生（如图1 1所示）。所示）。 对寄生虫、
31、细菌、病毒等生物性病原生物性病原所致的传染病，都可以用这个三角学说来解释其流行过程的各种不同表现。 轮状模型轮状模型n n19731973年，年，SusserSusser提出轮状模型。认为疾病的发生源于宿主提出轮状模型。认为疾病的发生源于宿主与环境两方面原因，两者关系密切。与环境两方面原因，两者关系密切。n n宿主因素决定人们对疾病的易患性，而环境因素则影响人宿主因素决定人们对疾病的易患性，而环境因素则影响人们对疾病的暴露及暴露程度。轮状模型着眼于宿主与环境们对疾病的暴露及暴露程度。轮状模型着眼于宿主与环境中多种与疾病有关的因素，而不单独强调某一致病因素的中多种与疾病有关的因素，而不单独强调某
32、一致病因素的致病作用，在传染性与非传染性疾病的病因分析中及防制致病作用，在传染性与非传染性疾病的病因分析中及防制中均具有很好的指导作用。中均具有很好的指导作用。 图2 轮状模型病因学说示意 社会环境社会环境理理化化环环境境生生物物环环境境机体机体遗传内核遗传内核2）疾病因素模型社会经济因素社会经济因素生物学因素生物学因素环境因素环境因素心理、行为因素心理、行为因素卫生保健因素卫生保健因素医学生物因素医学生物因素疾病疾病(机制机制)3）病因网络模型（web of causationweb of causation ） 疾病各个病因间存在相互联系，按发生致病疾病各个病因间存在相互联系，按发生致病作
33、用的先后次序连接就构成病因链，靠近疾病发作用的先后次序连接就构成病因链，靠近疾病发生近的致病因素称为生近的致病因素称为近因近因近因近因，远离疾病发生的致病，远离疾病发生的致病因素称为因素称为远因远因远因远因，多条病因链交错连接起来就形成，多条病因链交错连接起来就形成病因网病因网，这就是病因网络模型。通过它可以全面，这就是病因网络模型。通过它可以全面地认识病因。地认识病因。图图3 病因网络模型病因网络模型（六）（六） Lilienfeld定义n n那些能使人群发病概率升高的因素，那些能使人群发病概率升高的因素，那些能使人群发病概率升高的因素，那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某
34、个或多个因就可认为是病因，其中某个或多个因就可认为是病因，其中某个或多个因就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。素不存在时，人群疾病频率就会下降。素不存在时，人群疾病频率就会下降。素不存在时，人群疾病频率就会下降。n n从这个概念，我们要注意以下从这个概念，我们要注意以下从这个概念，我们要注意以下从这个概念，我们要注意以下3 3 3 3个问题个问题个问题个问题: : : : 人群发病概率人群发病概率人群发病概率人群发病概率, , , , 其含义是要观察一个其含义是要观察一个其含义是要观察一个其含义是要观察一个较大样本的人群较大样本的人群较大样本的人群较大样本的人群,
35、 , , , 不是一个人。不是一个人。不是一个人。不是一个人。 人群发病概率，是指要观察人群的发人群发病概率，是指要观察人群的发人群发病概率，是指要观察人群的发人群发病概率，是指要观察人群的发病率。病率。病率。病率。 这个概念是从公共卫生和预防医学角这个概念是从公共卫生和预防医学角这个概念是从公共卫生和预防医学角这个概念是从公共卫生和预防医学角度提出的，有利于人们实施疾病的预防与度提出的，有利于人们实施疾病的预防与度提出的，有利于人们实施疾病的预防与度提出的，有利于人们实施疾病的预防与控制。控制。控制。控制。Lilienfeld AM.（1920-1984）约翰）约翰.霍普金斯霍普金斯大学流行
36、病学教授大学流行病学教授（二）因果联系的形式（二）因果联系的形式 n n单因单果 X Y(不存在）n n单因多果 Y1 X Y2 Ynn n多因单果X1X2 YX3多因多果X1 Y1X2 Y2Xn Ynn n直接病因：所有与疾病发生直接相关的病因。n n间接病因：其他与疾病间接相关的致病因素。 X1 X2 Y（三）疾病发生的条件n n多病因说认为疾病的发生是多因性的。致病因子与疾病多病因说认为疾病的发生是多因性的。致病因子与疾病并非并非一一对应关系一一对应关系。n n致病因子存在，疾病并不必定发生；致病因子存在，疾病并不必定发生；n n一种疾病可能存在多个病因；一种疾病可能存在多个病因；n n
37、同一致病因子可引起多种疾病；同一致病因子可引起多种疾病；n n当多个致病因子共同起作用时，其致病作用往往不是简单地当多个致病因子共同起作用时，其致病作用往往不是简单地相加，而产生的危险性常常大于单个原因所致危险性之和。相加，而产生的危险性常常大于单个原因所致危险性之和。n n疾病是病原物、宿主、环境疾病是病原物、宿主、环境3 3个方面的因素同时存在，并相个方面的因素同时存在，并相互作用或协同作用，三者缺其一，都不会发病。由于病原物互作用或协同作用，三者缺其一，都不会发病。由于病原物和宿主均处于环境之中，故根据轮状模型可将概括宿主与环和宿主均处于环境之中，故根据轮状模型可将概括宿主与环境两大方面
38、，病原物则来自宿主和环境（表境两大方面，病原物则来自宿主和环境（表1 1）。）。A. 宿主病因1先天的基因、染色体2后天的年龄、发育、营养状态、体格、行为类型、心理特征、获得性免疫、既往史B. 环境因素 1生物的病原体、感染动物、媒介昆虫、食入的动植物2化学的营养素、天然有毒动植物、化学药品、微量元素、重金属3物理的气象、地理（位置、地形、地质）、水质、大气污染、电离辐射、噪音、振动4社会的社会人口(密度、居室、流动、都市化、交通、战争、灾害)、经济（收入、财产、景气）、家庭（构成、婚姻、家庭沟通）、饮食习惯、嗜好兴趣（烟、酒、茶、运动、消遣）、教育文化、医疗保健、职业（工种、场所、条件、福利
39、劳保设施）、政治、宗教、风俗。表1 寻找病因的指南清单二、病因探索n n（一）收集基础资料n n（二）形成病因假设n n（三）检验病因假设n n（四）病因推导（一）收集基础资料 通过病例报告、病例系列研究、生态学研究、横断面调查以及探索性病例对照研究等方法可以为形成病因假设提供基础资料。 1 1病例报告病例报告n n病例报告是就病例报告是就一例或少数病例一例或少数病例所观察到的所观察到的新问题进行报告，报告的内容涉及到临床新问题进行报告，报告的内容涉及到临床表现、诊断、治疗、转归、病理或病因线表现、诊断、治疗、转归、病理或病因线索等某方面的珍稀所见。索等某方面的珍稀所见。n n病例报告的意义主
40、要在于提出了重要线索。病例报告的意义主要在于提出了重要线索。流行病学因果观立足于流行病学因果观立足于群体角度群体角度，不能轻，不能轻率地把个别现象当作一般结论。率地把个别现象当作一般结论。实例实例n n18591859年年1 1月月2020日德国医生日德国医生ZenkerZenker医院接诊医院接诊1 1例例2020岁岁被认为是伤寒发热的宾馆女服务员，该病人圣诞被认为是伤寒发热的宾馆女服务员，该病人圣诞节发病，节发病，元旦元旦开始卧床不起，入院开始卧床不起，入院1 1周即不治身死。周即不治身死。尸检时尸检时ZenkerZenker在病人肌肉发现许多旋毛虫。在病人肌肉发现许多旋毛虫。n n随即随
41、即ZenkerZenker前往该病人生前服务的宾馆调查，发前往该病人生前服务的宾馆调查，发现老板娘与该服务员几乎同时发病，症状相似，现老板娘与该服务员几乎同时发病，症状相似，还发现该宾馆在还发现该宾馆在1212月月2121日日自己屠宰自己屠宰1 1头猪，他剩下头猪，他剩下的猪肉里发现了许多有包囊的旋毛虫，进而还发的猪肉里发现了许多有包囊的旋毛虫，进而还发现宾馆老板和屠宰者后来也发生同样疾病。现宾馆老板和屠宰者后来也发生同样疾病。n n依此调查，依此调查， ZenkerZenker认为这些患者都是因为吃了有认为这些患者都是因为吃了有旋毛虫旋毛虫的猪肉而发病的。的猪肉而发病的。2病例系列研究病例系
42、列研究n n病例系列研究是对一些同样病例进行分析，往往能发现一些病例系列研究是对一些同样病例进行分析，往往能发现一些共同的特点，对于病因研究可能大有裨益。共同的特点，对于病因研究可能大有裨益。n n例如，例如，19731973年日本京都大学的高月发现一名年日本京都大学的高月发现一名5050岁的妇女患淋岁的妇女患淋巴细胞白血病。其他国家的淋巴细胞白血病巴细胞白血病。其他国家的淋巴细胞白血病多为多为B B细胞细胞性，性，此例竟是此例竟是T T细胞白血病细胞白血病。这引起他的注意，同时联想起曾听。这引起他的注意，同时联想起曾听说九州和冲绳等西南地区此病较多见。问该患者出生地，果说九州和冲绳等西南地区
43、此病较多见。问该患者出生地，果然是九州南端的鹿儿岛。于是，然是九州南端的鹿儿岛。于是，T T细胞、成年人（细胞、成年人（4040岁以上）岁以上）、西南地区、西南地区，这几个特征萦回在他脑际。又经历三年共累积，这几个特征萦回在他脑际。又经历三年共累积了了1616例同类病人，其中例同类病人，其中1313例出生于九州。这些病人的例出生于九州。这些病人的白细胞白细胞核呈梅花状分叶核呈梅花状分叶，也是一个特征。他认为这是未被识别的特，也是一个特征。他认为这是未被识别的特殊类型的白血病。殊类型的白血病。19771977年，他以年，他以“成人成人T T细胞白血病细胞白血病”的病的病名作了报道，立即引起医学界
44、的注意并开展了广泛研究。包名作了报道，立即引起医学界的注意并开展了广泛研究。包括新病种病因的研究。括新病种病因的研究。19811981年发现其病因是年发现其病因是HIV-1HIV-1。由于病。由于病例系列研究没有对照组，只能揭示一些现象不能论证病因。例系列研究没有对照组，只能揭示一些现象不能论证病因。3生态学研究生态学研究n n生态学研究是以人群（可国家、省、县、单位等生态学研究是以人群（可国家、省、县、单位等为观察单位）为单位收集某暴露因素与疾病的资为观察单位）为单位收集某暴露因素与疾病的资料，以分析暴露因素与疾病的联系。料，以分析暴露因素与疾病的联系。n n例如，西德反应停销售总量与短肢畸
45、形例数的关例如，西德反应停销售总量与短肢畸形例数的关系。系。反反应应停停销销售售量量（占占销销售售总总量量的的比比例例）510152019581959196019611962年 50100150短短肢肢畸畸形形例例数数图图4 西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布西德反应停销售总量（虚线）与短肢畸形例数（实线）的时间分布n n4横断面调查n n通过横断面调查，以描述疾病的三间分布，通过通过横断面调查，以描述疾病的三间分布，通过对分布的分析比较，提出疾病的可能的病因假设。对分布的分析比较，提出疾病的可能的病因假设。n n5探索性病例对照研究n n探索性病例对照研究是探讨诸多暴
46、露因素与疾病探索性病例对照研究是探讨诸多暴露因素与疾病的关系，找出其中与该病存在关联的病因线索。的关系，找出其中与该病存在关联的病因线索。（二）形成病因假设（二）形成病因假设 MillMill提出了科学实验四法（提出了科学实验四法（MillMill准则，准则，Mills cannonMills cannon），后人将同异并用法单），后人将同异并用法单列，形成科学实验五法：求同法、差异法、列，形成科学实验五法：求同法、差异法、同异并用法、共变法和剩余法。同异并用法、共变法和剩余法。 1.1.1.1.求同法求同法求同法求同法(method of agreement)(method of agree
47、ment)(method of agreement)(method of agreement) 设研究的事件特征为设研究的事件特征为设研究的事件特征为设研究的事件特征为A, B, C, D, E .,A, B, C, D, E .,A, B, C, D, E .,A, B, C, D, E .,研究的研究的研究的研究的因素因素因素因素( ( ( (暴露暴露暴露暴露) ) ) )为为为为a,b,c,d,ea,b,c,d,ea,b,c,d,ea,b,c,d,e .; .; .; .;研究事件具有共同的特研究事件具有共同的特研究事件具有共同的特研究事件具有共同的特征征征征A A A A（特定疾病），
48、而这些相同疾病（特定疾病），而这些相同疾病（特定疾病），而这些相同疾病（特定疾病），而这些相同疾病A A A A的病例均有相同的病例均有相同的病例均有相同的病例均有相同的研究因素（暴露）的研究因素（暴露）的研究因素（暴露）的研究因素（暴露）a a a a，因此因素，因此因素，因此因素，因此因素a a a a是疾病是疾病是疾病是疾病A A A A的影响因的影响因的影响因的影响因素。素。素。素。 推理形式为：推理形式为：推理形式为：推理形式为：事件（病例事件（病例A）有关（暴露）因素有关（暴露）因素对象对象1 A,B,C - a,b,c对象对象2 A,D,E - a,d,e对象对象3 A,F,G
49、- a,f,g. - 所以，所以，a 是是A的影响因素的影响因素实例实例n n19581958年，川西平原发生年，川西平原发生大规模不明热流行大规模不明热流行，调，调查发现查发现农民农民罹患率高，参加罹患率高，参加支农支农的干部发病者的干部发病者也甚多。继而发现这两种人群都有下水田劳动也甚多。继而发现这两种人群都有下水田劳动和垦荒史。假设：下水田劳动或垦荒可能是重和垦荒史。假设：下水田劳动或垦荒可能是重要的发病和流行因素。最后证实是罕见的钩端要的发病和流行因素。最后证实是罕见的钩端螺旋体病大流行，传播途径是螺旋体病大流行，传播途径是接触疫水接触疫水。n n19611961年年某地春节期间不同年
50、龄、职业的某地春节期间不同年龄、职业的100100100100多人多人先后发生症状相似的不明疾病，经调查发现病先后发生症状相似的不明疾病，经调查发现病人此前人此前均有吃涮羊肉均有吃涮羊肉的经历，后来证明所吃的的经历，后来证明所吃的涮羊肉有涮羊肉有旋毛虫旋毛虫寄生。寄生。2.差异法(method of difference) n n如果两组人群发病率有明显差异，而两组人群在如果两组人群发病率有明显差异，而两组人群在某种因素上也有区别，则该因素很可能是病因。某种因素上也有区别，则该因素很可能是病因。n n例如，肺癌发病率在吸烟者中显著高于不吸烟者，例如，肺癌发病率在吸烟者中显著高于不吸烟者，说明吸
51、烟可能是肺癌的病因。说明吸烟可能是肺癌的病因。n n再如，新疆察布查尔锡伯族再如，新疆察布查尔锡伯族“ “察布查尔病察布查尔病” ”与与“ “米送呼呼米送呼呼” ”。3. 共变法(method of concomitant variation) 推理形式为：推理形式为：推理形式为：推理形式为： 事件（效应事件（效应事件（效应事件（效应,A,A） 有关（暴露）因素有关（暴露）因素有关（暴露）因素有关（暴露）因素 对象对象对象对象( (组组组组)1)1A A1 1,B,C,B,C - a- a1 1,b,c,b,c 对象对象对象对象( (组组组组)2)2A A2 2,D,E,D,E - a- a2
52、 2,d,e,d,e 对象对象对象对象( (组组组组)3)3A A3 3,F,G,F,G - a- a3 3,f,g,f,g . . - - 所以，所以，所以，所以，a a 是是是是A A的影响因素的影响因素的影响因素的影响因素 例如，美国人均烟草消费量高的州，其冠心病的死例如，美国人均烟草消费量高的州，其冠心病的死亡率也越高，反之则低，可形成假设：吸烟是冠心病的危亡率也越高，反之则低，可形成假设：吸烟是冠心病的危险因素。险因素。4.类推法（类推法（method of analogy） 当一种疾病的分布与另一种病因已清楚的疾病当一种疾病的分布与另一种病因已清楚的疾病分布相似时，则推测这两种疾病
53、的病因可能一致。分布相似时，则推测这两种疾病的病因可能一致。 例如，克汀病与地方性甲状腺肿分布一致，从而推测该病的病因也是碘缺乏。 再如，江苏启东从“鸭肝癌”推论到人肝癌。5.排除法(method of residues) n n采用逐一排除的方法，在几个可疑因素中，排除不可能的因素，再进行逻辑推论，有助于形成病因假设。 例例如如，19721972年年7 7月月底底至至8 8月月初初，上上海海发发生生大大量量皮皮炎炎病病人人, ,当当时时提提出出了了很很多多可可能能因因素素, ,如如受受污污染染的的水水, ,废废气气, ,霉霉菌菌, ,花花粉粉, ,桑毛虫等桑毛虫等, ,后经调查后经调查, ,
54、逐一否定逐一否定, ,最后证实由桑毛虫毒毛引起。最后证实由桑毛虫毒毛引起。（三）检验病因假设应用描述性流行病学方法获得疾病的分布特征，进应用描述性流行病学方法获得疾病的分布特征，进而提出病因假设。但它是否确切，尚需专门设计的而提出病因假设。但它是否确切，尚需专门设计的分析性与实验性流行病学方法来检验这个病因假设。分析性与实验性流行病学方法来检验这个病因假设。最常用的是最常用的是验证性病例对照研究验证性病例对照研究，可以反复多次进，可以反复多次进行检验，然后再用行检验，然后再用队列研究队列研究来验证因果联系。来验证因果联系。必要时可进一步应用必要时可进一步应用流行病学实验流行病学实验研究来验证其
55、研究来验证其因果联系。由于实验性研究是在便于控制的条件因果联系。由于实验性研究是在便于控制的条件下进行的，且随机分为实验组和对照组，两者均下进行的，且随机分为实验组和对照组，两者均衡性好，可比强，从而可获得更可靠、更科学的衡性好，可比强，从而可获得更可靠、更科学的资料来验证因果联系。资料来验证因果联系。例如，乙肝病毒与肝癌发病关系经多次病例对照例如，乙肝病毒与肝癌发病关系经多次病例对照研究后，在乙肝病毒持续感染者与非感染中进一研究后，在乙肝病毒持续感染者与非感染中进一步开展队列研究，发现乙肝病毒持续感染者中相步开展队列研究，发现乙肝病毒持续感染者中相当部分发生肝癌。随后，又开展接种乙肝疫苗预当
56、部分发生肝癌。随后，又开展接种乙肝疫苗预防肝癌的干预实验，进一步证实乙肝病毒是肝癌防肝癌的干预实验，进一步证实乙肝病毒是肝癌的重要病因。的重要病因。图图 5 5 病因推导步骤与方法示意图病因推导步骤与方法示意图观察联系观察联系通过测量相对危险度通过检讨研究设计、资料收集有无缺陷来识别排除偏倚（系统误差、虚假联系）排除混杂（间接联系）通过检讨研究设计、资料分析有无缺陷及专业知识来识别排除机遇（随机误差）通过统计学检验来识别（四）病因推导1. 联系的类别n n病因必须与疾病有联系（病因必须与疾病有联系（associationassociation）或称相关，二）或称相关，二者存在密切的数量关系。联
57、系有者存在密切的数量关系。联系有4 4种可能，即：种可能，即：偏倚（偏倚（biasbias）或虚假联系）或虚假联系(false association)(false association)混杂（混杂（confoundingconfounding）或间接联系）或间接联系(secondary association)(secondary association)随机误差（随机误差（random errorrandom error）因果联系因果联系(causal association)(causal association)n n在判断是否因果联系前必须排除虚假的联系及间接在判断是否因果联系前必
58、须排除虚假的联系及间接的联系的可能，然后进行病因推导的联系的可能，然后进行病因推导（causal inferencecausal inference）。）。2排除虚假联系排除虚假联系n n虚假的联系是由研究过程中研究者有意或无意所造成的各虚假的联系是由研究过程中研究者有意或无意所造成的各种偏倚所引起的。种偏倚所引起的。n n常见于研究设计的缺陷、（不设对照组或对照组不恰当），常见于研究设计的缺陷、（不设对照组或对照组不恰当），或调查方法的错误等等，使实际上不存在的联系表现出虚或调查方法的错误等等，使实际上不存在的联系表现出虚假关联来。假关联来。n n1919世纪中叶，英国医生世纪中叶，英国医生
59、FarrFarr根据统计学数据表明地势高低根据统计学数据表明地势高低与霍乱死亡率的低、高有联系，认为与霍乱死亡率的低、高有联系，认为“瘴气瘴气”是霍乱的病是霍乱的病因。因。n nSnowSnow根据对霍乱死亡病例名单，以根据对霍乱死亡病例名单，以标点地图标点地图标点地图标点地图方式揭示了死方式揭示了死亡的分布现象与规律，分析出亡的分布现象与规律，分析出污染的饮用水污染的饮用水为其传染途径，为其传染途径，并推论其病原可能为一种活的物质，进而追溯至某水厂为并推论其病原可能为一种活的物质，进而追溯至某水厂为其污染源，经采取关闭措施控制了发病。其污染源，经采取关闭措施控制了发病。3排除间接联系排除间接
60、联系n n当两种疾病（当两种疾病（A A、B B）都与某因素（）都与某因素（C C）有联系，则这两种）有联系，则这两种疾病即存在统计学上的联系，这种联系称间接的联系（见疾病即存在统计学上的联系，这种联系称间接的联系（见图图4 4）。）。n n如白发发生率与年龄有关，胃癌发病率也随年龄而增加，如白发发生率与年龄有关，胃癌发病率也随年龄而增加，于是就出现白发者比非白发者胃癌的发病率高，并且有统于是就出现白发者比非白发者胃癌的发病率高，并且有统计学显著性意义。再如冠心病与肺癌都与吸烟有关，于是计学显著性意义。再如冠心病与肺癌都与吸烟有关，于是冠心病与肺癌的发病率也出现了相关。但是，白发与胃癌冠心病与
61、肺癌的发病率也出现了相关。但是，白发与胃癌并非因果联系，治疗白发不会减少胃癌的发病率。并非因果联系，治疗白发不会减少胃癌的发病率。 A三、病因学研究证据的评价标准序号序号序号序号评价内容及其标准评价内容及其标准评价内容及其标准评价内容及其标准真实性真实性1 1证据来自何种研究设计类型；证据来自何种研究设计类型；2 2研究对象是否明确定义，组间可比性如何；研究对象是否明确定义，组间可比性如何；3 3随访时间是否足够以至于结局得以出现，应答率高低；随访时间是否足够以至于结局得以出现，应答率高低；4 4研究结果是否满足病因推断标准。研究结果是否满足病因推断标准。暴露是否先于结局存在；关联是否存在剂量
62、反应关系；关联是否具有一致性；关联是否具有可重复性关联是否具有生物学合理性；关联是否具有可逆性；实验室证据实验室证据关联是否具有特异性。（待续）三、病因学研究证据的评价标准序号序号序号序号评价内容及其标准评价内容及其标准评价内容及其标准评价内容及其标准重要性重要性5 5关联的强度的大小；关联的强度的大小；6 6关联强度的精确度高低。关联强度的精确度高低。适用性适用性7 7自己关注的人群与证据中研究对象是否差异性；自己关注的人群与证据中研究对象是否差异性；8 8自己关注的人群中该暴露因素的暴露比例。自己关注的人群中该暴露因素的暴露比例。（续上）1.证据来自何种研究设计类型证据来自何种研究设计类型
63、n n不同类型研究设计的证实病因的能力存在明显不同类型研究设计的证实病因的能力存在明显差别。在对病因学研究报告作评价时必须考虑差别。在对病因学研究报告作评价时必须考虑证据来自何种研究设计类型。证据来自何种研究设计类型。表 3 不同研究设计方法证实因果关系的相对能力研究方法研究方法论证强度论证强度随机对照试验随机对照试验极强（）极强（）队列研究队列研究强（）强（）病例对照研究病例对照研究较强（）较强（）横断面调查横断面调查较弱（）较弱（）生态学研究生态学研究弱（弱（ ）证据金字塔证据金字塔2.研究对象是否明确定义，组间可比性如何研究对象是否明确定义，组间可比性如何n n研究对象是否有明确的诊断标
64、准、纳入标准和排研究对象是否有明确的诊断标准、纳入标准和排除标准？组间除了所研究的暴露因素，其他所有除标准？组间除了所研究的暴露因素，其他所有重要特征是否相似，可比性优劣。重要特征是否相似，可比性优劣。 3.随访时间是否足够以至于结局得以出现，应随访时间是否足够以至于结局得以出现，应答率高低答率高低n n对于潜伏期较长的慢性病，还应该存在一个必要的潜伏期。对于潜伏期较长的慢性病，还应该存在一个必要的潜伏期。例如，石棉暴露到发生肺癌至少要例如，石棉暴露到发生肺癌至少要15152020年，若石棉暴露年，若石棉暴露3 3年后就发生了肺癌，则显然不能归因于石棉。年后就发生了肺癌，则显然不能归因于石棉。
65、n n通常认为，当失访率、无应答率达到通常认为，当失访率、无应答率达到10%10%时将影响研究结时将影响研究结果的真实性，达到果的真实性，达到20%20%时将严重影响研究结果的真实性。时将严重影响研究结果的真实性。4.研究结果是否满足病因推断标准研究结果是否满足病因推断标准n n1 1）关联的时间顺序）关联的时间顺序(temporality of association) (temporality of association) l l有因才有果，有因才有果，“ “因因” ”一定先于一定先于“ “果果” ”，因必先于果因必先于果，致病可疑因素应出现在前，发病、死亡在后，这是因致病可疑因素应出现
66、在前，发病、死亡在后，这是因果关系推断成立的惟一必要条件。果关系推断成立的惟一必要条件。例如，幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡：例如，幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡：324324例幽门螺杆菌感染者，例幽门螺杆菌感染者，1010年年中有中有1111发生十二指肠溃疡，而发生十二指肠溃疡，而133133例非感染者仅有例非感染者仅有0.80.8发生十二指肠发生十二指肠溃疡。说明感染在前，发病在后。溃疡。说明感染在前，发病在后。l l关于因素与疾病出现的时间顺序，在前瞻性队列研究关于因素与疾病出现的时间顺序，在前瞻性队列研究中容易判断，但在病例对照研究或横断面研究中则常中容易判断，但在病例对照研究或横断面研究
67、中则常常难以判断。常难以判断。如在一次肝癌的横断面研究中，发现肝癌病人的如在一次肝癌的横断面研究中，发现肝癌病人的HBsAgHBsAg阳性者明显高于非阳性者明显高于非肝癌病人，但该结果不能提示是先有乙肝病毒感染而后有肝癌，还是先肝癌病人，但该结果不能提示是先有乙肝病毒感染而后有肝癌，还是先有肝癌而后有乙肝病毒感染。因此，无法明确其因果关联。有肝癌而后有乙肝病毒感染。因此，无法明确其因果关联。l l当因素与结局的时间顺序关系判定有困难或不明确时，当因素与结局的时间顺序关系判定有困难或不明确时，推断其因果关系应慎重。推断其因果关系应慎重。4.研究结果是否满足病因推断标准研究结果是否满足病因推断标准
68、n n2 2）生物学效应梯度关系）生物学效应梯度关系(doseresponse relationship)(doseresponse relationship)l l生物学效应梯度关系是指疾病的频率（如发病率、死生物学效应梯度关系是指疾病的频率（如发病率、死亡率和患病率）或关联强度随着暴露剂量增高（或降亡率和患病率）或关联强度随着暴露剂量增高（或降低）或时间延长（或缩短）而变化，称为生物学效应低）或时间延长（或缩短）而变化，称为生物学效应梯度关系。梯度关系。l l若存在生物学效应梯度关系，则成为因果关系的可能若存在生物学效应梯度关系，则成为因果关系的可能性就大。性就大。例如，吸烟与肺癌关系的研
69、究中发现吸烟量越大，吸烟年例如，吸烟与肺癌关系的研究中发现吸烟量越大，吸烟年限越长，肺癌的死亡率就越高，则有助于吸烟是肺癌病因限越长，肺癌的死亡率就越高，则有助于吸烟是肺癌病因的推论。的推论。l l一般只在一般只在一定范围一定范围内才出现生物学效应梯度关系，而内才出现生物学效应梯度关系，而另一些因素致病作用的另一些因素致病作用的阈值范围较窄阈值范围较窄而未能呈现生物而未能呈现生物学效应梯度关系，因此，缺乏此关系不能否定因果关学效应梯度关系，因此，缺乏此关系不能否定因果关系存在。系存在。4.研究结果是否满足病因推断标准研究结果是否满足病因推断标准n n3 3）关联的一致性）关联的一致性(cohe
70、rence of association)(coherence of association)l l如果某因素是某病的病因，则该因素应能解释该病的所有如果某因素是某病的病因，则该因素应能解释该病的所有人群现象。人群现象。l l暴露与疾病的分布一致暴露与疾病的分布一致肺癌在不同性别、不同年龄、不同职业及城乡之间发病率的差异肺癌在不同性别、不同年龄、不同职业及城乡之间发病率的差异与吸烟率差异一致与吸烟率差异一致（人群分布一致性）（人群分布一致性）；不同地区烟草消耗量与；不同地区烟草消耗量与肺癌死亡率的呈现正相关关系肺癌死亡率的呈现正相关关系（地区分布一致性）（地区分布一致性）；某地区空气；某地区空
71、气污染越来越严重后肺癌发病率随之上升污染越来越严重后肺癌发病率随之上升（时间分布一致性）（时间分布一致性）。l l（2 2）临床、基础和流行病学）临床、基础和流行病学3 3个方面研究结果的一致个方面研究结果的一致若存在真正的因果关系，则临床、基础和流行病学三方面研究的若存在真正的因果关系，则临床、基础和流行病学三方面研究的结果应该也必须一致。例如，结果应该也必须一致。例如，19141914年年GoldbergerGoldberger对糙皮病病因的对糙皮病病因的研究，开始用流行病学调查发现患儿多是饮食中缺乏肉、蛋、奶研究，开始用流行病学调查发现患儿多是饮食中缺乏肉、蛋、奶类食品者，用这些食品治疗
72、就很快治愈；经升华分析，这些食品类食品者，用这些食品治疗就很快治愈；经升华分析，这些食品富含富含VitVit B B，由此确定，由此确定VitVit B B缺乏是糙皮病的病因。缺乏是糙皮病的病因。l l由于疾病的多因性，因此，缺乏一致性并不排除因果关系。由于疾病的多因性，因此，缺乏一致性并不排除因果关系。图图 6 饮食脂肪摄入与乳腺癌发病的关系饮食脂肪摄入与乳腺癌发病的关系25020015010050001600140012001000800600日本日本丹麦丹麦新西兰新西兰联邦德国联邦德国法国法国加拿大加拿大以色列以色列瑞士瑞士美国美国澳大利亚澳大利亚南斯拉夫南斯拉夫香港香港罗马尼亚罗马尼亚
73、芬兰芬兰波兰波兰西班牙西班牙匈牙利匈牙利挪威挪威英国英国意大利意大利瑞典瑞典发病率发病率(/10万)脂肪人均摄入量脂肪人均摄入量4.研究结果是否满足病因推断标准研究结果是否满足病因推断标准n n4 4）关联的可重复性）关联的可重复性(consistency of association)(consistency of association)l l某因素与某病的关联在某因素与某病的关联在不同的人群不同的人群、不同的地区不同的地区和和不不同的时间同的时间重复研究，或应用重复研究，或应用不同的设计方案不同的设计方案均得到一均得到一致结果，这在确定因果关系上是非常重要的，因为所致结果，这在确定因果关
74、系上是非常重要的，因为所有研究得出同样错误的可能性极小。有研究得出同样错误的可能性极小。吸烟与肺癌的关联，不同国家的研究人员在吸烟与肺癌的关联，不同国家的研究人员在2929病例对照病例对照研究中研究中2828次获得吸烟是肺癌重要危险因素的一致结论，次获得吸烟是肺癌重要危险因素的一致结论，在在7 7次著名的队列研究中均得出同样的一致结论。次著名的队列研究中均得出同样的一致结论。l l因为疾病在不同地区、人群、时间其发生与流行的主因为疾病在不同地区、人群、时间其发生与流行的主要原因存在差异，因此，缺乏可重复性不能否定因果要原因存在差异，因此，缺乏可重复性不能否定因果关系存在。关系存在。4.研究结果
75、是否满足病因推断标准研究结果是否满足病因推断标准n n5 5）关联的合理性）关联的合理性(plausibility of association)(plausibility of association)l l关联的合理性即医学上言之有理，对于关联的解释与理论知关联的合理性即医学上言之有理，对于关联的解释与理论知识不矛盾，该关联与疾病的自然史、生物学、实验室发现、识不矛盾，该关联与疾病的自然史、生物学、实验室发现、作用机制等其它理论知识或证据相符，则为因果关系的可能作用机制等其它理论知识或证据相符，则为因果关系的可能性就大一些。性就大一些。病例对照研究发现食用鱼露与长乐胃癌存在强联系。后来实验
76、研究病例对照研究发现食用鱼露与长乐胃癌存在强联系。后来实验研究发现鱼露含有发现鱼露含有亚硝胺亚硝胺且具有且具有致突变、致畸和致癌作用致突变、致畸和致癌作用，因此，食用，因此，食用鱼露导致长乐胃癌就言之有理了。鱼露导致长乐胃癌就言之有理了。病例对照研究发现吸烟与肺癌存在强联系。由于曾经在香烟的烟或病例对照研究发现吸烟与肺癌存在强联系。由于曾经在香烟的烟或焦油里证实有焦油里证实有苯并芘苯并芘、砷砷及一氧化碳等多种化学致癌物，因此，吸及一氧化碳等多种化学致癌物，因此，吸烟致肺癌是言之有理的。烟致肺癌是言之有理的。l l因为合理性的判断会受到当时科技发展水平以及评价者知识因为合理性的判断会受到当时科技
77、发展水平以及评价者知识背景和能力的局限，因此，缺乏合理性并不排除因果关系。背景和能力的局限，因此，缺乏合理性并不排除因果关系。4.研究结果是否满足病因推断标准研究结果是否满足病因推断标准n n6 6）关联是否具有可逆性）关联是否具有可逆性 l l对某可疑因素干预后研究疾病的发病率下降对某可疑因素干预后研究疾病的发病率下降戒烟戒烟后肺癌后肺癌死亡率下降死亡率下降。高血压病人减少食盐摄入量（每天少于高血压病人减少食盐摄入量（每天少于5 5克）后，血克）后，血压就下降，恢复平时摄入量（每天大于压就下降，恢复平时摄入量（每天大于1010克），血克），血压值又回升。压值又回升。l l有的病因很快引起不能
78、逆转的变化，不管是否继续暴有的病因很快引起不能逆转的变化，不管是否继续暴露（如露（如HIVHIV感染），也不能出现逆转。在此种情况下，感染），也不能出现逆转。在此种情况下，不能以没有逆转而否定其因果关系。不能以没有逆转而否定其因果关系。4.研究结果是否满足病因推断标准研究结果是否满足病因推断标准n n7 7）实验证据）实验证据 (experimental evidence)(experimental evidence)l l若观察到的两事件之间的联系可得到实验室研究的支若观察到的两事件之间的联系可得到实验室研究的支持，则其因果关系成立的可能性大。持，则其因果关系成立的可能性大。病例对照研究发现
79、进食霉变花生与肝癌存在关联。同时在实验病例对照研究发现进食霉变花生与肝癌存在关联。同时在实验室研究中从霉变花生分离到室研究中从霉变花生分离到黄曲霉毒素黄曲霉毒素B B1 1，而实验室研究表明，而实验室研究表明黄曲霉毒素黄曲霉毒素B B1 1具有强致癌性。这就有助于论证食霉变花生与肝具有强致癌性。这就有助于论证食霉变花生与肝癌发病的因果关系。癌发病的因果关系。l l有因素在实验室研究中未发现明确的致病物质，但并有因素在实验室研究中未发现明确的致病物质，但并不能否定因果关系。如饮用水污染已确定是肝癌的病不能否定因果关系。如饮用水污染已确定是肝癌的病因之一，但至今为找到具体明确的致癌成分。因之一，但
80、至今为找到具体明确的致癌成分。4.研究结果是否满足病因推断标准研究结果是否满足病因推断标准n n8 8）特异性（）特异性（specificity of associationspecificity of association）l l关联的特异性来源于关联的特异性来源于KochKoch法则，联系的特异性越大，则法则，联系的特异性越大，则因果关系的可能性越大。因果关系的可能性越大。l l严格特异性严格特异性一般只适用于传染病，如结核病只由结核杆菌引起，一般只适用于传染病，如结核病只由结核杆菌引起，结核杆菌结核杆菌只引起结核病只引起结核病，而对大多数非传染病的病因而言，特异性并不，而对大多数非传染
81、病的病因而言，特异性并不明显。明显。l l一般特异性一般特异性在江苏启东在江苏启东HBsAgHBsAg感染致肝癌的感染致肝癌的RRRR为为11.711.7，而，而HBsAgHBsAg感染与胃癌、感染与胃癌、肺癌、食管癌、肠癌、胰腺癌等发病未见显著性关联，表明了肺癌、食管癌、肠癌、胰腺癌等发病未见显著性关联，表明了HBsAgHBsAg与肝癌关联的特异性。与肝癌关联的特异性。l l由于一个因素引起多种疾病，多种因素引起一种疾病，由于一个因素引起多种疾病，多种因素引起一种疾病，因此，当关联具有特异性时，即可加强病因推断的说服因此，当关联具有特异性时，即可加强病因推断的说服力，当不存在特异性或特异性差
82、时，亦不能因此而排除力，当不存在特异性或特异性差时，亦不能因此而排除因果关系的可能性。因果关系的可能性。5.关联强度（关联强度（strength of association）n n关联强度以关联强度以RRRR值或值或OROR值来测量。值来测量。n n一般而言，关联的强度越大，该关联存在因果关系的可能一般而言，关联的强度越大，该关联存在因果关系的可能性就越大，偏倚所致的可能性就越小。性就越大，偏倚所致的可能性就越小。若若RRRR3 3或或RR0.3RR0.3时，则暴露因素与疾病的联系就不时，则暴露因素与疾病的联系就不大可能完全由偏倚所致；大可能完全由偏倚所致； 若若RRRR1010或或RR0.
83、1RR0.1， ，则暴露因素与疾病的联系就，则暴露因素与疾病的联系就由偏倚所致的可能极小。由偏倚所致的可能极小。n n因为客观世界事物间存在的联系因为客观世界事物间存在的联系绝大多数属于一般性联系绝大多数属于一般性联系或弱联系或弱联系，因此联系强度弱并不能否定因果关系。，因此联系强度弱并不能否定因果关系。表表表表 2 RR2 RR与关联强度与关联强度与关联强度与关联强度RRRR关关关关联联强强强强度度度度0.91.00.91.01.01.11.01.1 无无无无0.70.80.70.81.21.41.21.4弱弱弱弱0.40.60.40.61.52.91.52.9中中中中0.10.30.10.
84、33.09.93.09.9强强强强 0.10.1 1010很很很很强强强强6.关联强度的精确度关联强度的精确度 n n除了指标的点估计值外，研究精度与研究结果的除了指标的点估计值外，研究精度与研究结果的重要性关系密切，高精度的研究意义大。重要性关系密切，高精度的研究意义大。n n联系强度指标的联系强度指标的95%95%可信区间大小反映精度高低。可信区间大小反映精度高低。区间大说明精度低，反之，精度高。区间大说明精度低，反之，精度高。7.自己关注的人群与证据中研究对象是否差异性自己关注的人群与证据中研究对象是否差异性 n n自己关注的人群与证据中研究对象在自己关注的人群与证据中研究对象在人口学特征人口学特征、环境因素环境因素、社会条件社会条件与与文化习俗文化习俗等方面是否差异等方面是否差异很大，以至于研究结果无法应用。很大，以至于研究结果无法应用。 8.8.自己关注的人群中该暴露因素的暴露比例自己关注的人群中该暴露因素的暴露比例n n自己关注的人群中该暴露因素的暴露比例有多大。自己关注的人群中该暴露因素的暴露比例有多大。若自己关注的人群中该暴露因素的暴露比例，则若自己关注的人群中该暴露因素的暴露比例，则即使该暴露因素的即使该暴露因素的RRRR值很大，精度也甚高，它对值很大，精度也甚高，它对你所关注人群的病因作用也微乎其微。你所关注人群的病因作用也微乎其微。谢谢！
