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1、2. TDDS优点点 1 1）避免了口服）避免了口服）避免了口服）避免了口服给药给药可能可能可能可能发发生的肝首生的肝首生的肝首生的肝首过过效效效效应应及胃及胃及胃及胃肠灭肠灭活，提高了活，提高了活，提高了活，提高了疗疗效；效；效；效； 2 2）维维持恒定的血持恒定的血持恒定的血持恒定的血药浓药浓度或生理效度或生理效度或生理效度或生理效应应，增，增，增，增强强了治了治了治了治疗疗效效效效果，减少了胃果，减少了胃果，减少了胃果，减少了胃肠给药肠给药的副作用；的副作用；的副作用；的副作用； 3 3）延）延）延）延长长作用作用作用作用时间时间，减少用，减少用，减少用，减少用药药次数，改善患者用次数，
2、改善患者用次数，改善患者用次数，改善患者用药顺药顺应应性；性；性；性； 4 4）通）通）通）通过过改改改改变给药变给药面面面面积调节给药剂积调节给药剂量，减少个体量，减少个体量，减少个体量，减少个体间间差差差差异和个体内差异；患者可自主异和个体内差异；患者可自主异和个体内差异；患者可自主异和个体内差异；患者可自主给药给药； 3. TDDS3. TDDS的局限性：大多数的局限性：大多数的局限性：大多数的局限性：大多数药药物的皮肤透物的皮肤透物的皮肤透物的皮肤透过过率很低率很低率很低率很低 二、皮肤的基本生理二、皮肤的基本生理结构与吸收途径构与吸收途径 一）皮肤的基本生理一）皮肤的基本生理结构构
3、1. 角角质层： 2. 生生长表皮：表皮： 3. 真皮和皮下脂肪真皮和皮下脂肪组织： 4. 皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺等皮肤附属器：毛囊、汗腺、皮脂腺等药物在皮肤内的转移v透过角质层和表皮进入真皮，扩散进入毛细血管，转移至体循环v药物在角质层转移角质层扩散由角质层向下层组织转移在生长表皮和真皮中扩散被真皮上部毛细血管吸收向体循环转移v此为药物经皮吸收的主要途径药物在皮肤内的转移v通过毛囊、皮脂腺和汗腺等附属器官吸收v对于离子型药物及水溶性大分子，由于在角质层透过速率很慢，附属器官是其主要吸收途径v经皮离子导入过程中，皮肤附属器官是离子型药物透过皮肤吸收的主要途径药物通过皮肤的途径药物从介质
4、中释放药物从介质中释放表面皮脂层表面皮脂层通过表皮通过表皮通过附属器通过附属器角质层角质层毛囊、皮脂腺毛囊、皮脂腺汗腺汗腺细胞内细胞内细胞间细胞间活性表皮活性表皮真真 皮皮毛细毛细血管吸收血管吸收一、影响一、影响药物物经皮吸收的因素皮吸收的因素 一）生理因素：一）生理因素： 1. 1. 皮肤的水合作用：水合程度高，皮肤的水合作用：水合程度高，皮肤的水合作用：水合程度高，皮肤的水合作用：水合程度高，药药物渗透性增加物渗透性增加物渗透性增加物渗透性增加 2. 2. 角角角角质层质层的厚度：与用的厚度：与用的厚度：与用的厚度：与用药药部位、年部位、年部位、年部位、年龄龄、性、性、性、性别别等多种因等
5、多种因等多种因等多种因素有关素有关素有关素有关 3. 3. 皮肤条件：角皮肤条件：角皮肤条件：角皮肤条件：角质层质层受受受受损损、某些皮肤病、皮肤温度等、某些皮肤病、皮肤温度等、某些皮肤病、皮肤温度等、某些皮肤病、皮肤温度等 4. 4. 皮肤的皮肤的皮肤的皮肤的结结合与代合与代合与代合与代谢谢：第二第二节 经皮吸收制皮吸收制剂的研究的研究二）二）剂型因素与型因素与药物的性物的性质 1.1.药药物物物物剂剂量：量：量：量：剂剂量小、作用量小、作用量小、作用量小、作用强强； 2.2.分子大小：以低分子量分子大小：以低分子量分子大小：以低分子量分子大小：以低分子量为为宜；宜；宜；宜； 3.3.熔点：
6、一般情况下，低熔点熔点：一般情况下，低熔点熔点：一般情况下，低熔点熔点：一般情况下，低熔点药药物很容易透物很容易透物很容易透物很容易透过过皮肤；皮肤；皮肤；皮肤； 4.4.脂溶性：用于脂溶性：用于脂溶性：用于脂溶性：用于经经皮吸收的皮吸收的皮吸收的皮吸收的药药物在水中及在油中的溶物在水中及在油中的溶物在水中及在油中的溶物在水中及在油中的溶解度最好比解度最好比解度最好比解度最好比较较接近，而且无接近，而且无接近，而且无接近，而且无论论在水相或是在油相均在水相或是在油相均在水相或是在油相均在水相或是在油相均有有有有较较大的溶解度；大的溶解度；大的溶解度；大的溶解度； 5. 5. pHpH与与与与p
7、KapKa：离子型：离子型：离子型：离子型药药物一般不易透物一般不易透物一般不易透物一般不易透过过角角角角质层质层，而，而，而，而非解离型非解离型非解离型非解离型药药物具有相物具有相物具有相物具有相对较对较高的渗透性；高的渗透性；高的渗透性；高的渗透性； 6. 6.TDDSTDDS中的中的中的中的药药物物物物浓浓度：度：度：度：三、三、 促促进药物物经皮吸收的方法皮吸收的方法一）使用一）使用一）使用一）使用经经皮吸收促皮吸收促皮吸收促皮吸收促进剂进剂 渗透促渗透促渗透促渗透促进剂进剂（penetration enhancers):penetration enhancers):是指能加速是指能加
8、速是指能加速是指能加速药药物渗透穿物渗透穿物渗透穿物渗透穿过过皮肤的物皮肤的物皮肤的物皮肤的物质质。 应应具具具具备备条件：条件：条件：条件： 1.1.对对皮肤及机体无皮肤及机体无皮肤及机体无皮肤及机体无药药理作用、无毒、无刺激及无理作用、无毒、无刺激及无理作用、无毒、无刺激及无理作用、无毒、无刺激及无过过敏反敏反敏反敏反应应； 2. 2. 应应用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的屏用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的屏用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的屏用后立即起作用，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能；障功能；障功能；障功能； 3. 3. 不引起体内不引起体内不引起体内不引起体内营营养
9、物养物养物养物质质和水分通和水分通和水分通和水分通过过皮肤皮肤皮肤皮肤损损失；失；失；失； 4. 4. 不与不与不与不与药药物及其它附加物及其它附加物及其它附加物及其它附加剂产剂产生物理化学作用；生物理化学作用；生物理化学作用；生物理化学作用； 5. 5. 无色、无臭；无色、无臭；无色、无臭；无色、无臭；用常促渗用常促渗剂分分类： 1.1.有机溶有机溶有机溶有机溶剂类剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙：乙醇、丙二醇、醋酸乙：乙醇、丙二醇、醋酸乙：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯酯、DMSODMSO、DCMSDCMS； 2.2.有机酸、脂肪醇：油酸、有机酸、脂肪醇：油酸、有机酸、脂肪醇：油酸、有机酸、脂肪醇：油酸
10、、亚亚油酸、月桂醇油酸、月桂醇油酸、月桂醇油酸、月桂醇 3.3.氮氮氮氮酮类酮类及其同系物：及其同系物：及其同系物：及其同系物： 4.4.表面活性表面活性表面活性表面活性剂剂：阴、阳、非、卵磷脂：阴、阳、非、卵磷脂：阴、阳、非、卵磷脂：阴、阳、非、卵磷脂 5.5.角角角角质质保湿及保湿及保湿及保湿及软软化化化化剂剂：尿素、水：尿素、水：尿素、水：尿素、水杨杨酸、吡咯酸、吡咯酸、吡咯酸、吡咯酮类酮类 6.6.贴烯类贴烯类：薄荷醇、樟：薄荷醇、樟：薄荷醇、樟：薄荷醇、樟脑脑、柠柠檬酸等檬酸等檬酸等檬酸等二）促二）促进药物物经皮吸收的新技皮吸收的新技术 1. 物理学方法：物理学方法： 2. 化学方法
11、：化学方法： 3. 生物学途径：生物学途径：第二第二节 经皮吸收制皮吸收制剂的研究的研究一、一、经皮吸收制皮吸收制剂的研究内容的研究内容 一）一）经皮吸收制皮吸收制剂的的处方研究步方研究步骤 1.1.处方前工作方前工作 2.2.处方方设计与与实验室室评价价 3.3.临床床评价与生价与生产经皮吸收制剂的研究内容 可行性分析分析方法的确定经皮给药系统的设计处方组成动力学研究 临床动力学研究制备工艺及其完善 经皮给药的药物选择选择经皮给药的最主要因素是临床的合理性。药物在胃肠道的降解、通过胃肠道黏膜与肝脏的首过效应、生物半衰期短和需要长期给药为应该考虑的主要因素假如从临床考虑某个药物制成经皮给药系统
12、，一个最重要的条件是药物剂量小体外经皮吸收的研究体外经皮渗透研究的目的是了解药物在皮肤内渗透过程，研究影响经皮渗透的因素和筛选经皮系统的处方等。角质层是大部分药物经皮渗透的主要屏障，而角质曾是由死亡的角化细胞组成，因此离体经皮渗透的研究结果可以反映药物在体内的经皮吸收体外经皮吸收的研究体外经皮渗透研究的目的是了解药物在皮肤内渗透过体外经皮渗透研究的目的是了解药物在皮肤内渗透过程，研究影响经皮渗透的因素和筛选经皮系统的处方程，研究影响经皮渗透的因素和筛选经皮系统的处方等。等。角质层是大部分药物经皮渗透的主要屏障，而角质曾角质层是大部分药物经皮渗透的主要屏障，而角质曾是由死亡的角化细胞组成，因此离
13、体经皮渗透的研究是由死亡的角化细胞组成，因此离体经皮渗透的研究结果可以反映药物在体内的经皮吸收结果可以反映药物在体内的经皮吸收体外经皮吸收的研究v透皮扩散池有供给室和接受室组成，两个室之间可夹持皮肤样品、TDDS或者其他膜材料。扩散池装入药物及其载体，接受池填装接受介质。（图见教材P435）体外经皮渗透研究设计扩散池应考虑的因素：设计扩散池应考虑的因素：所有材料不应吸附试验的药物，一般为玻璃、有机玻璃可所有材料不应吸附试验的药物，一般为玻璃、有机玻璃可能对某些药物有较强的吸附能力能对某些药物有较强的吸附能力使用清洁方便，便于安装使用清洁方便，便于安装供应室和接受室内都有很好的搅拌和控温装置供应
14、室和接受室内都有很好的搅拌和控温装置.挥发性的药物与介质在供应室内不会挥发挥发性的药物与介质在供应室内不会挥发接受室有适当的容积，能在实验过程中维持漏槽条件，接接受室有适当的容积，能在实验过程中维持漏槽条件，接受介质与皮肤的接触界面不残存气泡和不形成屏障，易观受介质与皮肤的接触界面不残存气泡和不形成屏障，易观察与采样察与采样皮肤夹在供应室与接受室之间，皮肤的屏障层不会受损害皮肤夹在供应室与接受室之间，皮肤的屏障层不会受损害体外经皮吸收的研究皮肤的选择最好是人的皮肤，而且是临床上给药系统应用部位的皮肤但人的皮肤难以得到，一般选择鼠、狗、猪、猴、蛇（蛇蜕）等的皮肤动物的皮肤渗透性与人的不一样，一般
15、兔、鼠的渗透性大于人皮肤，而乳猪、猴的皮肤与人的渗透性相近体外经皮吸收的研究v皮肤的处理v在体内试验时，药物扩散通过表皮后既被真皮上部的毛细血管吸收，皮肤在离体条件下毛细血管失去作用，真皮成为扩散屏障。为此在体外渗透实验时要使用去真皮的皮肤v表皮与真皮的分离方法有：热分离、化学分离和酶分离法体外经皮渗透的研究接受液的选择接受液应该具备接受通过皮肤的药物的能力，在体内药物渗透通接受液应该具备接受通过皮肤的药物的能力，在体内药物渗透通过皮肤能很快被微循环移去，形成漏槽条件。体外实验时，接受过皮肤能很快被微循环移去，形成漏槽条件。体外实验时，接受液也应该提供漏槽条件。故接受液应有适宜的液也应该提供漏
16、槽条件。故接受液应有适宜的PH（7.27.3）和）和一定的渗透压。常用的接受液有生理盐水、林格氏液和等渗磷酸一定的渗透压。常用的接受液有生理盐水、林格氏液和等渗磷酸盐缓冲液等盐缓冲液等对于一些脂溶性的药物，需要在接受液中加入一些非生理性成分对于一些脂溶性的药物，需要在接受液中加入一些非生理性成分增加药物的溶解度。如增加药物的溶解度。如20%40%聚乙二醇聚乙二醇400生理盐水生理盐水体外经皮渗透试验时间在一天以上，接受液需要加入防腐剂体外经皮渗透试验时间在一天以上，接受液需要加入防腐剂膜控膜控释型型药物物储库：药物分散在聚异丁物分散在聚异丁烯等等压敏胶中敏胶中 控控释膜：膜：EVA等等粘胶分散
17、型粘胶分散型骨架骨架扩散型散型药库：药物均匀分散或溶解在疏水或物均匀分散或溶解在疏水或亲水性的聚合水性的聚合物骨架中物骨架中微微储库型型第三第三节 经皮吸收制皮吸收制剂的制的制备一、膜材的加工和改性一、膜材的加工和改性 一）膜材的加工方法一）膜材的加工方法 1.1.挤出法出法 2.2.压延法延法 二）膜材的改性二）膜材的改性 1.1.溶溶蚀法法 2.2.拉伸法拉伸法二、制二、制备工工艺流程流程 三、三、经皮皮给药系系统的高分子材料的高分子材料 一）膜聚合物和骨架聚合物一）膜聚合物和骨架聚合物 1.1.乙乙烯醋酸乙醋酸乙烯共聚物（共聚物（EVA) 2.2.聚聚氯乙稀（乙稀（PVC) 3.3.聚丙聚丙烯（PP) 4.4.聚乙聚乙烯（PE) 5.5.聚聚对苯二甲酸苯二甲酸亿二醇二醇酯（PET) 二）二）压敏胶敏胶 1.1.聚异丁聚异丁烯类压敏胶敏胶 2.2.丙丙烯酸酸类压敏胶敏胶 3.3.硅橡胶硅橡胶压敏胶敏胶 三）背三）背衬材料、防粘材料与材料、防粘材料与药库材料材料 1.1.背背衬材料材料 2.2.防粘材料防粘材料 3.3.药库材料材料四、四、经皮吸收制皮吸收制剂的的质量控制量控制 一）一）经皮吸收制皮吸收制剂释放度放度测定法定法 二）其他一些二）其他一些质量控制量控制 三）三）经皮吸收制皮吸收制剂生物利用度的生物利用度的测定定
