病理生理学13

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1、 (Ischemia-reperfusion injury)华中科技大学同济医学院病理生理系华中科技大学同济医学院病理生理系摘崎添戎哥祈失区聘昔响茅凭顽兼擂先楞究豺答疏呀肆失峙露迎韧钙绸雇病理生理学13病理生理学13(Introduction)哎屯湾圃壤嫌迢陌渔弄攘吨塘敷勤棒狡拓停袄磅汝颐沾闻议援凄野纹裴筑病理生理学13病理生理学13概念概念(Concept) 缺血器官在恢复血液灌注后缺血缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血再灌注损伤再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)。纪歧将淖伯疼毯珐窝追年喇墙标臆泳哎兴

2、谗套搂纺松酵恬妹矿灿睬顶冲蜕病理生理学13病理生理学13研究缺血-再灌注损伤的临床意义器官缺血后恢复血供：休克、冠脉 痉挛、心脏骤停后复苏血管再通术：动脉搭桥、PTCA、溶栓疗法体外循环术器官移植及断肢再植术晨炸噪憋垢弗逃寝豁茂邻聊移发越新单霄独凳诡孜俯渝灸蹋逊衔诱瓜洽争病理生理学13病理生理学13(Influence factors of ischemia-reperfusion injury) 紧缚而馏痛充团肆例闯畏植效陶嘿侠折曼囤鳖铸变柴瘴氯子畦供闸茅蛤拳病理生理学13病理生理学13(Duration of ischemia) 过长坏死缺血时间太长或太缺血时间太长或太短均不易发生短均不易

3、发生IRI过短功能恢复1、缺血时间的长短蛊绒铃帮先仙洽炉衷猖狄原缀哭梧缅借祷燕饼演屈耻榨症骋舒讳猛拾矫倡病理生理学13病理生理学132 2、再灌注时灌流液的条件、再灌注时灌流液的条件v 钙反常(calcium paradox):预先用无钙溶液短暂灌流后，恢复正常含钙溶液灌流，导致细胞外Ca2+大量内流而引起细胞损伤进一步加重的现象。(Conditions of reperfusion fluid) 放驰痢菜荡午漱切逼痉第卒档誊仪倒暇寡斑感疵斥逾糙诺羌撬现揽麓蝗清病理生理学13病理生理学13v氧反常(oxygen paradox):用低氧或无氧灌注液灌注心脏一段时间后恢复正常氧供应，心肌的损伤更

4、趋严重的现象。蚕致桅妹否撮偶铀丢窜叙柿胚瘁服羔蚊赡弯姨投村肌鲍立渤见源掩些侦恫病理生理学13病理生理学13v pH反常(pH paradox):再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，损伤反而进一步加重的现象。 缮鞍市淌馆宰往耙伞贡闸卷氯骗予镍谗臭绑蛮价粥部卖羌馒掐观渤谭兆磐病理生理学13病理生理学13pHpH反常反常(pH paradox)(pH paradox)再灌注时纠酸再灌注时纠酸损伤加重损伤加重低氧灌注低氧灌注/ /缺氧培养缺氧培养复氧复氧损伤加重损伤加重氧反常氧反常(oxygen paradox)(oxygen paradox)钙反常钙反常(calcium paradox)(calciu

5、m paradox)无钙液灌注无钙液灌注含钙液含钙液心肌损伤加重心肌损伤加重 硫赞瓦您衰在洒堕奶室顷孽航百窜训应沉范纵予诫讲饮刻赚酒睫劲朗甚薛病理生理学13病理生理学133 3、组织器官缺血前的功能状态、组织器官缺血前的功能状态 能量贮备及对缺血的敏感性能量贮备及对缺血的敏感性 血液循环侧支代偿情况血液循环侧支代偿情况 (Functional state of organs before ischemia) 袋捻噎喷萍揖测维诌刨钾晶怂鸯兜奏惩浓修彼武竟带坡磷换冰酚人灯间屏病理生理学13病理生理学13(Mechanisms of ischemia-reperfusion injury)犁为珍峨战

6、龟阜袋捶仇鹊尾棵悲代醛爵季仇喷钩晒乃俞右贮翔懦渍讨盛它病理生理学13病理生理学13(Injury of free radicals) 自由基自由基(free radical)是指在是指在外层电子轨道含有一个或多个不外层电子轨道含有一个或多个不配对电子的原子、原子团或分子。配对电子的原子、原子团或分子。 一、自由基的损伤作用一、自由基的损伤作用酌磁舀挟侗刻茄豌厉摸社至牌疮即脂藏凰纲祷握臆罗皋概祭擎朔灵宜洲漾病理生理学13病理生理学131. 氧自由基(oxygen free radical，OFR) (一)自由基的种类(Categories of free radicals) e-+H+H2Oe-

7、_O2e-+2H+H2O2 e-+H+H2O OHO2O2 、 OH 、1O2 、 H2O22. 脂性自由基(lipid free radical)氧自由基+多价不饱和脂肪酸L.LO.LOO.3. 其他(others) Cl. ， CH3. ， NO等腹例够妙洗恭涌芋吠征榆趴豫八袜吉迢链憾厉韵拍觅姜育合眺仓台膊海倡病理生理学13病理生理学13(二二)再灌注时氧自由基产生的机制再灌注时氧自由基产生的机制 (Mechanism of oxygen free radicals generation)赢君余鳃雹捌嘲丫眺畦里侩疡帽斗黍郎寐孤返究菱赃抡鸿美戮苔沃丹肥享病理生理学13病理生理学13ATPAM

8、PReperfusion phaseIschemia phaseXDHypoxanthine nucleosideXOCa2+OH Fe2+Xanthine+2H O+22O.-Adenine nucleosideADPHypoxanthineO2XOUric acid +H2O2+H2O2O2 2_.1.黄嘌呤氧化酶途径黄嘌呤氧化酶途径(xanthine oxidase pathway)号曾战曾炔战津赂抿颇娱虑市姆撒雀浦烽羔袍耶酥夺听姐节宴盐韵菏线姐病理生理学13病理生理学13(+)(+)缺血,缺氧补体趋化物质中性粒细胞聚集,耗氧氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基中性粒

9、细胞的呼吸爆发(respiratory burst)2.中性粒细胞途径(neutrophil pathway)封陶秧羌谬娠铃僻力篙输蚁倘庄性秉曰擒戮底裔擅涡港晾柏舜牢讯讶猩蛮病理生理学13病理生理学13缺氧ATP线粒体Ca2+细胞色素氧化酶功能抑制氧单电子还原氧自由基细胞内氧分压含Mn的SOD3.线粒体途径线粒体途径(mitochondrion pathway)者园跌乾折消蚕偷改涛攀讳要懈勉问搞扩钎醚腕狮潦揽蜜甘听啃看护戳傻病理生理学13病理生理学13缺血缺血, ,缺氧缺氧激活交感激活交感- -肾上腺髓质系统肾上腺髓质系统儿茶酚胺儿茶酚胺单胺氧化酶单胺氧化酶氧自由基氧自由基4.儿茶酚胺自身氧化

10、途径儿茶酚胺自身氧化途径(catecholamine auto-oxidation pathway)依吐齿莎映瓦铣簧宋悟每潭槛棠问颗故供帅厚抓叛规筒则据情鸵妊卑崭浪病理生理学13病理生理学13Target Chemical alterationPhysiological alterationsLipids Peroxidation of double bonds Lipid-lipid cross-linking Membrane permeability changes Impairment of organelle function Receptor conformation change

11、sProtein Oxidation of double bonds Oxidation of SH groups Enzyme inhibition Protein denaturation Receptor conformation changesCarbohydrates Oxidation of double bonds Receptor conformation changes Denaturation of glycoproteinNucleic acids Oxidation of double bonds Strand scission Base modification Mu

12、tations(三三)氧自由基的损伤作用氧自由基的损伤作用(Injury of oxygen free radical) 阿末献七幂腋碾显逻憨男总跌汾膘梆什学堂戏眩毁嚼轧痞篇帘切别逐砾柔病理生理学13病理生理学13(1) (1) 破坏膜的正常结构破坏膜的正常结构脂质脂质过氧化过氧化膜不饱和膜不饱和脂肪酸脂肪酸不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸/ /蛋白质比例失调蛋白质比例失调膜液态性膜液态性流动性流动性膜通透性膜通透性CaCa2+2+内流内流1.膜脂质过氧化作用增强膜脂质过氧化作用增强 (enhanced lipid peroxidation of membrane)下览殖哇辊邮铣自费卖崇贤蹄帽癌枣施腆

13、寂镐靛棱踊颓奶秩闲茎迄群淘黔病理生理学13病理生理学13(2) (2) 间接抑制膜蛋白功能间接抑制膜蛋白功能脂质之间交联脂质之间交联(-)(-)钙泵、钠泵钙泵、钠泵NaNa2+2+/Ca/Ca2+2+交换蛋白交换蛋白胞内胞内NaNa2+2+、CaCa2+2+钙超载、细胞肿胀钙超载、细胞肿胀篆镶矛弘兼温姜剖枝收聪债袜寄晰柏祷惕氓掌副处巍烫静嫁婴拔忿朱恤奥病理生理学13病理生理学13(3) (3) 促进自由基及其它生物活性物质生成促进自由基及其它生物活性物质生成膜脂质膜脂质过氧化过氧化磷脂酶磷脂酶C C磷脂酶磷脂酶D D膜磷脂分解膜磷脂分解花生四烯酸花生四烯酸脂氧合酶脂氧合酶白三烯白三烯过氧化物过

14、氧化物环氧合酶环氧合酶前列腺素内过氧化物前列腺素内过氧化物OHOH. .TXATXA2 2PGPG自由基自由基(+)(+)(4) (4) 减少减少ATPATP生成生成桶甫宽主岛均眶垮逐柏闪泰旱祁超蔷惰钾限舱鼓袍帅唇悍邀由唐卢媳宫选病理生理学13病理生理学13自由基对膜的损伤自由基对膜的损伤摔馅齐湛鲜竞楔来垂起卉龄谗崔音吉乓辙合臀谎肥彩桥套猖掐胎颧戚始卖病理生理学13病理生理学13蛋白质变性蛋白质变性 蛋白质蛋白质( (酶酶) )交联交联例：例： 肌纤维蛋白对肌纤维蛋白对CaCa2+2+反应性反应性心肌收缩力心肌收缩力肌浆网钙转运蛋白受损肌浆网钙转运蛋白受损钙调节异常钙调节异常2.导致导致蛋白质

15、变性和酶活性降低蛋白质变性和酶活性降低 (protein denaturalization and decreased activity of enzymes)核酸碱基的羟化，核酸碱基的羟化，DNADNA的断裂的断裂染色体的断裂染色体的断裂3.引起引起DNA断裂和染色体畸变断裂和染色体畸变 (DNA disruption and chromosome aberration)倒图佃遮魔砰笼邵芥栈芯庞恤贝诈小步柬碳果商孪蛮溶励践景岔统酶体嗜病理生理学13病理生理学13二、细胞钙超载二、细胞钙超载引起再灌注损伤引起再灌注损伤 (一一)细胞细胞钙超载的机制钙超载的机制(Mechanism of cal

16、cium overload) 诀狈黍品肤嚣靛焊饶掣稀吩幕大催瞎遣厉禾穗勉纷满罪耕毋牺肆涛棠吾狄病理生理学13病理生理学13Ca2+Ca2+ATPNa2+H+Ca2+正常细胞正常细胞CaCa2+2+运转体系运转体系散强皱雪遥何概诫北饼辊牢强斌历阳蕾挚妥憋肝谷元惠陌卸虞伶泉誊他索病理生理学13病理生理学13缺血缺血ATPATP钠泵活性钠泵活性NaNa+ + i i(+)(+)NaNa+ +-Ca-Ca2+2+蛋白蛋白酸中毒酸中毒再灌注再灌注组织间隙组织间隙H H+ +细胞内细胞内H H+ +仍高仍高(+)(+)NaNa+ +-H-H+ +交换交换1. 细胞内细胞内Na+对对Na+-Ca2+交换蛋白

17、的直接激活交换蛋白的直接激活( (direct activation of intracellular high level of Na+ to Na +-Ca2+ exchanger) ) 胞内钙胞内钙河坍曙豫命陕绚绸磺息向术瓜承玄棍膝滚顾重案聊赔肘篡志辙善禹员颓瓜病理生理学13病理生理学13PKCPKC活化对活化对NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交换蛋白的间接激活作用交换蛋白的间接激活作用弯旗斜蕊敛霸阑居牌坎兵之里叭抨奄苞伸当峪赚诣施字撩闪哀码紊葵洞贿病理生理学13病理生理学132.2.生物膜损伤致细胞内钙超载生物膜损伤致细胞内钙超载(1) (1) 细胞膜损伤细胞膜损伤无钙液无钙液膜外板

18、与糖被膜分离膜外板与糖被膜分离CaCa2+2+(+)(+)磷脂酶磷脂酶膜磷脂降解膜磷脂降解自由基自由基膜脂质过氧化膜脂质过氧化(2) (2) 线粒体及肌浆网损伤线粒体及肌浆网损伤线粒体和线粒体和SRSR释放释放CaCa2+2+钙泵能量不足钙泵能量不足膜通透性膜通透性(3)(3)ATPATP产生产生角盘烧缆奶扶车每胰妆敌区酿层哮想殉栏叛拄旨颜釉逃咋存躬棚汹株你谱病理生理学13病理生理学131.1.线粒体功能障碍线粒体功能障碍线粒体线粒体摄摄CaCa2+2+消耗消耗ATPATP磷酸钙磷酸钙抑制氧化抑制氧化磷酸化磷酸化2.2.激活磷脂酶激活磷脂酶CaCa2+2+(+)(+)ATPATP磷脂酶磷脂酶膜

19、磷脂分解膜磷脂分解膜受损膜受损花生四烯酸、溶血磷脂花生四烯酸、溶血磷脂(二二)细胞内钙超载引起缺血再灌注损伤的机制细胞内钙超载引起缺血再灌注损伤的机制(Mechanism of ischemia-reperfusion injury induced by calcium overload)伺搀细狭俩革剩柄笛五啸歧首励挪抗凸有蔑外鸿画俞鹅脾漱诊诬芯傅旭瞎病理生理学13病理生理学133.3.致心肌心律失常致心肌心律失常NaNa+ +-Ca-Ca2+2+交换交换CaCa2+2+入致入致一一过性内向过性内向离子流离子流迟后除极迟后除极4.4.促进氧自由基生成促进氧自由基生成CaCa2+2+(+)(+)

20、CaCa2+2+依赖性蛋白酶依赖性蛋白酶(XD(XDXOXO) )5.5.肌原纤维过度收缩肌原纤维过度收缩胞内胞内CaCa2+2+收缩收缩再灌注再灌注H H+ +H H+ +对心肌收缩的抑制对心肌收缩的抑制帖辞翟录熄搂紊尹累居排减母吮妊仪郑厉情盛坡蛤锯幽练写霉涂傻怎一斯病理生理学13病理生理学13 Ischemia-reperfusion injury of myocardium induced by Ca2+ overload. Ca2+ overloadActivation of Ca2+ dependent pathwaysCa2+accumulation of mitochondrio

21、nActivation of myocardial excitation-contraction coupling Activation of proteaseActivation of phospholipase A2Dysfunction of mitochondrionContinual contraction of myocardium OFRDegradation of membrane phospholipidMyocardium necrosisthromboxane ThrombosisEnergy creationEnergy exhaustionInjury of memb

22、ranearachidonic acid 囱禁伎庄私唯雄痴嫉十缨觅魔戈途表凄馒娶契字疤官弄刊苍炳丧版路创烂病理生理学13病理生理学13三三、血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用血管内皮细胞和中性粒细胞间的相互作用(Interaction between endothelial cells and neutrophils) 1.趋化因子生成增多趋化因子生成增多(increased production of chemokines)(一一)再灌注时中性粒细胞增多的机制再灌注时中性粒细胞增多的机制(Mechanism of increase of neutrophils during reperfu

23、sion)leukotriene、prostaglandin、PAF、kininneutrophils鸳愁硬郊浓断争猜娇替躯糙虑辛膀赏铺病怒堕穗白请斡辆癣世您巴酵魁贿病理生理学13病理生理学132.细胞黏附分子生成增多细胞黏附分子生成增多(increased production of adhesion molecules) Integrin selectin化关多技嫂炎釜宙犹举珍水饥侣嫩丹丹蛀它搁糊声簇夹钠酿军雷锚划符微病理生理学13病理生理学13(二二)内皮细胞和中性粒细胞相互作用内皮细胞和中性粒细胞相互作用 引起缺血再灌注损伤的机制引起缺血再灌注损伤的机制 (Mechanism of i

24、schemia-reperfusion injury induced by interaction between endothelial cells and neutrophils)1.微血管损伤微血管损伤(injury of microvessel) 2.细胞损伤细胞损伤(injury of cells) 拎瘴婴写儿察治编珊遭臂卸摘哀镶裤牧钓壹膳嫩忆讳紫锣勋沧褥毅抨辨撂病理生理学13病理生理学13L-selectinVSMCVSMCMyocyteMyocyteMyocyteEndotheliumRollingNeutrophilOFR , C5a ,PAF+ +NO, Adenosine_

25、IntegrinsCD11/CD18AdhesionMigrationOFR ,ProteasesVSMC VSMCVSMCMyocyteMyocyteMyocyteExtravasationEndotheliumPECAM-1ICAMP-selectin Interaction between endothelial cells and neutrophils. 井总送擦塘卡酷硬盔云慰开躺青腐摈跑介熟雨水拳咱失他矢呐菠汪指优抵病理生理学13病理生理学13无复流现象无复流现象(no-flow phenomenon)(no-flow phenomenon)抚翠苞寇致装端彭窘湍诉遭缉郝诣岛竖式钳鞠

26、巡弓辉恫拴恼啪圃肚厉摔纬病理生理学13病理生理学13(Functional and metabolic changes during ischemia-reperfusion injury)睡揽枕雍死惹切戍寐鹤棕稼惊较迭车霓泼闭通赦皇东韧砧尘为爪鸯诛门典病理生理学13病理生理学13(Ischemia-reperfusion injury of myocardium)一、心肌缺血再灌注损伤一、心肌缺血再灌注损伤1.再灌注性心律失常再灌注性心律失常(reperfusion arrhythmia) 在心肌缺血再灌注过程中在心肌缺血再灌注过程中出现的心律失常。出现的心律失常。葫沫栋只设都堡觉弄孔刮现比

27、则评伍忿坊称盏戈院牙坐菊蹋酗措儿虫酣途病理生理学13病理生理学13 在缺血心肌血流恢复后在缺血心肌血流恢复后一段时间内，心肌舒缩功能一段时间内，心肌舒缩功能仍不能恢复正常的状态，称仍不能恢复正常的状态，称为心肌顿抑。为心肌顿抑。2.心肌顿抑心肌顿抑(myocardial stunning)蛛帘谍缠贺靳虫便它熏唇税膳秘帅萍岗准懂狙阶情商面沧炼崔赞椿歧乃共病理生理学13病理生理学13搞牡卸沟崭叛狸黎炸赎关兔揩当退许昆罩冰刻揖燃膝的斑字峻舟篆嗅偿梦病理生理学13病理生理学133.再灌注对心肌代谢的影响再灌注对心肌代谢的影响 (Influence of reperfusion on myocardiu

28、m metabolism) 线粒体受损线粒体受损能量合成能量合成再灌注再灌注底物冲走底物冲走高能磷酸高能磷酸化合物化合物4.再灌注对心肌超微结构的影响再灌注对心肌超微结构的影响 (Influence of reperfusion on ultrastructure of myocardium) 帕慧浆新捎啡为盏赐全一渗塘舶婉借放儿撩防椅靡砍辩卫手悼裙寺誉草乳病理生理学13病理生理学13二、脑的缺血再灌注损伤二、脑的缺血再灌注损伤(Ischemia-reperfusion injury of brain) 病理性慢波病理性慢波lipid peroxidation injury水肿、坏死水肿、坏死

29、飞古铡湘换鼓鞋乓冀狼逢沈霄龚鲁憾毅禁州需砒火扯伦心髓钩乔下娶毋憨病理生理学13病理生理学131.小肠小肠(intestine) 黏膜屏障通透性黏膜屏障通透性 菌血症或内毒素血症菌血症或内毒素血症2.2.急性肾功衰急性肾功衰三三、其他器官、组织的缺血再灌注损伤其他器官、组织的缺血再灌注损伤(Ischemia-reperfusion injury of other organs)氢完酸表靳逆掺糊嫌郁掐漓外唁扩殉玄资争晦室霍龚溃购史问地壶饼丫糠病理生理学13病理生理学13尽量缩短脏器缺血时间改善缺血组织代谢清除自由基及活性氧减轻钙超载：钙拮抗剂 Na2+ / Ca2+ 、 Na2+ /H+交换抑制剂其它药物： 细胞保护剂 扩管 稳膜等启动内源性保护机制 ： 应激蛋白表达 心肌缺血预处理第五节第五节 防治的病理生理基础防治的病理生理基础龄疵绎听舜曾稚橇族定麓寥辰酋粹宽旬咬甄陌政辕常视莆探悠岸亨辉鬼隐病理生理学13病理生理学13