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1、 第二十章第二十章 解热解热(ji r)镇痛抗炎药镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and Anti-inflammatory Drugs药学院药理学教研室药学院药理学教研室第一页，共五十页。 学习目标学习目标 1. 解热镇痛药的共同作用及作用机制解热镇痛药的共同作用及作用机制(jzh)？ 2. 阿司匹林的药理作用、作用机制、阿司匹林的药理作用、作用机制、用途及不良反应？用途及不良反应？ 3. 阿司匹林哮喘的机制是什么？应如何阿司匹林哮喘的机制是什么？应如何治疗？治疗？第二页，共五十页。第三页，共五十页。第四页，共五十页。 1919世世纪纪2020年年代代，一一位位瑞瑞士
2、士化化学学家家从从合合叶叶子子属属植植物物内内提提取取出出了了有有效效的的止止痛痛药药- - -水水杨杨酸酸，但但是是对对胃胃黏黏膜膜的的刺刺激激性性很很大大，只有那些疼痛很剧烈的人才只有那些疼痛很剧烈的人才(rnci)(rnci)服用它。服用它。第五页，共五十页。解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药( (NSAID) ) 一、概念一、概念 解解热热镇镇痛痛抗抗炎炎药药是是一一类类具具有有解解热热、镇镇痛痛，而而且且大大多多数数还还具具有有抗抗炎炎、抗抗风风湿湿作用作用(zuyng)的药物。的药物。 -又称为又称为非甾体抗炎药非甾体抗炎药。第六页，共五十页。解热解热(ji r)镇痛抗炎药镇痛抗炎药(N
3、SAID)作用部位作用部位()第七页，共五十页。膜磷脂膜磷脂(ln zh)花生花生(hu shn)四四烯酸烯酸环内过氧化物环内过氧化物(u yn hu w)PGI2扩张血管、抑扩张血管、抑制血小板聚集制血小板聚集PGF2收缩血管收缩血管收缩支气管收缩支气管PGE2诱发诱发炎炎症症发发热热致致痛痛扩张血管扩张血管TXA2收缩血管收缩血管血小板聚集血小板聚集PLA2环氧酶环氧酶 PGI2合成酶合成酶（血管内皮）（血管内皮） TXA2合成酶合成酶 （血小板）（血小板）5-HPETE5-脂氧酶脂氧酶LTA4LTC4LTD4LTE4LTB4（WBC趋化）趋化）收缩支气管收缩支气管增加血管通透增加血管通透
4、性性第八页，共五十页。 环氧酶环氧酶( (COX) ) COX-1 COX-2 结构型结构型（固有（固有(gyu)型）型） 诱导型诱导型生成生成 固有的，固有的， 诱导产生，诱导产生， 存在于正常组织中存在于正常组织中 存在于受损伤存在于受损伤 （血管、胃、肾）（血管、胃、肾） 的组织中的组织中功能功能 稳定细胞功能稳定细胞功能 具有强烈的致具有强烈的致 保护细胞保护细胞 炎炎、致痛致痛作用作用如被抑制如被抑制 不良反应不良反应 治疗作用治疗作用第九页，共五十页。二、二、NSAID基本药理作用基本药理作用 （一）抗炎、抗风湿作用：（一）抗炎、抗风湿作用： 1. 环氧酶环氧酶 花生四烯酸花生四烯
5、酸 COX-2 (诱导型诱导型) G 2. 炎症介质炎症介质-G 的作用的作用 引起血管扩张，通透性增加引起血管扩张，通透性增加 局部充血，组织水肿、疼痛局部充血，组织水肿、疼痛 增强缓激肽的致炎作用增强缓激肽的致炎作用 并直接刺激并直接刺激(cj)(cj)外周痛觉感受器，引起痛觉。外周痛觉感受器，引起痛觉。第十页，共五十页。 3. NSAID可抑制体内的环氧酶可抑制体内的环氧酶( (COX) )的活性，的活性， 包括包括COX-1( (结构型结构型) )和和 COX-2( (诱导型诱导型) )两种同工酶，两种同工酶，使使G生成减少，炎症反应减弱；但不能根治也不能生成减少，炎症反应减弱；但不能
6、根治也不能防止疾病的发展。防止疾病的发展。 4. 但但COX-1(结构型结构型)为正常构型为正常构型,多分布于胃、肾、多分布于胃、肾、血管中，起到保护组织的作用；血管中，起到保护组织的作用； 5. 除苯胺类除苯胺类(对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚)外，其他药均有此作用，外，其他药均有此作用，能抑制能抑制(yzh)炎症局部炎症局部G合成合成,使炎症缓解或消失，缓解使炎症缓解或消失，缓解炎症的红肿热痛。炎症的红肿热痛。第十一页，共五十页。 （二）解热作用：（二）解热作用： 1. 发热机制发热机制 致热原致热原 中枢中枢G增多增多 体温调节中枢体温调节中枢 使使体温调节点上调体温调节点上调 （370C）
7、引起引起热量蓄积增加热量蓄积增加，散热减少散热减少， 病人病人(bngrn)(bngrn)体温升高、体温升高、发热发热。第十二页，共五十页。 2. 解热机制解热机制 是是抑制下丘脑体温调节抑制下丘脑体温调节中枢中枢环氧酶环氧酶(前列腺前列腺素合成酶素合成酶)活活性，减少性，减少(jinsho)前列腺素前列腺素( (PG) )的的合成与释合成与释放放，使体温调节点使体温调节点恢复正常恢复正常，降低体温。，降低体温。 3. NSAID只是只是抑制中枢抑制中枢环氧酶环氧酶( (COX) ) ，减少减少中枢中枢PG的合成，即对已经出现的的合成，即对已经出现的PG无作用。无作用。 4. 仅影响仅影响散热
8、散热过程，不影响产热过程。过程，不影响产热过程。 5. 仅使仅使高热高热体温体温降至正常降至正常，对正常体温，对正常体温无影响。无影响。第十三页，共五十页。 （三）镇痛作用：（三）镇痛作用： 1. 疼痛机制疼痛机制 组织损伤或炎症时组织损伤或炎症时,局部释放炎症介质局部释放炎症介质 ( (PG、缓激肽、组胺等），、缓激肽、组胺等），致痛致痛及放大疼痛及放大疼痛 （放大疼痛信号），直接刺激（放大疼痛信号），直接刺激外周痛觉外周痛觉(tngji)感受器感受器， 感觉中枢，引起疼痛。感觉中枢，引起疼痛。 2. 镇痛作用部位镇痛作用部位 主要主要在外周在外周，因为，因为PG增多增多，直接刺激，直接刺激
9、外周痛觉外周痛觉感受器感受器，引起疼痛。，引起疼痛。第十四页，共五十页。3. 镇痛机制镇痛机制是是NSAID抑制炎症局部抑制炎症局部PG合成合成，减轻，减轻PG 致痛作用，减弱致痛作用，减弱(jinru)疼痛；且降低痛觉感觉器对疼痛；且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。缓激肽致痛作用的敏感性。4. 镇痛强度镇痛强度弱弱于哌替啶，于哌替啶，对慢性钝痛有中等镇痛作对慢性钝痛有中等镇痛作用用，对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。，对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。5. 为为非麻醉性非麻醉性( (非成瘾性非成瘾性) )镇痛药，无欣快感、耐受性、镇痛药，无欣快感、耐受性、呼吸抑制。呼吸抑制。第十五页，共五十页。
10、三、解热镇痛抗炎药分类三、解热镇痛抗炎药分类 （一）水杨酸类：（一）水杨酸类： 乙酰水杨酸乙酰水杨酸 水杨酸钠水杨酸钠 （二）苯胺类：（二）苯胺类： 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 非那西汀非那西汀 （三）吡唑酮类：（三）吡唑酮类： 保泰松保泰松 羟基羟基(qingj)保泰松保泰松 （四）其他有机酸类：（四）其他有机酸类： 吲哚美辛吲哚美辛 芬酸类芬酸类 布洛芬布洛芬 吡罗昔康吡罗昔康第十六页，共五十页。 第一节第一节 非选择性环氧酶抑制药非选择性环氧酶抑制药 阿司匹林阿司匹林 ( (aspirin，乙酰水杨酸，乙酰水杨酸) ) 一、体内过程：一、体内过程： 1. 吸收吸收 口口服服(kuf)易易吸
11、吸收收，吸吸收收部部位位在在胃胃及及小小肠肠上上段段，在在体体内内被被酯酯酶酶水水解解为为水水杨杨酸酸，血血浆浆蛋蛋白白结结合合率率高高（80%90%）。）。 2. 分布分布 体内分布广。体内分布广。第十七页，共五十页。 3. 代谢：肝脏代谢，能力有限代谢：肝脏代谢，能力有限 口服剂量口服剂量(jling)1g，零级动力学消除，零级动力学消除，T 1/2约约15-30 h。 4. 排泄：肾脏排泄，排泄受尿液排泄：肾脏排泄，排泄受尿液pH值影响较大值影响较大 阿司匹林阿司匹林 aspirin(aspirin(乙酰水杨酸乙酰水杨酸 ) ) 在在碱碱性尿液中可排出性尿液中可排出85%85%； 在在酸
12、酸性尿液中可排出性尿液中可排出5%5%左右；左右； 中毒中毒时，血中水杨酸浓度过高，处理时，血中水杨酸浓度过高，处理可可碱碱化尿液，抑制重吸收，促进水杨酸的排泄。化尿液，抑制重吸收，促进水杨酸的排泄。第十八页，共五十页。二、药理作用及临床应用：二、药理作用及临床应用： 1. 解热、镇痛及抗风湿、抗炎解热、镇痛及抗风湿、抗炎 Aspirin 解热、镇痛疗效明显可靠，组成复解热、镇痛疗效明显可靠，组成复方（方（复方复方阿司匹林，阿司匹林，APC），可用于治疗），可用于治疗感冒发感冒发热热、头头痛痛、牙牙痛痛(y tn)、神神经经痛痛、关关节节痛痛、肌肌肉肉痛痛等等慢慢性钝痛性钝痛； 应应避免大量避
13、免大量使用解热、镇痛药，以免病人使用解热、镇痛药，以免病人大汗大汗淋漓、虚脱、抵抗力下降；淋漓、虚脱、抵抗力下降； 第十九页，共五十页。第二十页，共五十页。第二十一页，共五十页。 Aspirin有很有很强强的的解热解热、镇痛镇痛作用，能迅速缓作用，能迅速缓解炎症引起的解炎症引起的红红、肿肿、热热、痛痛等症状；等症状； 抗抗风风湿湿作作用用强强，疗疗效效迅迅速速确确实实,较较大大剂剂量量治治疗疗(zhlio)急性急性风湿性风湿性关节炎，抗风湿应用到最大耐受量；关节炎，抗风湿应用到最大耐受量；注意监测血药浓度，以防中毒注意监测血药浓度，以防中毒 ； 对对类风湿类风湿性关节炎也可迅速镇痛、消炎；性关
14、节炎也可迅速镇痛、消炎； 风湿和类风湿风湿和类风湿首选首选。第二十二页，共五十页。第二十三页，共五十页。第二十四页，共五十页。血小板血小板膜磷脂膜磷脂(ln zh)磷脂酶磷脂酶A2花生花生(hu shn)四烯酸四烯酸（AA）环氧酶环氧酶TXA2合成酶合成酶TXA2PGH2PGG2 注：注：TXA2 ( (血栓素血栓素A2 ) )具有强大的具有强大的聚集聚集(jj)血小板作用；血小板作用； 小小剂量剂量aspirinaspirin抗血栓抗血栓() )小剂量小剂量阿司匹林阿司匹林第二十五页，共五十页。膜磷脂膜磷脂(ln zh)花生花生(hu shn)四四烯酸烯酸环内过氧化物环内过氧化物(u yn
15、hu w)PGI2扩张血管、扩张血管、抑制血小板抑制血小板聚集，聚集，抗凝抗凝PGF2收缩血管收缩血管收缩支气管收缩支气管PGE2诱发炎症诱发炎症发热致痛发热致痛扩张血管扩张血管TXA2收缩血管收缩血管血小板聚集血小板聚集 促凝促凝PLA2环氧酶环氧酶 PGI2合成酶合成酶（血管内皮）（血管内皮） TXA2合成酶合成酶 （血小板）（血小板）(一一)小小剂量剂量Aspirin抗抗血栓形血栓形成成(一一) 大大剂量剂量Aspirin血栓形成血栓形成PGI2呈动态平衡呈动态平衡TXA2第二十六页，共五十页。 2. 影响血小板的功能：影响血小板的功能： 小剂量小剂量Aspirin 抑制抑制炎症部位炎症
16、部位血小板血小板PG合成酶合成酶 减少减少血小板中血小板中血栓素血栓素A2 ( (TXA2) )生成生成 抑制抑制血小板血小板的凝集的凝集 抗血栓形成抗血栓形成； 大剂量大剂量Aspirin 直接抑制直接抑制血管壁血管壁中的中的PG合成酶合成酶 减少前列环素减少前列环素 ( (PGI2) )的合成的合成 PGI2是是TXA2的的生理拮抗生理拮抗剂，剂， PGI2减少，则减少，则TXA2相对相对(xingdu)占优势占优势 引起引起血栓血栓形成；形成；第二十七页，共五十页。 血小板血小板PG合成酶对合成酶对Aspirin的敏感性比的敏感性比血管壁中血管壁中的的PG合成酶高；合成酶高； 抗血小板聚
17、集作用抗血小板聚集作用 小小剂量剂量(jling)时，时，Aspirin （50150mg/日），日），主要抑主要抑制制炎症部位血小板炎症部位血小板PG合成酶合成酶使使TXA2生成减少生成减少抗血栓；抗血栓； 促促血小板聚集作用血小板聚集作用 大大剂量时，剂量时，Aspirin （600mg/日）抑制日）抑制血管壁血管壁中中的的PG合成酶合成酶使使PGI2的生成减少的生成减少血栓形成。血栓形成。第二十八页，共五十页。 临床应用临床应用 小小剂量、长期应用，可用于剂量、长期应用，可用于预防预防 脑血栓脑血栓 心肌梗塞心肌梗塞 3. 其他其他(qt)作用作用 酸化胆道：用于酸化胆道：用于胆道驱虫胆
18、道驱虫； 抑制尿酸的重吸收，促尿酸的排抑制尿酸的重吸收，促尿酸的排出，用于治疗出，用于治疗痛风病痛风病。第二十九页，共五十页。 三、 不良反应：不良反应： 1. 胃肠道反应胃肠道反应 机制机制 对胃粘膜的直接对胃粘膜的直接(zhji)刺激作用；刺激作用； 兴奋延脑兴奋延脑CTZ； 抑制抑制COX-1( (结构型结构型) )抑制抑制PGs对粘膜的对粘膜的 保护作用。保护作用。 表现表现 恶心、呕吐、上腹不适；恶心、呕吐、上腹不适； 大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血。大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血。第三十页，共五十页。2. 凝血障碍凝血障碍 加重出血倾向，延长出血时间加重出血倾向，延长出血时
19、间 维生素维生素K可预防；可预防； 对严重肝损害，对严重肝损害， 凝血酶原过低，凝血酶原过低， 维生素维生素K缺乏及血友病人可引起出血，缺乏及血友病人可引起出血， 故这些病人故这些病人应避免应避免(bmin)使用。使用。 术前一周及临产妇不宜应用术前一周及临产妇不宜应用第三十一页，共五十页。 3. 过敏反应过敏反应 以荨麻疹和哮喘最常见以荨麻疹和哮喘最常见 阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘 某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解热镇痛药后诱发镇痛药后诱发(yuf)的哮喘；故有哮喘史者禁用。的哮喘；故有哮喘史者禁用。第三十二页，共五十页。 肾上腺素对肾上腺素对“阿斯匹林哮喘阿
20、斯匹林哮喘”无效，可用抗组无效，可用抗组胺药和糖皮质激素治疗。胺药和糖皮质激素治疗。 PGE2 扩张支气管平滑肌；扩张支气管平滑肌； 2-R扩张支气管平滑肌；扩张支气管平滑肌； 白三烯对白三烯对PGE2的作用依赖性强，依赖的作用依赖性强，依赖2-R的作用小；的作用小； 思考：思考：吗啡吗啡(ma fi)、肾上腺素、糖皮质激素适用、肾上腺素、糖皮质激素适用于哪种哮喘？为什么？于哪种哮喘？为什么？第三十三页，共五十页。膜磷脂膜磷脂(ln zh)花生花生(hu shn)四四烯酸烯酸环内过氧化物环内过氧化物(u yn hu w)PGI2扩张血管、抑制扩张血管、抑制血小板聚集血小板聚集PGF2收缩血管收
21、缩血管收缩支气管收缩支气管PGE2诱发炎症诱发炎症发热致痛发热致痛扩张血管扩张血管扩张扩张支气管支气管TXA2收缩血管收缩血管血小板聚集血小板聚集PLA2环氧酶环氧酶 PGI2合成酶合成酶（血管内皮）（血管内皮） TXA2合成酶合成酶 （血小板）（血小板）(+) 脂氧酶脂氧酶合成合成白三烯白三烯等脂氧酶等脂氧酶代谢产物代谢产物增多增多,收缩支收缩支气管气管,诱发诱发阿司匹林阿司匹林哮喘哮喘.Aspirin 第三十四页，共五十页。4. 水杨酸反应水杨酸反应 剂量过大时剂量过大时( (5g) )可引起；可引起； 大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、耳大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力下降等
22、症状鸣、听力下降等症状(zhngzhung)； 处理处理 停药，并静滴碳酸氢钠，停药，并静滴碳酸氢钠， 以促进药物排泄。以促进药物排泄。 第三十五页，共五十页。 5. Reyes综合征综合征(瑞夷综合征瑞夷综合征)： 少数小儿在病毒感染发热后使用少数小儿在病毒感染发热后使用Aspirin，可引起肝脂肪变性可引起肝脂肪变性脑病综合征；脑病综合征； 可能与抑制体内干扰素有关；可能与抑制体内干扰素有关； 罕见罕见(hn jin)，较严重，预后差。，较严重，预后差。 所以，病毒感染者，所以，病毒感染者，禁用禁用Aspirin。第三十六页，共五十页。 对乙酰氨基酚及非那西汀对乙酰氨基酚及非那西汀 ace
23、taminophen and phenacetin 对乙酰氨基酚又名对乙酰氨基酚又名扑热息痛扑热息痛、醋氨酚；对乙酰、醋氨酚；对乙酰氨基酚氨基酚是非那西汀体内的代谢物是非那西汀体内的代谢物；二者具有；二者具有(jyu)相似的药理作用。相似的药理作用。第三十七页，共五十页。非那西汀非那西汀对氨基对氨基(nj)苯苯乙醚乙醚对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚毒性毒性(d xn)代谢物代谢物与谷光甘肽结与谷光甘肽结合合结合物结合物肝脏毒性、肝脏毒性、肾脏损肾脏损害害(snhi)、高铁血、高铁血红蛋白症红蛋白症肾脏排泄肾脏排泄去乙酰基去乙酰基肝肝（80%90%去去乙基）乙基）5%羟化羟化第三十八页，共五十页。第三
24、十九页，共五十页。 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（Acetaminophen） 又名扑热息痛又名扑热息痛 （Paracetamol） 1. 解热镇痛作用解热镇痛作用(zuyng)缓和缓和而而持久持久，强度似强度似Aspirin； 2. 抗炎抗风湿抗炎抗风湿作用作用弱弱，无抗炎无抗炎应用价值；应用价值； 3. 抑制中枢抑制中枢PG合成酶，外周作用弱；合成酶，外周作用弱； 4. 用于对用于对Aspirin过敏或不能耐受者；过敏或不能耐受者； 5. 临床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的解临床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的解 热、热、 镇痛，镇痛，是小儿退热的首选药是小儿退热的首选药。第四十页，共五十页。
25、6. 不良反应不良反应 治疗量治疗量 很少而轻，偶见过敏很少而轻，偶见过敏(gumn)； 较少引起胃溃疡、出血及穿孔。较少引起胃溃疡、出血及穿孔。 大剂量大剂量 可致肝损害；可致肝损害； 高铁血红蛋白血症、溶血性贫血。高铁血红蛋白血症、溶血性贫血。 第四十一页，共五十页。第二节第二节 选择性环氧酶选择性环氧酶-2抑制药抑制药 特点特点： 1. 对环氧酶对环氧酶( (COX-2) )具有选择性抑制作用具有选择性抑制作用 因而其抗炎作用强；因而其抗炎作用强； 2. 不抑制环加氧酶不抑制环加氧酶(COX-1)副作用小；副作用小； 3. 适应证同适应证同吡罗昔康吡罗昔康（炎痛喜康炎痛喜康） 抗炎、抗风
26、湿；抗炎、抗风湿； 4.目前临床用的不多目前临床用的不多，是将来，是将来(jingli)(jingli)的发展方向。的发展方向。第四十二页，共五十页。 解热解热(ji r)和降温的区别和降温的区别 药物药物 阿司匹林阿司匹林 氯丙嗪氯丙嗪对正常体温对正常体温 - +物理降温物理降温 不必需不必需 必需必需降至正常以下降至正常以下 不不 可可机制机制 抑制抑制PG生成生成 抑制体温调节中枢抑制体温调节中枢 体温调节点恢复正常体温调节点恢复正常途径途径 增加出汗增加出汗 体温调节失灵体温调节失灵用途用途 退烧退烧 低温、人工冬眠低温、人工冬眠第四十三页，共五十页。 吗啡与阿司匹林吗啡与阿司匹林 镇
27、痛作用的比较镇痛作用的比较药物药物 吗啡吗啡 阿司匹林阿司匹林作用部位作用部位 CNS 外周外周机制机制 激活阿片受体激活阿片受体 抑制抑制PG合成合成(hchng) 锐痛锐痛 有效有效 无效无效钝痛钝痛 更佳更佳 有效有效效能效能 强强 弱弱第四十四页，共五十页。 吗啡与阿司匹林吗啡与阿司匹林 镇痛镇痛(zhn tn)作用的比较作用的比较 药物药物 吗啡吗啡 阿司匹林阿司匹林欣快感欣快感 有有 无无依赖性依赖性 强强 无无呼吸抑制呼吸抑制 有有 无无纳洛酮对抗纳洛酮对抗 有效有效 无效无效 用途用途 锐痛、绞痛锐痛、绞痛 钝痛钝痛第四十五页，共五十页。第四十六页，共五十页。第四十七页，共五十
28、页。第四十八页，共五十页。 思考：思考： 1. 解热镇痛药的共同作用及作用机制？解热镇痛药的共同作用及作用机制？ 2. 阿司匹林的药理作用、作用机制、用途及阿司匹林的药理作用、作用机制、用途及 不良反应？不良反应？ 3. 阿司匹林哮喘的机制是什么阿司匹林哮喘的机制是什么(shn me)？应如何治疗？应如何治疗？第四十九页，共五十页。内容(nirng)总结第二十章 解热镇痛抗炎药。应如何治疗。 并直接刺激外周痛觉感受器，引起痛觉。但不能根治(gnzh)也不能。4. 仅影响散热过程，不影响产热过程。5. 仅使高热体温降至正常，对正常体温无影响。4. 排泄：肾脏排泄，排泄受尿液pH值影响较大。 加重出血倾向，延长出血时间。合成白三烯等脂氧酶代谢产物增多,收缩支气管,诱发阿司匹林哮喘.。5. Reyes综合征(瑞夷综合征)：。2. 抗炎抗风湿作用弱，无抗炎应用价值第五十页，共五十页。
