抗真菌药临床应用

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1、抗真菌药的临床应用抗真菌药的临床应用真菌感染真菌感染包括浅表真菌感染和深部真菌感染。包括浅表真菌感染和深部真菌感染。浅表真菌病浅表真菌病 侵犯人体皮肤角质层、毛发、指侵犯人体皮肤角质层、毛发、指( (趾趾) ) 甲等浅部组织，甲等浅部组织，其感染称为其感染称为“癣癣”, ,如头癣、脚癣、股癣、花斑癣等。如头癣、脚癣、股癣、花斑癣等。常用药物常用药物： 醋酸、乳酸、水杨酸、灰黄霉素、制霉菌素、克念菌醋酸、乳酸、水杨酸、灰黄霉素、制霉菌素、克念菌素、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑素、克霉唑、咪康唑、益康唑、联苯苄唑、酮康唑深部真菌感染深部真菌感染 累及皮肤累及皮肤( (角质层以下角质层以

2、下) )、粘膜、皮下组织，全身组织和器官的感染，、粘膜、皮下组织，全身组织和器官的感染，如败血症、心内膜炎、脑膜炎、腹腔感染、肺部感染、尿路感染和如败血症、心内膜炎、脑膜炎、腹腔感染、肺部感染、尿路感染和眼内炎等。眼内炎等。深部真菌病的病原深部真菌病的病原条件致病性真菌如条件致病性真菌如念珠菌、隐球菌、曲菌念珠菌、隐球菌、曲菌、毛霉菌、放线菌、毛霉菌、放线菌、奴卡菌等属，在防御免疫功能低下者易获感染奴卡菌等属，在防御免疫功能低下者易获感染致病性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽致病性真菌如组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌等，感染多呈地区性流行生菌、着色真菌等，

3、感染多呈地区性流行深部深部真菌病目前存在的问题真菌病目前存在的问题发病率上升发病率上升病死率高病死率高(念珠菌念珠菌40，侵袭性曲菌病，侵袭性曲菌病50100)念珠菌属中念珠菌属中非白念株非白念株增多，耐药程度高增多，耐药程度高少见的真菌感染增多少见的真菌感染增多 (足根霉菌属、镰刀菌属等足根霉菌属、镰刀菌属等) 诊断困难诊断困难现有抗真菌药品种少，毒性大，疗效不满意现有抗真菌药品种少，毒性大，疗效不满意我院抗真菌药我院抗真菌药类别类别通用名通用名给药给药途径途径级别级别多烯类多烯类两性霉素两性霉素B B制霉菌素制霉菌素 静脉静脉口服口服限制限制非限制非限制三唑类三唑类氟康唑氟康唑 静脉静脉,

4、 ,口服口服口服非限制口服非限制,静脉静脉限制限制伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑 静脉静脉, ,口服口服静脉静脉, ,口服口服口服非限制口服非限制,静脉静脉限制限制口服限制口服限制,静脉静脉特殊特殊棘白菌素类棘白菌素类卡泊芬净卡泊芬净 静脉静脉特殊特殊多烯多烯类两性霉素类两性霉素B Bv特点特点 抗菌谱广抗菌谱广, , 多数真菌引起危重深部真菌感染的主要药物。多数真菌引起危重深部真菌感染的主要药物。半衰期长半衰期长(24h)可可1 1日日1 1次用药。次用药。缺点缺点 对对卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫无效无效，部分部分曲霉曲霉耐药；血药浓度相对耐药；血药浓度相对较低；不易进入脑脊液。较低；不易进

5、入脑脊液。必要时可与氟胞嘧啶联合用药。必要时可与氟胞嘧啶联合用药。配制配制 静滴或鞘内时，均先以灭菌注射用水静滴或鞘内时，均先以灭菌注射用水5ml5ml配制配制25mg25mg，用用5%GS5%GS稀释稀释（NSNS产生沉淀），滴速产生沉淀），滴速10mg/100ml10mg/100ml，避光避光缓慢静滴缓慢静滴6h6h，稀释后，稀释后pH4.2pH4.2。多烯多烯类两性霉素类两性霉素B B 不良反应不良反应 即刻反应即刻反应寒战、高热、头痛、眩晕和血压下降。寒战、高热、头痛、眩晕和血压下降。 肾毒性、低钾症、肾毒性、低钾症、贫血、血栓性静脉炎、室颤或心脏贫血、血栓性静脉炎、室颤或心脏骤停、肝

6、毒性等。骤停、肝毒性等。 用药前常给予用药前常给予解热镇痛药、抗组胺药和少量皮质激素解热镇痛药、抗组胺药和少量皮质激素 密切复查血、尿常规及肝肾功能、密切复查血、尿常规及肝肾功能、血钾血钾、心电图等。、心电图等。 肾功能不全者肾功能不全者需严格减量需严格减量, ,必要时需作血药浓度监测。必要时需作血药浓度监测。多烯多烯类两性霉素类两性霉素B B用法用量包括用法用量包括静脉、鞘内、局部给药静脉、鞘内、局部给药 静脉：静脉：试验剂量试验剂量1 15mg, 5mg, 每日或隔日每日或隔日5mg ,5mg ,直至直至0.50.50.7mg/(kgd),0.7mg/(kgd),光滑、克柔光滑、克柔最高量

7、最高量1mg/(kgd)1mg/(kgd)。疗程一般。疗程一般1 13 3月月, ,长至长至6 62424月月, ,累积量为累积量为2 24g4g。 鞘内：鞘内：首量首量0.050.050.1mg ,0.1mg ,每周每周2 23 3次次, ,每次渐增至每次渐增至0.5mg,0.5mg,不超过不超过1mg ,1mg ,总量约总量约15mg15mg。常加小量激素。常加小量激素。 局部用药：局部用药：气溶吸入气溶吸入5 510mg10mg，浓度，浓度0.2%0.2%0.3%0.3%；超声雾化超声雾化0.01%0.01%0.02%0.02%，每次，每次5 510ml10ml，每日，每日2 23 3次

8、；次；持续膀胱冲洗，每持续膀胱冲洗，每日以两性霉素日以两性霉素B 5mgB 5mg加入加入1000ml1000ml灭菌注射用水中，按每小时注入灭菌注射用水中，按每小时注入40ml40ml速度进行冲洗，共用速度进行冲洗，共用5 51010日。日。两性霉素两性霉素B B与其脂质体比较与其脂质体比较抗抗真菌作用与两性霉素真菌作用与两性霉素B相同，剂量相同，剂量为常规制剂的为常规制剂的3-5倍倍肾毒性低，即刻反应较轻，用前不需试验剂量肾毒性低，即刻反应较轻，用前不需试验剂量输药时间短输药时间短3060分钟，疗程中仍需监测肝、肾功能分钟，疗程中仍需监测肝、肾功能适应证：深部适应证：深部(系统性系统性)真

9、菌感染真菌感染伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者常规制剂者经两性霉素经两性霉素B常规制剂治疗无效者常规制剂治疗无效者制霉菌素制霉菌素对对念珠菌属念珠菌属的作用较强。的作用较强。口服治疗念珠菌肠炎。用法：成人口服治疗念珠菌肠炎。用法：成人 50100万单位，万单位，tid；小儿；小儿 每每日日510万单位万单位/kg，分，分34次服。次服。 制霉菌素甘油剂外涂治疗口腔感染，栓剂治疗阴道感染。制霉菌素甘油剂外涂治疗口腔感染，栓剂治疗阴道感染。免疫缺陷者、长期应用广谱抗菌药的、及有严重原发基础疾病的患免疫缺陷者、长期应用广谱抗菌药的、及有严重原发基础疾病

10、的患者间断短程口服者间断短程口服57 天天,预防念珠菌全身感染。预防念珠菌全身感染。氟氟胞嘧啶胞嘧啶特点特点：抗真菌谱窄抗真菌谱窄,主要主要隐球菌属和念珠菌属隐球菌属和念珠菌属。口服吸。口服吸收完全，可进入脑脊液。收完全，可进入脑脊液。适应症适应症：较重感染较重感染,如隐球菌脑膜炎、念珠菌败血症、如隐球菌脑膜炎、念珠菌败血症、 肺炎、尿感等。肺炎、尿感等。 单用易产生耐药，宜与两性霉素单用易产生耐药，宜与两性霉素B 联合。联合。用法用量用法用量：口服，一次口服，一次1.01.5g，qid。为避免或减少恶。为避免或减少恶心、呕吐，可遵医嘱。心、呕吐，可遵医嘱。氟胞嘧啶氟胞嘧啶注意事项注意事项 血

11、液病患者、肝功能减退者、孕妇慎用。血液病患者、肝功能减退者、孕妇慎用。 定期检查血象。定期检查血象。 禁忌禁忌：肾功能不全者、严重肝病、对本品过敏者禁用。：肾功能不全者、严重肝病、对本品过敏者禁用。不良反应：不良反应：比两性霉素比两性霉素B 低，消化道反应、皮疹、骨髓抑制、低，消化道反应、皮疹、骨髓抑制、肝毒性、致畸等。肝毒性、致畸等。氟康唑氟康唑v临床应用临床应用：抗菌谱较窄，抗菌谱较窄，念珠菌念珠菌、隐球菌隐球菌引起的深部感染引起的深部感染；粘粘膜念珠菌病膜念珠菌病；皮肤真菌病等。皮肤真菌病等。克柔和光滑天然不敏感。克柔和光滑天然不敏感。v特点特点：已为已为非中性粒细胞减少患者念珠菌血症非

12、中性粒细胞减少患者念珠菌血症的标准药物。的标准药物。 血流动力稳定血流动力稳定,未用唑类药物的轻未用唑类药物的轻.中度念珠菌血症可作为中度念珠菌血症可作为首选首选。 口服吸收完全口服吸收完全( 95% ) , 口咽部、食管和阴道口咽部、食管和阴道念珠菌病。念珠菌病。对脑脊液、眼玻璃体的高穿透性对脑脊液、眼玻璃体的高穿透性, 可治疗可治疗中枢神经系统感染和念中枢神经系统感染和念珠菌眼内炎珠菌眼内炎。 主要经肾排出主要经肾排出, 尿浓度高尿浓度高, 可作为可作为念珠菌尿路感染念珠菌尿路感染的治疗药物的治疗药物v不良反应不良反应：皮疹皮疹（剥脱性皮炎、渗出性多形红斑）；（剥脱性皮炎、渗出性多形红斑）

13、；消化道反消化道反应应 ；肝毒性肝毒性，一过性转氨酶升高，肝毒性症状。，一过性转氨酶升高，肝毒性症状。定期检查肝功能。定期检查肝功能。氟康唑氟康唑v注意事项注意事项： 肝功能不全患者应慎用，肝功能不全患者应慎用，肾功能受损患者肾功能受损患者，根据肌酐清除率根据肌酐清除率50 ml/min （未透析（未透析），负荷量不变，维持用量减），负荷量不变，维持用量减50%。 静速静速10 ml/min；静脉改为口服，不需改变剂量；静脉改为口服，不需改变剂量 有潜在心律失常危险的患者需慎用，应用前必须严格纠正钾、镁和有潜在心律失常危险的患者需慎用，应用前必须严格纠正钾、镁和钙的异常。钙的异常。配伍禁忌配伍

14、禁忌： 本类药物本类药物有有QT间期延长和尖端扭转室速风险，禁止与间期延长和尖端扭转室速风险，禁止与延长延长QT间期和经过间期和经过CYP3A4酶代谢的药物合用！酶代谢的药物合用！如特非那定、阿司如特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁等。咪唑、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁等。伊曲康唑伊曲康唑临床应用：临床应用：抗菌谱广，抗菌谱广，曲霉菌曲霉菌、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌病、孢子丝菌、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、芽生菌病等系统性真菌病。口服还用于真菌性皮肤病、角膜炎和口腔、阴道病、芽生菌病等系统性真菌病。口服还用于真菌性皮肤病、角膜炎和口腔、阴道念珠菌病。念珠菌病。不推荐用

15、于尿路感染不推荐用于尿路感染用法用量：用法用量：静滴时须经过滤器，新鲜配制，静滴静滴时须经过滤器，新鲜配制，静滴1h，口服宜空腹。，口服宜空腹。 前前2天天200mg,q12h, 此后此后200mg,qd。静滴继以口服。静滴继以口服(口服液口服液)200mg Bid，禁忌证：禁忌证：肝肾功能不全慎用；肌酐清除率肝肾功能不全慎用；肌酐清除率30ml/min禁用禁用； 本类药物配伍禁忌本类药物配伍禁忌不良反应：不良反应：胃肠道反应、头痛、皮疹、肝酶增高等。长期可有低血钾、水肿、胃肠道反应、头痛、皮疹、肝酶增高等。长期可有低血钾、水肿、肝炎和脱发等症状。肝炎和脱发等症状。伏立康唑适应证：适应证：侵袭

16、性侵袭性曲菌病曲菌病；足放线病菌属、镰刀菌病足放线病菌属、镰刀菌病；非中性粒非中性粒细胞减少患者的念珠菌血症细胞减少患者的念珠菌血症；对耐氟康唑严重侵袭性念珠菌感染；对耐氟康唑严重侵袭性念珠菌感染； 主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染。不推荐尿感主要用于治疗患有进展性、可能威胁生命的感染。不推荐尿感剂量剂量 口服口服 成人成人 首日负荷首日负荷 维持维持 40kg 6m/kg(400mg),q12h， 200mg,q12h 静滴静滴 6m/kg(400mg),q12h， 200mg,q12h不良反应：不良反应：视觉异常视觉异常、发热、恶心，肝功能异常、呕吐、皮疹、发热、恶心，肝功能异常

17、、呕吐、皮疹、头痛和幻觉等。头痛和幻觉等。注意事项：注意事项： 肾功能轻度至重度减退者无需调整剂量，但肌肾功能轻度至重度减退者无需调整剂量，但肌酐清除率酐清除率50ml/min的患者，可发生赋形剂蓄积，宜口服给药。的患者，可发生赋形剂蓄积，宜口服给药。 大多数肝功能异常不需调整剂量，轻度到中度大多数肝功能异常不需调整剂量，轻度到中度肝硬化肝硬化者者 负荷负荷剂量不变，维持剂量减半。剂量不变，维持剂量减半。 三三种三唑类种三唑类的的特点比较特点比较氟氟康唑康唑 伊曲康唑伊曲康唑伏立康唑伏立康唑抗抗真菌作用真菌作用主要深部真菌主要深部真菌非白念、曲菌大多耐药非白念、曲菌大多耐药浅部及深部浅部及深部

18、真菌真菌 曲霉曲霉、念珠菌、隐球菌、念珠菌、隐球菌深部真菌广谱深部真菌广谱曲霉、耐曲霉、耐flu念珠菌、足放念珠菌、足放线病菌属和镰刀菌属线病菌属和镰刀菌属 给药给药途径途径口，静口，静口，静口，静口，静口，静蛋白结合率蛋白结合率()1199.858CSF，穿透性穿透性()60-80200/L,200/L,可以根据具体情况考虑停止抗真菌治疗可以根据具体情况考虑停止抗真菌治疗特殊情况特殊情况中枢神经系统感染、播散性感染中枢神经系统感染、播散性感染没有氟胞嘧啶时没有氟胞嘧啶时 诱导治疗诱导治疗AmBd(1mgkgAmBd(1mgkg-1-1dd-1-1,ivgtt),ivgtt)，2 2周周, ,

19、或或AmBd(0.7mgkgAmBd(0.7mgkg-1-1dd-1-1,ivgtt),ivgtt)联合氟康唑联合氟康唑(800mg/d,po),2(800mg/d,po),2周周, , 序贯氟康唑序贯氟康唑(800mg/d, (800mg/d, popo),),巩固巩固8 8周。周。氟康唑氟康唑(200(200400 mg/d, 400 mg/d, popo) )维持治疗维持治疗, ,直到免疫状态恢复。直到免疫状态恢复。没有多烯类时没有多烯类时 诱导治疗氟康唑诱导治疗氟康唑(800 mg/(800 mg/d,pod,po; ;更推荐更推荐1200 mg/d)1200 mg/d)至少至少101

20、0周周, ,或直到脑脊液培养结果阴性或直到脑脊液培养结果阴性, ,序贯氟康序贯氟康唑维持治疗唑维持治疗(200(200400 mg/d, 400 mg/d, popo) )。特殊情况特殊情况没有多烯类但有氟胞嘧啶时没有多烯类但有氟胞嘧啶时 诱导治疗氟康唑诱导治疗氟康唑(800 mg/d(800 mg/d，popo ; ;更推荐更推荐1200 mg/d)1200 mg/d)联合氟胞嘧啶联合氟胞嘧啶(100mgkg(100mgkg-1-1dd-1-1, ,分分4 4次，次，popo) )治疗治疗2 21010周周, ,序贯氟康唑维持治疗序贯氟康唑维持治疗(200(200400 mg/d,400 m

21、g/d,口服口服) )。初始诱导治疗采用氟康唑初始诱导治疗采用氟康唑, ,可能会发生原发及继发性耐药可能会发生原发及继发性耐药, ,建议建议检测检测MICMIC。吡咯类耐药的病原菌吡咯类耐药的病原菌, ,给予给予AmBd(1mgkgAmBd(1mgkg-1-1dd-1-1,ivgtt),ivgtt)，直到，直到脑脊液、血液或其他病灶病原菌清除。脑脊液、血液或其他病灶病原菌清除。高危人群中预防性应用高危人群中预防性应用对实体器官移植受者对实体器官移植受者：氟康唑每日：氟康唑每日200 400 mg ( 3 6 mg/ kg) 或或LFAmB 每日每日1 2 mg/ kg 治疗至少治疗至少7 14

22、 d。 ICU 住院患者，侵袭性念珠菌病发病率较高成人高危患者：住院患者，侵袭性念珠菌病发病率较高成人高危患者：氟氟康唑每日康唑每日400 mg( 6 mg/ kg) 化疗后的中性粒细胞减少患者推荐在诱导化疗期间：化疗后的中性粒细胞减少患者推荐在诱导化疗期间：氟康唑每氟康唑每日日400 mg( 6 mg/ kg) 或卡泊芬净每日或卡泊芬净每日50mg。伊曲康唑口服每日。伊曲康唑口服每日200 mg 亦有效。亦有效。 中性粒细胞减少的干细胞移植受者中性粒细胞减少的干细胞移植受者, 推荐中性粒细胞减少危险推荐中性粒细胞减少危险期：期：应用氟康唑每日应用氟康唑每日400 mg ( 6 mg/ kg ) 或泊沙康唑或泊沙康唑200 mg每日每日3 次或米卡芬净每日次或米卡芬净每日50 mg。