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1、第四章第四章 药用植物资源药用植物资源山西师范大学生命科学学院山西师范大学生命科学学院药用植物资源药用植物资源定义：具有治疗、预防疾病和对人体有保健作用的植物统称为药用植物。我国药用植物开发现状：（1）药用植物有二千多年的临床应用历史，但临床上大多以复方配伍使用，无确切的实验数据，药品四大要素“安全、有效、稳定、可控”无法保证。药用植物资源药用植物资源我国药用植物开发现状：（2）低水平重复和高水平重复开发严重，缺少具有独立知识产权的高水平新药。例如中药复方的加加减减，疗效和质量控制水平没有明显提高；药用植物有效成分或有效部位的重复开发，如人参中人参皂苷的开发。（3）极少数开发成功：复方丹参滴丸
2、（丹参、三七、冰片）、地奥心血康。天然物药品（一类新药）的开发过程天然物药品（一类新药）的开发过程选定研究对象选定研究对象（根据医学典籍、民族（根据医学典籍、民族民间经验或国外天然药物）民间经验或国外天然药物）收集原料收集原料（采集或从市场购入）（采集或从市场购入）筛选活性筛选活性有活性有活性无活性无活性分离追踪活性成分、确认结构分离追踪活性成分、确认结构动物实验动物实验1、药效试验、药效试验2、毒性试验、毒性试验3、药代动力学试验、药代动力学试验制剂工业化研究制剂工业化研究1、处方及工艺研究、处方及工艺研究2、临床及生产用药品质量研究、临床及生产用药品质量研究3、原料及制剂稳定性研究、原料及
3、制剂稳定性研究4、生物利用度或溶出度试验、生物利用度或溶出度试验原料保障供应研究原料保障供应研究1、资源调查研究、资源调查研究2、栽培研究、栽培研究3、组织培养、组织培养4、人工合成、人工合成申报临床研究申报临床研究弃去弃去天然物药品（一类新药）的开发过程天然物药品（一类新药）的开发过程临床试验研究临床试验研究1 1、期临床试验（起始期）期临床试验（起始期）2 2、期临床试验（对照治疗试验期）期临床试验（对照治疗试验期）申请新药证书及生产批文号申请新药证书及生产批文号试生产试生产3、期临床试验期临床试验正式生产正式生产 一类新药开发周期：10-15年 经费：1.5-2.5亿元药用植物中生物活性
4、成分的研究方法药用植物中生物活性成分的研究方法 通过调研或广泛筛选确定需要开发的药用植物，然后采用体内或体外的方法对该植物进行药效学评价，以便再次确认该植物的开发价值。 建立药理模型：例：筛选治疗心肌缺血药物的药理模型：（1）细胞模型：培养心肌细胞，停止供应维持心肌细胞生存必需的糖和氧，造成心肌缺血。（ 2）整体动物模型：阻断冠状动脉、造成心肌缺血。药用植物中生物活性成分的研究方法药用植物中生物活性成分的研究方法根据原料药中化学成分的性质将其粗分成几个部分，对每部分均进行活性测试，确定有效部位。 (1) 某一部分或几部分活性强、剩余部分无活性或活性很弱。 (2) 每部分均有活性，但活性均不强，
5、说明粗分失败，需要改用其它方法进行粗分。 (3) 某些天然成分属于前体药物（在体内代谢后其代谢产物发挥药效），在活性测试时最好采用体内法。 药用植物中生物活性成分的研究方法药用植物中生物活性成分的研究方法 最常用的粗分方法是将其中的化学成分按极性大小不同分成几个部分，如植物水煎，依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取，或将植物依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、丙酮、乙醇、水等提取。也可根据其中化学成分不同类型进行粗分（如碱提酸沉法提取黄酮、香豆素、醌类，酸水提取生物碱）。药用植物中生物活性成分的研究方法药用植物中生物活性成分的研究方法采用各种色谱方法和其它方法对活性部位进行分离，每次分离所得组分
6、均需经过活性测试。对于无效的组分常弃去不再研究。对各单体进行活性评价，根据理化性质和波谱数据确定活性单体的化学结构。对有开发价值的化合物进行构效关系研究和结构修饰，进而将其开发为新药。药用植物中生物活性成分的研究过程药用植物中生物活性成分的研究过程对文献、临床及民间用药进行调研或对文献、临床及民间用药进行调研或广泛筛选，确定要开发的药物广泛筛选，确定要开发的药物药物原材料药物原材料粗分粗分BADCE有效部分有效部分各种色谱和其它分离方法各种色谱和其它分离方法GFIHJ活性组分活性组分各种分离方法各种分离方法LKNMOP单体单体活性评价，结构测试活性评价，结构测试先导化合物先导化合物构效关系研究
7、构效关系研究 结构修饰结构修饰具有开发价值的化合物具有开发价值的化合物按国际惯例开发按国际惯例开发创新药物创新药物药用植物中前体活性成分的研究过程药用植物中前体活性成分的研究过程动物口服（常为大鼠）动物口服（常为大鼠）药物原材料药物原材料尿尿粪便粪便胆汁胆汁提取分离提取分离代谢产物代谢产物根据代谢产物和代谢途径推测活性成分根据代谢产物和代谢途径推测活性成分活性代谢产物活性代谢产物活性评价活性评价结构测试结构测试活性成分活性成分按国际惯例开发按国际惯例开发创新药物创新药物提取分离提取分离提取分离提取分离代谢产物代谢产物代谢产物代谢产物活性评价活性评价结构测试结构测试活性评价活性评价结构测试结构测
8、试大黄泻下活性成分的研究大黄泻下活性成分的研究大黄为蓼科植物掌叶大黄、唐古特大黄或药用大黄的干燥根或根茎，具有泻下通肠、凉血解毒的作用，用于术前清肠和治疗便秘。生大黄泻下活性部位的确定 生大黄粉碎后依次用正已烷、氯仿、丙酮、乙醇、水提取，各提取物以大白鼠口服后观察其致泻作用作为活性追踪指标。 大黄泻下活性部位的筛选大黄泻下活性部位的筛选正已烷回流提取正已烷回流提取3次次生大黄粉生大黄粉正已烷提取物正已烷提取物残渣残渣氯仿回流提取氯仿回流提取3次次残渣残渣氯仿提取物氯仿提取物丙酮回流提取丙酮回流提取3次次残渣残渣丙酮提取物丙酮提取物乙醇回流提取乙醇回流提取3次次残渣残渣乙醇提取物乙醇提取物温水浸
9、温水浸3次次残渣残渣水提物水提物大黄泻下活性成分的研究大黄泻下活性成分的研究生大黄提取物泻下作用：各实验组均为10只大鼠，表中数值为具有泻下作用的动物数。提取物剂量（mg/kg）20 50 100 200 500正已烷氯仿丙酮乙醇水 - - - - - - - - - 2 - - - - 2 - - - 2 7 - 4 4 10 10大黄泻下活性部位的细分大黄泻下活性部位的细分水提物水提物正丁醇萃取正丁醇萃取正丁醇萃取液正丁醇萃取液正丁醇提取物正丁醇提取物乙醇提取乙醇提取乙醇可溶物乙醇可溶物70%丙酮重结晶丙酮重结晶番泻苷番泻苷A乙醇不溶物乙醇不溶物水溶液水溶液水提物水提物蒸干蒸干回收溶剂回收
10、溶剂大黄泻下活性成分的研究大黄泻下活性成分的研究生大黄细分组分泻下作用：各实验组均为10只大鼠，表中数值为具有泻下作用的动物数。提取物剂量（mg/kg）5 8 10 12 15 18 20 50 100 200 500水溶物乙醇可溶物乙醇不溶物番泻苷A - - - - - - - - - - - - - - - - - - 1 7 9 10 - 3 4 5 7 7 9 10 10 10 10 2 4 4 5 8 8 9 10 10 10 10药用植物资源的开发方法药用植物资源的开发方法开发药用植物资源的三种形式:（1）新药用植物的开发：经过文献资料或民间用药的调研，或通过现代药理学的筛选研究（
11、含体内、体外），发现该植物中的某种化学成分具有药用价值，进而将该植物开发为新药用植物。麻黄素：又称麻黄碱，从麻黄科植物麻黄中提取得到。可增强心脏收缩力和心脏血流量，对支气管平滑肌具有松驰作用，具有解热、抗病毒作用， 可诱发出汗。对大脑皮层有兴奋作用。麻黄碱药用植物资源的开发方法药用植物资源的开发方法长春碱和长春新碱：从夹竹桃科植物长春花的全草提取得到，用于治疗恶性淋巴瘤、白血病等。长春碱长春新碱药用植物资源的开发方法药用植物资源的开发方法紫杉醇：又名红豆杉醇，从红豆杉科植物红豆杉的树皮中分离得到，用于治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌等。紫杉醇药用植物资源的开发方法药用植物资源的开发方法开发药用植物资源
12、的三种形式:（2）已知某种成分或某类成分具有药用价值，根据植物的亲缘关系，寻找含有这种或这类成分的植物，进而将其开发为新药用植物。药用植物资源的开发方法药用植物资源的开发方法黄连素新来源的发现：黄连素最早发现于黄连和黄柏中，具有抗菌、消炎的作用。 黄连、黄柏均系贵重药材，资源有限，限制了黄连素的广泛应用。黄连为毛茛纲毛茛科黄连属植物，多年生草本植物，根入药，黄柏为蔷薇纲芸香科黄柏属植物，落叶乔木，树皮入药。三颗针为毛茛纲小檗科植物，分析发现其中也含有黄连素，进而将三颗针开发为新 药用植物。 小檗碱（黄连素）药用植物资源的开发方法药用植物资源的开发方法人参皂苷新来源的发现：人参皂苷是人参中的主要
13、有效成分。通过对人参茎叶的研究发现人参茎叶中含有大量的皂苷，且与人参中的皂苷类似，可将人参茎叶开发成新药用部位。药用植物资源的开发方法药用植物资源的开发方法开发药用植物资源的三种形式:（3）通过药用植物的有效成分或生物活性成分的研究，从中发现有药用价值的活性单体或潜在药用价值的药用单体，即先导化合物（有一定的生物活性，但因其活性不够显著或毒副作用较大，无法将其开发新药的具有潜在药用价值的化合物称为先导化合物）。通过对先导化合物构效关系的研究，进而发现有药用价值的化合物，将其开发为新药。青蒿中抗疟有效成分的发现青蒿中抗疟有效成分的发现青蒿：菊科植物黄花蒿的干燥地上部分，具有清热解暑，截疟的功效，
14、用于暑邪发热，疟疾寒热等，据史书记载：“青蒿一握，水二升，绞取汁尽服之”。说明其中抗疟成分加热时可能破坏。青蒿素：由青蒿中进行低温提取、分离得到。为多种抗药性疟疾提供了新的有效药物。青蒿素青蒿素的结构改造青蒿素的结构改造青蒿素：水中及油中难溶。衍生物双氢青蒿素速效、低毒；蒿甲醚油溶性；青蒿素琥珀酸单酯水溶性。青蒿素 双氢青蒿素 蒿甲醚 青蒿琥珀酸单酯 局麻药古柯碱的结构改造局麻药古柯碱的结构改造古柯：古柯科植物古柯的叶，原产于南美洲热带(秘鲁)。海南、广西及云南有栽培，古柯具有兴奋、强壮，消除疲劳的作用。古柯碱(可卡因)：用于局部麻醉药，并能消除疲劳。古柯碱普鲁卡因毒性大,久用成瘾毒性小,不成
15、瘾药用植物中生物活性成分提取方法药用植物中生物活性成分提取方法水蒸汽蒸馏法溶剂提取法提取方法水提取有机溶剂提取法目的：将药用植物中所要的成分尽可能完全提出。特点：任何一种方法所得到的提取物，仍包含几种理化性质类似的化合物，尚需进一步分离精制，得到单体。有机化合物的极性有机化合物的极性电负性：原子核对电子的吸引能力就是一个原子的电负性。偶极矩：在分子中，由于原子电负性不同，电荷分布不均匀，某部分正电荷多些，另一部分负电荷多些，正负电中心上的电荷值与两个电荷中心之间的距离的乘积，称为偶极距。极性：有机分子极性的强弱是由分子的偶极距引起的，偶极距越大，分子的极性越强。官能团与化合物的极性官能团与化合
16、物的极性决定化合物极性的因素：分子中所含官能团的种类、数目。大小极性葡萄糖硬脂酸溶剂提取法的原理溶剂提取法的原理相似相溶： 植物成分在不同溶剂中的溶解度不同，利用适当的溶剂使成分溶解。常用溶剂的极性强弱顺序： 石油醚苯氯仿乙醚乙酸乙酯丙酮乙醇甲醇水溶剂提取法分类溶剂提取法分类浸渍渗漉煎煮回流连续回流提取（索氏提取）浸渍提取浸渍提取分类：冷浸、热浸仪器装置：热水浸冷浸热有机溶剂浸渗漉提取渗漉提取仪器装置：操作：将药材粉末装于渗漉筒内，上端不断添加新溶剂，使其渗过药粉（溶出可溶性成分），得到提取液。优缺点：由于有较大的浓度差，提取效率较高，但溶剂用量大。煎煮提取煎煮提取仪器装置：操作：将药材加适量
17、水，加热煮沸约小时，过滤，得到提取液。优缺点：温度高提取成分多，提取时间短；水溶性杂质多，温度高，有效成分易破坏。水煎煮回流提取回流提取仪器装置：操作：将药材粗粉装于圆底烧瓶中，加入适量溶剂，水浴或油浴中加热回流提取，过滤，残渣加入新溶剂重复提取次，合并提取液。连续回流提取（索氏提取）连续回流提取（索氏提取）仪器装置：操作：将药材装于滤纸筒中，水浴加热回流提取适当时间，得到提取液。优点：溶剂用量少，提取效率高。溶剂提取法的选择依据溶剂提取法的选择依据提取提取溶剂溶剂的选择及提取的选择及提取方法方法的选择的选择(1)根据样品的溶解性(极性)选择提取溶剂。极性大且可溶于水的物质，或加热易溶于水冷却
18、不易溶的物质可用水提取。极性较大，选择乙醇、甲醇等提取。极性较小的物质选择各种小极性有机溶剂提取。溶剂提取法的选择依据溶剂提取法的选择依据(2)根据样品的性质选择提取方法。加热易变质的物质选择冷浸或渗漉。加过热易变质，或加热至一定温度即可提取完全的物质选择热浸或连续提取(索氏提取)。在回流条件下提取效果最好的物质选择回流提取。可用水提取，并且物质稳定，可选择水煎煮。溶剂提取法流程溶剂提取法流程提取目的提取方法提取一系列物质水或乙醇提取提取已知单一物质固定溶剂提取乙醇粗提、不同极性有机溶剂提取流程乙醇粗提、不同极性有机溶剂提取流程药材醇提液乙醇提取浓缩至干加水悬浮液萃取石油醚萃取液乙酸乙酯萃取液
19、正丁醇萃取液水层例：从槐米中提取芦丁例：从槐米中提取芦丁槐米：豆科植物槐的干燥花蕾，具有凉血止血、清肝泻火的作用。芦丁：在槐米中的含量高于20%，易溶于热水(0.55%)、热乙醇(3.5%)、冷乙醇(0.36%)，难溶于冷水(0.0013%).槐米水煎液芦丁水煎冷却两次例：石油醚提取细辛素例：石油醚提取细辛素细辛：马兜铃科植物细辛的干燥全草，用于风寒感冒、头痛、牙痛等。细辛素：溶于沸甲醇、乙醇、氯仿、丙酮、石油醚和苯，几乎不溶于水。细辛石油醚提取液石油醚1 浓缩回流2 室温放置晶体(细辛素)母液(挥发油)提取方法提取方法水蒸汽蒸馏水蒸汽蒸馏1、原理：挥发油与水蒸汽气压之和等于大气压时，挥发油随
20、水一起蒸出2、装置：3、应用：提取药材中的挥发油成分药用植物中生物活性成分的精制方法药用植物中生物活性成分的精制方法(一) 水提醇沉(二) 液-液萃取(三) 层析法 植物化学成分的精制方法植物化学成分的精制方法(一) 水提醇沉水提液中加入一定量的醇使其成一定比例的醇-水溶液，使水溶性物质沉淀。用途：精制易溶于水和醇水或易溶于水不易溶于醇水的物质。植物水提液沉淀乙醇溶液80醇-水溶液多糖、蛋白等脂溶性物质植物化学成分的精制方法植物化学成分的精制方法(二) 液-液萃取根据相似相溶原理，依次选择几种与水不相混溶，极性又有差别的有机溶剂萃取水提液，如石油醚、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇等。水提液的制备方法：(1)药材直接用水提取。(2)药材用乙醇等有机溶剂提取后，浓缩至干，提取物悬浮于水中。
