肿瘤科肿瘤科晚期肠癌化疗药物的合理选择5-Fu类药物心脏毒性和耐药后的治疗策略1晚期肠癌化疗药物的合理选择 20142014年癌症统计数据年癌症统计数据预计新发病例：预计新发病例：男性：男性：7183071830 （第（第3 3位）位）女性：女性：65000 65000 （第（第3 3位）位）预计死亡病例：预计死亡病例：男性：男性：26270 26270 （第（第4 4位）位）女性：女性：24040 24040 （第（第4 4位）位）20142014年癌症统计数据年癌症统计数据Siegel, Rebecca, et al. "Cancer statistics, 2014." CA: a cancer journal for clinicians 64.1 (2014): 929.2晚期肠癌化疗药物的合理选择 结直肠癌治疗的原则及基本药物结直肠癌治疗的原则及基本药物一、两大指南 NCCN、ESMO二、 三类化疗药物 奥沙利铂 伊立替康 氟尿嘧啶类（5-FU、卡培他滨等） 雷替曲塞三、 两类靶向药物 抗VEGF---贝伐珠单抗 抗EGFR---西妥昔单抗、帕尼单抗3晚期肠癌化疗药物的合理选择 问题与思考问题与思考一、如何综合选择化疗药物二、如何优化治疗策略三、 氟尿嘧啶类药物是基石 5-FU、卡培他滨雷替曲塞等n 治疗的疗效n 治疗的便利性n 治疗相关毒性四、雷替曲塞4晚期肠癌化疗药物的合理选择 天平5晚期肠癌化疗药物的合理选择 主要内容主要内容•雷替曲塞特点与5-FU对比•5-FU的耐药性•5-FU的心脏毒性•雷替曲塞的临床应用66晚期肠癌化疗药物的合理选择 毒性各有千秋毒性各有千秋氟尿嘧啶氟尿嘧啶 卡培卡培他滨他滨 7晚期肠癌化疗药物的合理选择 雷替曲塞与雷替曲塞与5-FU5-FU区别区别5-氟尿嘧啶雷替曲塞代谢途径代谢途径DPD酶依赖型不依赖DPD酶作用方式作用方式作用于DNA/RNA特异性作用于DNA作用部位作用部位TS酶嘧啶结合部位TS酶叶酸结合部位半衰期半衰期5-10min198h198h持续用药时间持续用药时间110-120h15min15min雷替曲塞对结直肠癌细胞系的体外抗癌活性强于雷替曲塞对结直肠癌细胞系的体外抗癌活性强于5-FU5-FUIC50IC50长期给药长期给药80nmol/L1.3～3.9nmol/LIC50IC50短期给药短期给药150000nmol/L80nmol/L心脏毒性发生率心脏毒性发生率20%20%1 12.4%2.4%2 21 Cancer Chemotherapy & Pharm. 58:487-93, 20062 Annals of Oncology 23(supplement 9):ix 178-ix223, 20128晚期肠癌化疗药物的合理选择 雷替曲塞与5-FU耐药的差异9晚期肠癌化疗药物的合理选择 V308 V308 研究研究- - 耐药分析耐药分析 Tournigand C et al, J Clin Oncol 2004研究方案一线单药5FU/CF患者，二线单药卡培他滨ORR=0一线单药5FU/CF患者，二线单药雷替曲塞ORR=18%一线含5FU/CF患者，二线含5FU/CF患者有效率低10晚期肠癌化疗药物的合理选择 如何克服氟尿嘧啶类耐药？如何克服氟尿嘧啶类耐药？n1.直接增加肿瘤内药物浓度n2.增加血药浓度n3.改变作用靶点部位11晚期肠癌化疗药物的合理选择 磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷(FdUMP)和三磷酸氟尿嘧啶核苷(FUTP) 阻断TMP合成。
FdUMP掺入RNA分子破坏CYP-2A6 P450的主要媒DPD 二氢嘧啶脱氢酶OPRT 乳清酸磷酸核糖 基转化酶CDHP 地美拉嗪OXO 奥特拉嗪TS 胸苷酸合成酶替吉奥及氟尿嘧啶的作用机制及优势12晚期肠癌化疗药物的合理选择 小肠小肠肝肝卡培他滨卡培他滨5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤肿瘤 >> 正常组织正常组织卡培他滨卡培他滨CyDCE5'-DFCR = 5’-脱氧脱氧-5-氟胞嘧啶核苷氟胞嘧啶核苷; 5'-DFUR = 5-脱氧脱氧-5氟嘧啶氟嘧啶;CyD =胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶羧酸脂酶 卡培他滨的作用机理和优势卡培他滨的作用机理和优势胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶(TP)肿瘤组织浓度提高 － 最大抗肿瘤活性13晚期肠癌化疗药物的合理选择 一线单药一线单药5FU/CF5FU/CF患者，患者，二线单药卡培他滨二线单药卡培他滨ORR=0ORR=0Phase II Study of Capecitabine in Patients WithFluorouracilResistant Metastatic Colorectal Carcinoma. J Clin Oncol 2004, 22: 20782083 Phase II Study of raltitrexed(Tomudex) in Chemotherapypretreated patients with advanced colorectal cancer. Anti-cancer Drugs1999, 10: 741748 N=2214晚期肠癌化疗药物的合理选择 S1S1与卡培他滨的交叉耐药与卡培他滨的交叉耐药结论：S1在使用过卡培他滨的患者中耐受性好，但几乎没什么 效果。
这说明S1临床中表现出与卡培他滨的交叉耐药性15晚期肠癌化疗药物的合理选择 氟尿嘧啶类药物氟尿嘧啶类药物 与雷替曲塞与雷替曲塞 靶点相同，作用机制不同靶点相同，作用机制不同嘧啶结合部位嘧啶结合部位胸苷酸合成酶（胸苷酸合成酶（TSTS酶）酶）叶酸结合部位叶酸结合部位DNA合成雷替曲塞雷替曲塞谷氨酸盐非叶酸结构类似物抑制剂（嘧啶类）：非叶酸结构类似物抑制剂（嘧啶类）： UFTUFT，，S-1S-1，，Capecitabine,Capecitabine, 5-FU 5-FU叶酸结构类似物抑制剂：叶酸结构类似物抑制剂：雷替曲塞等雷替曲塞等16晚期肠癌化疗药物的合理选择 雷替曲塞与雷替曲塞与5Fu5Fu不完全交叉耐药不完全交叉耐药n作用的靶酶虽然相同n但作用部位不同不完全不完全交叉耐药交叉耐药17晚期肠癌化疗药物的合理选择 氟尿嘧啶类药物氟尿嘧啶类药物雷替曲塞雷替曲塞互相交叉耐药互相交叉耐药最低耐药可能最低耐药可能结论：一线中无论使用什么类型的氟尿嘧啶类药物，二线结论：一线中无论使用什么类型的氟尿嘧啶类药物，二线推荐使用最低耐药可能的推荐使用最低耐药可能的雷替曲塞雷替曲塞，更多获益，更多获益Efficacy of S1 in heavily pretreated patients with metastatic breast cancer: crossresistance to capecitabine. Breast cancer(2009)16:12613118晚期肠癌化疗药物的合理选择 5-FU的心脏毒性！！19晚期肠癌化疗药物的合理选择 5-Fu5-Fu心脏毒性引关注心脏毒性引关注５-FU为抗代谢类抗癌药物，在消化道肿瘤领域应用广泛。
它的主要不良反应为胃肠道反应及造血系统毒性，但由其引起的心脏毒性不容忽视1969年，Gaveau 等[1]首次报道了 5-FU 联合化学治疗引发心脏毒性，之后关于5-FU引起心脏性毒性的报道屡见不鲜20晚期肠癌化疗药物的合理选择 卡培他滨为5-FU类药物，目前被广泛应用于胃肠道肿瘤、乳腺肿瘤等领域近十年期间，关于其心脏毒性的报道也日益增多，引起业界一定的关注21晚期肠癌化疗药物的合理选择 致死性心脏毒性发生率高致死性心脏毒性发生率高Saif M, Shah M, Shah A. Expert Opin Drug Saf, 2009; 8: 191–202.22晚期肠癌化疗药物的合理选择 5-Fu5-Fu引起心脏毒性的临床表现引起心脏毒性的临床表现致致 命命严严 重重室性/室上性心动过速心肌梗死心源性休克猝死充血性心率衰竭QT期延长心绞痛心律失常心肌心包炎致命性心脏毒性的发生率致命性心脏毒性的发生率 2.2-13.3%[7]23晚期肠癌化疗药物的合理选择 5-Fu5-Fu引起心脏毒性的发生率引起心脏毒性的发生率5Fu[27]1.2-18%1.6-3%快速给药快速给药长期给药长期给药7.6% - 18%心脏病史是心脏病史是5-Fu引发心脏毒性的高风险因素之一，其可引发心脏毒性的高风险因素之一，其可能诱发心脏毒性的比率是没有心脏病史病人的能诱发心脏毒性的比率是没有心脏病史病人的4-10倍。
倍24晚期肠癌化疗药物的合理选择 5-Fu5-Fu引起的心脏毒性可能的机制引起的心脏毒性可能的机制机制尚不明确，可能的机制如下机制机制冠脉痉挛冠脉痉挛内皮损伤内皮损伤自身免疫介导自身免疫介导心肌病心肌病直接心脏毒性直接心脏毒性导致的坏死导致的坏死血栓血栓代谢产物蓄积代谢产物蓄积25晚期肠癌化疗药物的合理选择 如何避免如何避免5-Fu5-Fu引起的心脏毒性引起的心脏毒性[7-8][7-8]降低用药剂量（存争议）改变用药方案，长期滴注、口服改推注（影响疗效）服用硝酸甘油或Ca2+拮抗剂等药物（存争议）5-Fu引发心脏毒性后，避免再次使用5-Fu类药物（有风险）高心脏风险因素患者，避免使用5-Fu类药物26晚期肠癌化疗药物的合理选择 与其亡羊补牢，不如防患未然与其亡羊补牢，不如防患未然雷替曲塞雷替曲塞——ESMO结直肠癌治疗指南推荐结直肠癌治疗指南推荐ESMO：雷替曲塞可作为心功能不全而不：雷替曲塞可作为心功能不全而不适合用氟尿嘧啶类药物患者的标准替代物适合用氟尿嘧啶类药物患者的标准替代物一线替代，规避风险一线替代，规避风险27晚期肠癌化疗药物的合理选择 （ 发 生 率20%）N=38改用雷替曲塞方案改用雷替曲塞方案仅仅有有两两名名患患者者再再次出现心脏毒性次出现心脏毒性（ 发 生 率5.3%）ASCO会议报道：会议报道：Results of Australasian Gastrointestinal Trials Group (AGITG) Arctic study: An international audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity induced by fluoropyrimidines (FP).FP方案引起心脏毒性方案引起心脏毒性（FP方案包括FOLFOX，CAPOX，持续滴注5Fu，单药卡培他滨）结论：对于结论：对于FP引起的心脏毒性患者，改换使用雷替曲塞方引起的心脏毒性患者，改换使用雷替曲塞方 案可以显著降低心脏毒性发生率。
案可以显著降低心脏毒性发生率28晚期肠癌化疗药物的合理选择 雷替曲塞避免雷替曲塞避免5-Fu5-Fu引起心脏毒性的机制引起心脏毒性的机制目前，对于5-Fu引起心脏毒性的机制尚不明确，而雷替曲塞能够避免5-Fu引起的心脏毒性的机制可能与其作用途径不同有关[8-9]29晚期肠癌化疗药物的合理选择 参考文献参考文献[1]Gaveau T，Banzet P，Marneffe H，et al． Cardiovascular disorders in the course of antimitotic infusions at high doses． 30 clinical cases［J］． Anesth Analg ( Paris) ，1969，26 ( 3) : 311327[2]. Kosmas C, Kallistratos M, Kopterides P et al. Cardiotoxicity of fluoropyrimidines in different schedules of administration: A prospective study. J Cancer Res Clin Oncol, 2008; 134: 75–82[3]. Labianca R, Beretta G, Clerici M, Frascini P, Luporini G. Cardiactoxicity of 5flurouracil: A study of 1083 patients. Tumori, 1982;68: 505–510.[4].Meydan N, Kundak I, Yavuzsen T et al. Cardiotoxicity of deGramont’s regimen: incidence, clinical characteristics and longterm followup. Jpn J Clin Oncol, 2005; 35: 265–270.[5] Schober C, Papageorgiou E, Harstrick A, et al. Cardiotoxicity of 5fluorouracil in Comblination with Folinic Acid in patients with Gastrointestinal.Cancer,1993,72(7):22422247[6]. Labianca R, Beretta G, Clerici M, Fraschini P, Luporini G. Cardiac toxicity of 5fluorouracil: a study of 1083 patients. Tumori 1982;68:505–10[7]. Jensen SA, Sorensen JB. Risk factors and prevention of cardiotoxicity induced by 5fluorouracil or capecitabine. Cancer Chemother Pharmacol 2006;58:487–93.[8] Guido Deboever, Nick Hiltrop, Mike Cool,1Guy Lambrecht. Alternative Treatment Options in Colorectal Cancer Patients With 5–Fluorouracil or CapecitabineInduced Cardiotoxicity. Clinical Colorectal Cancer 2012;[9] Lemaire L, MaletMartino Mc, De Forni M, Martino R, Lasserre B. Cardiotoxicity of commercial 5 fluorouracil viab stems from the alkaline hydrolysis of this drug. Br J Cancer 1992; 66(1):119–2730晚期肠癌化疗药物的合理选择 Final results of Australasian gastro-intestinal trials group (AGITG) ARCTIC Study – an international audit of raltitrexed for patients with cardiac toxicity (CT) induced by fluoropyrimidines (FP). 背景：心脏毒性（CT）是FP方案的一种不常见但可能致死性的毒副反应。
如果持续使用FP的话，CT的发生率有报道为20% Cancer Chemotherapy & Pharm. 58:487-93, 2006). 目前治疗的选择包括加钙拮抗剂，或者转换为推注FP的方式，或者替换为雷替曲塞方法： AGITG & OCTO (Oncology Clinical Trials Office – Oxford) 确认源于FP方案引 起的CT患者，后续治疗转换为雷替曲塞CT包括心绞痛，心肌梗死，心律失常 FP方案包括FOLFOX，CAPOX，持续滴注5Fu，单药卡培他滨ESMO 201231晚期肠癌化疗药物的合理选择 FP方案出现心脏毒性后： 9位接受雷替曲塞单药治疗， 32位接受雷替曲塞联合化疗方案， 1例接受雷替曲塞联合化疗后改用雷替曲塞单药 1例改为雷替曲塞后经历了另一次CT事件（2.4%), 显 著低于报道的源于FP引起的 20% (p=0.004)CT发生率。
结论：对于FP引起的CT患者，改换雷替曲塞方案可以显著降低CT发生率ESMO 2012ARCTIC Study ARCTIC Study 结果：42例入组:结直肠癌39例，食管癌2例，壶腹周围癌1例 中位年龄：62岁（范围36-81）27位患者为男性（64%） 心脏毒性：40位患者心绞痛，6例心肌梗死，2例心律失常 8位患者在改换为雷替曲塞之前经受过2-3次以上的CT事件 32晚期肠癌化疗药物的合理选择 雷替曲塞为非氟尿嘧啶类药物，不会导致相关代谢雷替曲塞为非氟尿嘧啶类药物，不会导致相关代谢产物蓄积，从而避免心脏毒性的发生产物蓄积，从而避免心脏毒性的发生33晚期肠癌化疗药物的合理选择 全球全球40个国家和地区上市个国家和地区上市1996.1 1996.1 英国，雷替曲塞上市（大肠癌）英国，雷替曲塞上市（大肠癌）2001.3 2001.3 法国，俄国，雷替曲塞上市（大肠癌）法国，俄国，雷替曲塞上市（大肠癌）2002.2 2002.2 土耳其，雷替曲塞上市（大肠癌）土耳其，雷替曲塞上市（大肠癌）20022002 拉脱维亚，雷替曲塞上市（大肠癌）拉脱维亚，雷替曲塞上市（大肠癌）2003 2003 墨西哥，雷替曲塞上市（大肠癌）墨西哥，雷替曲塞上市（大肠癌）2008 2008 加拿大，雷替曲塞上市（大肠癌）加拿大，雷替曲塞上市（大肠癌）2010 2010 中国，雷替曲塞上市（大肠癌）中国，雷替曲塞上市（大肠癌）34晚期肠癌化疗药物的合理选择 雷替曲塞的临床应用雷替曲塞的临床应用消化道肿瘤消化道肿瘤•结直肠癌结直肠癌•胃癌胃癌•食管癌食管癌•胰腺癌胰腺癌•肝胆肿瘤肝胆肿瘤胸部肿瘤胸部肿瘤•非小细胞肺癌非小细胞肺癌•胸膜间皮瘤胸膜间皮瘤•乳腺癌乳腺癌其他其他•头颈部癌头颈部癌•白血病白血病•等等等等35晚期肠癌化疗药物的合理选择 36雷替曲塞的不良反应雷替曲塞的不良反应Ø胃肠道系统：胃肠道系统：包括恶心（58%）、呕吐（37%）、腹泻（38%）和食欲不振（28%），通常为轻度（WHO1/2级）。
Ø造血系统：造血系统：包括白细胞减少（22%）、贫血（18%）和血小板减少（5%），通常为轻到中度（WHO1/2级）Ø肝脏：肝脏：常见一过性AST和ALT的可逆性升高（16%和14%），通常表现为无症状和自限性，停药后能自行恢复正常36晚期肠癌化疗药物的合理选择 37n 成人推荐给药剂量为每次2.5-3 mg/m2n 用50至250ml 0.9%生理盐水或5%葡萄糖稀释后静脉滴静脉滴 注注15 min15 min以上，每3周重复给药1次 n 避免与其它药物混合输注雷替曲塞的用法用量雷替曲塞的用法用量显著提高床显著提高床位周转率！位周转率！37晚期肠癌化疗药物的合理选择 雷替曲塞在晚期结直肠癌中的临床应用雷替曲塞在晚期结直肠癌中的临床应用3838晚期肠癌化疗药物的合理选择 Cristina G, et al. Clin Transl Oncol. 2012,14(8):6061239晚期肠癌化疗药物的合理选择 结论：雷替曲塞联合奥沙利铂一线治疗mCRC与5Fu等效（ORR显著优于5Fu），不良反应优于5FU 40晚期肠癌化疗药物的合理选择 研究方案研究方案R主要疗效指标：肿瘤客观有效率次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期王佳蕾、李进、秦叔逵等。
王佳蕾、李进、秦叔逵等临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志，，2012,172012,17（（1 1）：）：6-116-11雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌复发转移性结直肠癌N=216亚叶酸钙 200mg/m2,iv gtt., d1-5，21d重复 5-Fu 375mg/m2,iv gtt., 4h,d1-5,21d重复 奥沙利铂 130mg/m2,iv gtt., d1，21d重复雷替曲塞 3mg/m2, iv gtt., 15min , 21d重复奥沙利铂 130mg/m2, iv gtt., 2h ,21d重复41晚期肠癌化疗药物的合理选择 客观有效率客观有效率 初治病例中与5Fu/CF等效 复治病例中与5Fu相比为优效结果不完全耐药）42晚期肠癌化疗药物的合理选择 PFS较对照组延长较对照组延长mPFS p= 0.042743晚期肠癌化疗药物的合理选择 不良反应不良反应P=0.00244晚期肠癌化疗药物的合理选择 实用肿瘤内科学，周际昌主编第282页45晚期肠癌化疗药物的合理选择 Page 520 Page 520 大肠癌治疗的常用化大肠癌治疗的常用化疗方案疗方案（4）雷替曲塞的化疗方案1）CPT-11+RaltitrexedCPT-11 300mg/m2 静脉滴注90分钟 d1Raltitrexed 2.6mg/m2 静脉滴注15min d221天为一周期2） Raltitrexed+L-OHPRaltitrexed 3.0mg/m2 静脉滴注15min d1L-OHP 130mg/m2 静脉滴注2小时 d121天为一周期或 Raltitrexed 3.0mg/m2 静脉滴注15min d1L-OHP 70mg/m2 静脉滴注2小时 d1,821天为一周期46晚期肠癌化疗药物的合理选择 新药：新药：TAS-102•日本大鹏公司（TAIHO）产品•抗核苷代谢类药物，可口服•组成：–三氟胸苷（trifluridine，FTD）： 细胞毒药物–Tipiracil(TPI)：胸苷磷酸化酶抑制剂，减少FTD降解•机制：–结合到肿瘤细胞的DNA上抑制DNA的合成及生长–对氟尿嘧啶耐药的肿瘤细胞中也有作用47晚期肠癌化疗药物的合理选择 RECOURSE: 研究设计研究设计•主要终点: OS•次要终点: PFS、安全性、耐受性、TTF、ORR、DCR、DoR，KRAS亚组 (OS和PFS)•分层因素: KRAS状态、转移性肿瘤诊断后的时间、地理区域研究中心: 13个国家的114个研究中心；入组时间: 从2012年6月-2013年10月mCRC患者•既往接受2种或2种以上治疗方案–难治性/不耐受–氟尿嘧啶–伊立替康–奥沙利铂–贝伐珠单抗–如果为KRAS野生型，抗-EGFR•ECOG PS 0-1•年龄≥ 18岁(目标样本量: 800)TAS-102 + BSC(n=534)35 mg/m2, bid, pod1-5, 8-12, q4w安慰剂 + BSC(n=266)d1-5, 8-12, q4wR治疗直到疾病进展、发生不可耐受毒性或患者退出2:1多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究Van Cutsem E, et al. 2014 ESMO Abstract LBA1348晚期肠癌化疗药物的合理选择 RECOURSE: TAS-102的的III期研究期研究TAS-102n=534安慰剂安慰剂n=266HRpORR(%)1.60.3--NSDCR(%)44.016.3--<0.0001PFS(月月)2.01.70.48 [0.41-0.57]<0.0001OS(月月)7.15.30.68 [0.58-0.81]<0.0001 ≥3度粒缺度粒缺(%)34.90发热性粒缺发热性粒缺(%)3.80≥3度贫血度贫血(%)16.52.6Van Cutsem E, et al. 2014 ESMO Abstract LBA1349晚期肠癌化疗药物的合理选择 mCRC近年获近年获FDA批准的新药批准的新药•靶向药物：–贝伐单抗：2004.02–西妥昔单抗：2004.02(3线), 2012.07(1线)–帕尼单抗：2005.08–Aflibercept 2012.08–Regorafenib 2012.09•细胞毒药物–继伊立替康、奥沙利铂和卡培他滨以后，近10年未批准一个新的细胞毒药物–NEXT：TAS-102？50晚期肠癌化疗药物的合理选择 总总 结结化疗药物的合理选择即要考虑疗效，也要兼顾不良反应雷替曲塞一线联合奥沙利铂治疗疗效与5FU等效雷替曲塞二线治疗大肠癌，因与氟尿嘧啶类药物不完全耐药，因此更显优效。
ESMO临床实践指南推荐雷替曲塞作为使用5FU类药物具有心脏毒性风险患者的最佳替代选择21天15min静滴，生活质量显著改善与氟尿嘧啶类药物也可联合使用期待新的药物进入临床51晚期肠癌化疗药物的合理选择 健康人类，共创美好未来！健康人类，共创美好未来！ 谢谢！谢谢！52晚期肠癌化疗药物的合理选择 此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！53晚期肠癌化疗药物的合理选择 。