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1、谢沐风上海市食品药品检验所 请大家将手机调至“振动”档！ 谢谢您的配合！工 作 简 历1998年至今在本所学室工作。经历了“1998年2002年的强仿期”和“20032006仿制药疯狂期”2003年8月2004年2月赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部（相当于我国中检所化药室）进修。恰逢日本药品品质再评价工程如火如荼展开。师从该项工程技术负责人，全面系统地进行了学习和掌握了溶出度理念与技术。回国后发表了多篇溶出度文章，引起业内瞩目与同仁共鸣。2008年11月2009年1月借调至中检所起草2010年版药典溶出度试验指导原则（新增）2009年伊始、在国内知名药学网站丁香园“药物分析版”上创立“溶出
2、度研究”子版。作为专家参与了“2009年全国评价性抽验工作”，指导了各药检所“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂内在品质”。学以致用、结果喜人！（举例）引起国家新药审评中心的重视，在现今仿制药审评中已全面引入体外溶出曲线评价模式，且本人正参与到其中更为详尽的指导原则制订中本 人 体 会工作中一定要注重思考，带着问题去学习、有的放矢地去攻读，多观察、多领会，日积月累、潜移默化之中就会水到渠成、瓜熟蒂落！思维要开放、活跃，不要固步自封、按部就班，因循守旧。一定要不断思考，注意查询文献，收集各方面信息，培养自身的专业素养与专业敏感度，不要怕遇到问题，越是遇到问题、将其解决，就越能不断提高与进步
3、。十分荣幸此次受邀 与在座的各位同仁进行交流、研讨！ 寄望大家在这半天时间里，多思考、多提问！目前国内用药现状 某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远。 为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？ 大量低水平的仿制药存在，恶性、低价竞争！国产制剂（包括固体制剂）出路何在？ 液体制剂的滥用！ 不远将来、势必会回归正途 固体制剂为主！对固体制剂的关注点与着眼点：疗效才是硬道理即生物利用度！客观看待安全性！对质量标准中各项指标的深入剖析含量（均匀度）没有任何技术含量。深入讲述制剂生产过程仅是将一物件使成均匀状后按照一定规格制作而已。阐述含量与生
4、物利用度几近无关的根据所在。一定牢固树立“吃药不是吃含量、而是吃生物利用度”的科学理念！对质量标准中各项指标的深入剖析有关物质与毒副作用的关系能够建立起准确测定杂质的检验方法固然重要，但与主药在体内吸收的重要性相比就显得无足轻重了。因为如果主药尚无有效吸收、主体吸收，即便有12%杂质存在也无关痛痒了！除非一些明确的、毒性较强的杂质。毒副作用的引起往往由低劣辅料所致！溶出度技术才是随着人们对溶出度的不断研究与深入，对其认识与理解亦在不断发展与变化着。现今，该试验不仅具有为建立体内外相关性而设立的理念，且还已成为证明药物体内释放特性的一种简单、廉价而不失严谨的实验室检测方法。“固体制剂内在品质的灵
5、魂与核心所在”！ 这里所指的溶出度是广义的溶出度、包括了释放度。 这里所指的溶出度测定是指在多pH值溶出介质中的溶出曲线测定，而非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！“在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测定”该手段已成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质一种擘肌分理、抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、“映射”与“载体”。所以，采用该手段用于评价口服固体制剂，就可指示出不同来源的同一制剂内在品质间的差距，从而为彼此间临床上的差距提供佐证！尤其适用于评价性抽验的探索性研究（日本作法）！绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！“在多种pH值溶出介质中溶出曲线的测
6、定”同时，该手段对于口服固体制剂仿制药研发与处方筛选，对于提高生物等效性试验的成功率，以及有可能影响到药物生物特性的各类变更评价也发挥着至关重要的作用。因此，该项技术愈来愈受到各方面的瞩目与期待！绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！溶出度核心理念 多条溶出曲线是 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ 日本进修时的体会 工作的一条主线：工作的一条主线：日本日本薬薬品品品品質質再再評価評価工程工程 介绍工程实施的历史背景。日本国家技术部门通介绍工程实施的历史背景。日本国家技术部门通过对溶出度（释放度）的严格要求，来提高固体制过对溶出度（释放度）的严格要求，来提高固体制剂在各种人群体内的生物利用度。
7、剂在各种人群体内的生物利用度。 工作理念工作理念 通过控制药品质量的决定性、关键性评价指标，通过控制药品质量的决定性、关键性评价指标， “ “一针见血式地一针见血式地” ”实现国家管理部门的各种职能！实现国家管理部门的各种职能！ 目 的： 保证口服固体制剂对于不同患者均能具有较高的生物利用度；使不同企业生产的同一药品均能具有相同的生物等效性; 手 段： 对体外溶出度（释放度）试验进行全面、细致、深入的研究；更为科学、有效地利用体外溶出度试验来评价和提高体内生物利用度。 结 果： 通过对溶出度（释放度）试验的严格要求，大大推动了制药企业对制剂工艺的充分、详尽研究；提升了药品的内在品质和临床疗效！
8、我们已经走得太远，以至于忘记了为什么而出发。黎巴嫩著名诗人纪伯伦（18831931）工作感悟A药厂/原研制剂疗效差B药厂/仿制制剂疗效好药品行业作为高科技行业的体现所在？为什么两者会有差异?为什么两者的血药浓度会不一致?仿制药研发的瓶颈在哪里？药品疗效的优劣主要表现在 一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。 一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。体外溶出度试验体内消化道固体制剂固体制剂生物利用度与体外溶出度试验的相关性，这一点
9、已被人们所知！制剂的优劣关键、核心溶出度试验的重要意义消化道Tablet头部到达作用部位心脏崩解溶液溶出进入血液循环环境（用pH值表达）蠕动强度（虽年龄增长、减弱）消化道各器官变化范围胃pH1.2-7.6表面张力(dyne/cm2)35-50胃液体积(ml)5-200十二指肠pH3.1-6.7收缩压(mmHg)3-30小肠pH5.2-6.0胆汁酸(mM)0-17液体流速(ml/min)0-2胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）02040608010203040506070年龄胃酸缺乏者的比例(%)19841989-19941995-1999l 从专业角度看：疗效的优劣，即药
10、物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。 优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。L 如果某制剂，仅在pH 1.2条件下体外溶出较好，在pH 6.8条件下体外溶出较差，结果也许只能保证对于胃酸正常的患者吸收良好，而对胃酸缺乏的患者可能就会很差了。溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系 一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群），应在pH值的宽范围内（
11、即多种溶出介质中）尽可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效！ 溶出度试验中的“转速”与生物利用度的相关性桨板法100转桨板法50转0500100015000246810Time(h)Conc(ng/ml)020406080100024681012Time(h)%dissolvedA药厂产品B药厂产品020406080100024681012Time(h)%dissolved身体机能良好者体内02004006008000246810Time(h)Conc.(ng/ml)身体机能虚弱者体内相关不相关相关100转0204060801000
12、102030Time(min)%dissolvedAB50转0204060801000102030Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB具体实例：两吲哚美辛胶囊溶出度与生物利用度的相关性不相关相关在身体机能虚弱者体内02461000246中年妇女0.6A药厂产品B药厂产品05002460.20.400246Time(h)老年患者02460246年轻小伙不同制剂的溶出度试验曲线与不同患者体内生物利用度的关系溶出度试验不同患者体内生物利用度桨板法、50转桨板法、7
13、5转桨板法、100转彼此间就不相关了！l 由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲线的测定。l 机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！对于仿制药、为提高生物等效性试验成功率、如何确定体外溶出度试验条件与参数？至关重要溶出度技术应用（一） 对于仿制药的研发阐述为何要做生物等效性(BE)试验？如何做？如何提高BE试验成功率？不可能试验一个处方、进行一次生物等效性试验！这也正是溶出度试验作为体内外相关性的一个重要体现！作为剖析固体制剂内在品质
14、的一种手段！体外一致体内多数一致、BE试验成功率高！均能够具有相似的溶出曲线生物等效大多数药物极少数药物生物不等效这样就大大提高了生物等效性(BE)试验的成功率！但并不能替代BE试验！原研药仿制药相同相同不同90%企业界的使命pH=1.0pH=4.0pH=7.00204060801000204060801000204060801000204060Time(min)0.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80.00.20.40.60.80246Time(h)AB溶出曲线体内血药浓度ABAB日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致，方可申报。并根据药物特性，如BE试
15、验需分别进行“进食”和“禁食”两种状态，则体外溶出研究还需针对性进行加消化酶溶出介质中的比对试验。世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。我国新药审评中心2010年9月发布了“关于仿制药通用技术文件（简称:CTD）申报资料提交要求征求意见的通知”，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”！仿制药药学研究主要信息汇总表中写到：需提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如：（1）口服固体制剂的溶出度：样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条件，取样点；说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。（2）有关物质：样
16、品批号、对照药品批号和生产厂；测定及计算方法；比较结果。体外不一致体内多数不一致、BE试验成功率低！日本药品品质再评价工程就是充分利用了该点。再评价时，由于无法再进行大量“BE试验”，故只好采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研品一致！pH7溶出度pH10204060801000204060.0204060801000204060Time(min)02460510152025Time(h)02460510152025胃酸正常患者预测体内血药浓度实测体内血药浓度胃酸缺乏患者不同厂家生产的甲硝唑片体外溶出度与体内学药浓度的相关性A药厂产品B药厂产品01
17、234567010203040Time(h)01234567010203040Time(h)年轻人老年人pH1.2两不同药厂生产的地西泮片体外溶出度试验与体内血药浓度的相关性020406080010%dissolvedpH4.60204060Time(min)AB胃酸缺乏者胃酸正常者0501001502002503003500246Time(min)Concentration(ng/ml)0246Time(min)Time(min)AB日本规定：如不一致、BE试验受试者必须酌情进行针对性选取！故日本橙皮书中，在已结束的586个品种中、约有10个品种为两套溶出曲线。使用该药品的患者是特定人群吗?
18、溶出度试验是普通受试者是胃酸缺乏受试者否体内研究针对性受试者否是在低转度和所有介质中，溶出曲线均一致吗?否在中性介质条件下溶出曲线一致吗？体内一致、即BE试验成功并不意味着仿制制剂临床疗效就一定与原研制剂相当。因BE试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态、这也是BE试验的局限性所在！而原研制剂在临床阶段经过大量病例验证。只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要求，才能尽可能地增加在年老患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率！以上这一观点弥补了“生物等效性试验的局限与不足”！体内不一致、即BE试验失败则肯定会在体外某个溶出度条件下呈现显著性差异，关键就看体外溶出度研究的深度了。(1)已帮助众多企
19、业寻找到这种差异；(2)越来越多的企业开始进行二次开发；(3)介绍今年“国家评价性抽验工作”结果；(4)USP七种溶出度试验法的由来。pH6.8介质中，桨板法、100转血药浓度02040608010003060Time(min)%dissolvedAB0.00.51.01.52.02.502468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleACapsuleB不相关造成以上不相关的原因也许是溶出度试验条件选择不当所致。也许在低转速、或是在其他介质中，差异就会显示出来了！pH6.8介质中，桨板法、100转血药浓度不相关造成以上不相关的原因：也许是生物等效性试验的受试者体内环
20、境正常；对于体内环境非正常者，尤其是胃酸缺乏者，差异就会显示出来了！020406080100060120180Time(h)%dissolvedCD024681002468Time(h)Concentration(ug/ml)CapsuleCCapsuleD v 原则上从市场上购买来不同时间点的不同批号，分别测定，观测溶出曲线波动情况。酌情审定（着重讲述）。 v 生产规模10万单位或今后最大生产规模的1/10。v 含量与参比制剂的差值应在5%以内。v 选用的样品应在重量/装量差异所规定范围的1/2内。 理论上个测定12个单位，现实情况测定6个单位即可，甚至可以更少（预试验时）！v 至少四种溶出
21、介质：【普通制剂】(1)酸性药物 pH值分别为1.2、5.56.5、6.87.5和水；(2)中/碱性药物和包衣制剂 pH值分别为1.2、3.05.0、6.8和水；(3)难溶性药物制剂 pH值分别为1.2、4.04.5、6.8和水；(4)肠溶制剂 pH值分别为1.2、6.0、6.8和水；【缓/控释制剂】 pH值分别为1.2、3.05.0、6.87.5和水。与美国作法有所不同：美国统一采用1.0、4.5、6.8和水。v 以上pH值的选择依据：(1) 以pKa值3.0为界判断酸碱性 。(2) 如该药物pKa1.0值未能涵盖于以上各pH值中，建议增加pKa1.0值溶出曲线的测定，以更好地把握该制剂的溶
22、出特性。日本橙皮书中的一些特例。(3) 无论何种制剂都不建议采用pH8.0以上的介质进行表达；如确有必要，应提供充足理由。FDA公布的溶出度数据库中，“阿维A胶囊”采用pH9.6溶出介质特例。v 溶出介质配制方法：(1) 各国不尽相同、建议根据原研制剂生产厂商的国别而定。详细配制方法请参阅本人撰写的文章。(2) 表面活性剂加入时，一定采用煮沸法配制，绝对不要采用超声法（盐的溶解方式亦如此）。(3) 离子浓度越低、样品越不易溶出，则要求越高！(4) 试验前应首先进行原料药在各pH值溶出介质中的稳定性考察，以确保试验数据的准确测定。在日本橙皮书中，就罗列了该药物在各种溶出介质中的稳定性数据。v 对
23、原研制剂的剖析： 普通制剂与肠溶制剂可为5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止；缓控释制剂可为15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、10、12、24小时。当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。 在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。v 对原研制剂的剖析： 片剂：桨板法/50转起始。 胶囊剂：转篮法/50转或桨板法/50转（加沉降蓝）起始。 不建议采用小杯法，一律采用900ml或1000ml。 如样品浓度过低，可采用加
24、大进样量至50l、100l，甚至200l。漏漕条件的定义：溶出介质体积要大于溶解药物主成分（该量为制剂最大规格量）所需体积的至少3倍量，以保证药物溶出不受其溶解性的显著影响。该理念的推出，是美国学者在最初建立溶出度试验方法时，斟酌确定溶出杯体积时所推出的一个概念，从当时所研究的药物出发，针对该理念，1000ml的溶出杯可基本满足大部分药物。现今，溶出介质体积已固定、通常选用9001000ml。以此为出发点，如根据某药物在某溶出介质中的溶解度值来推算采用“何种溶出介质”或“添加多少浓度的表面活性剂”，将完全无视“药物制剂”的作用！将“药剂可以改善药物的水难溶性”这一至关重要的理念完全摈弃了！所以
25、，该理念在现今溶出度试验应用中已基本无用武之地。讲述如何测定溶解度（日本橙皮书中收载）。由测定数据推算出该制剂是否为“pH值依赖型制剂”，从而来指导自己的制剂研发与溶出度质量标准的拟定。绝非用该数据来推导溶出度试验用体积和溶出介质中添加的表面活性剂浓度！v 对原研制剂的剖析： v 在某溶出介质中最终溶出量未达要求、无法进行比较时v 精密度差、必须提高精密度以使数据更具代表性时 转速：增加至75100转。 加入表面活性剂：浓度以0.01(w/v)为起点、按照1、2、5级别逐步增加，不建议采用3.0%以上浓度。 有机溶剂：对比剖析时可加入，但最终拟定质量标准时决不允许添加。 阐述最常用的十二烷基硫
26、酸钠和吐温-80的优缺点 装置：桨板法 转速：100转 加入表面活性剂：3.0%浓度 结果：仍难以达到一定时间点85%以上溶出量。 论断：对于创新药、谨慎考虑，酌情申报！v 原研制剂曲线类型 无需采用f1和f2因子比较。仿制制剂在15分钟内平均溶出率也达85%以上；或是15分钟时，试验制剂与参比制剂平均溶出率的差在15%范围内。v 原研制剂曲线类型 采用f2因子比较时，比较5或10、15、30分钟三个时间点。 对应于参比制剂平均溶出率分别为60和85两个时间点，两者平均溶出量差均在15%范围内； 采用f1和f2因子比较法。F1 因子计算公式Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率
27、。F2 因子计算公式Rt和Tt分别表示两制剂在第n个取样点的平均累积溶出率。n对于计算结果的贡献尤甚！v比较时间点的确定(1)溶出量在85%（缓控释制剂80%）以上的时间点仅能选取一个。(2)普通速释制剂选取35个、缓控释制剂选取46个时间点。因 f2因子计算结果有依赖于比较时间点个数的特性（列举Excel软件计算具体实例，本人可提供）。(3)以上各时间点溶出量间隔尽可能相近，这也是之前取样时间点较为密集的原因所在。v 对于所选时间点溶出结果变异系数的规定v（精密度的代表性）： 以上所选用的第一时间点溶出结果变异系数(RSD)应不得过20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果变异系数(RSD)均
28、应不得过10%。 若不符合，应从仪器适用性予以考虑解决，如增加转速或增加表面活性剂浓度，直至满足精密度要求。 对于本身变异性较大的品种，n可增至1218。 如各时间点变异系数超出规定，说明制剂工艺/处方筛选尚待优化、工艺尚未稳定。 f1因子应介于015；f2因子应至少大于50（65）。比较时间点溶出量平均差异比较时间点溶出量平均差异2%5%10%15%20%2因子临界值因子临界值8365504136若直观估计，各时间点差异在10%或5%以内，则可基本断定2因子大于50或大于65。体外溶出曲线比对的附加要求还要有添加酶液溶出介质的研究。尤其要注意原研制剂延迟释放现象、会导致BE试验的tmax不一
29、致（现已发现至少10%的原研品有延迟现象）。日本在最具区分力的溶出介质中，还要增加100或200转比较研究；肠溶制剂还要增加pH6.0溶出介质稀释5倍后的比对研究。美国在最具区分力的溶出介质中，别增加5%、20%和40%有机溶剂溶出介质的测定。目的是防止剂量倾泻（dose-dumping）现象发生！目的是观测仿制制剂是否能像原研制剂那样、收放自如！某一原研制剂添加不同有机溶剂时的溶出曲线某一仿制制剂某一仿制制剂添加不同有机溶剂时的溶出曲线添加不同有机溶剂时的溶出曲线红色为原研制剂；蓝色为仿制制剂(1-1) 投样方式（桨板法） 采用每间隔固定时间（如30秒）投样。(1-2) 滤头/针筒的取用 建
30、议采用“1个滤头/1个取样针筒方式”进行多样品抽取。第1份样品抽取1020ml后，过滤使滤膜吸附饱和，并将滤液沿溶出杯壁缓慢注回，再抽取所需体积（如HPLC法、12ml即可）即可，其后所有样品无需再弃去初滤液，直接收集。(2) 尽可能采用HPLC法。一者可排除辅料/薄膜衣/肠溶衣/胶囊壳等易对紫外测定产生干扰的情况；二者，由于线性范围宽，样品均可直接进样测定，省略了紫外测定要求吸收度值在0.200.80间、样品需稀释的繁琐步骤，大大提高了工作效率。(3-1) 采用短色谱柱 市售有25cm长、粒径510m的短分析柱、(3-2) 提高流动相中有机相比例。如此，虽然有杂质与主成分未能分离的担忧，但考
31、虑到样品已被稀释1000倍（溶出介质体积通常为9001000ml），在此条件下，存在的微量杂质响应值已微乎其微，即便有所表现，其影响对于结果而言亦是完全在误差范围之内，可忽略不计。(4) 柱温升高至4050。色谱柱最高承受温度为80，在60以下操作没有问题。(5) 流速亦可根据柱压提高至1.52.0ml/min。(6) 进样量可依据对照品溶液的精密度予以灵活调节。100l500l皆可。且对于小规格制剂，为提高精密度，缩短保留时间，使色谱峰“变细变尖（锐）”更为重要。采用10%溶出量验证精密度。(7) HPLC法测定时取样量12ml即可。对于小规格难溶性药物，可考虑取出后无需过滤，直接置于液相小
32、瓶、放置0.5小时后进样即可。 因为在取样点位置处，吸取这么小体积携带出辅料的可能性极小，即便有少量存在，静置后使其沉淀，就不会影响到测定，更不会堵塞色谱柱。 这样，还可省略去溶出量累积计算的繁琐以及过滤时滤膜吸附的担忧，起到“一举多得、事半功倍”的效果！(8) 波长可根据峰面积，酌情选取末端吸收或非最大吸收波长（详细讲述）。(9) 如采用超高速液相测定，效果自然更好！但由于色谱柱粒径较小，样品液若不过滤，恐堵塞色谱柱，建议试验时验证后予以酌情考虑。(10)现今市场上主流品牌色谱仪皆已具有数据批量处理功能和打印功能（多张图谱结果打印在一张纸上），将这些功能掌握后一次性编辑好模板，便可大大提高工
33、作效率。 本人曾在20分钟内完成200个样品的数据处理（得到溶出量），每一溶出量数据直接从软件中拷贝出、粘贴至Excel软件中、画出溶出曲线图的全部过程。(11) 如何进行累积计算，演示Excel软件具体实例。“日本薬品品質再評価工程” 针对的药物类型 该理论主要应用于生物药剂学分类系统里的 和 类药物。这些类型的药物目前又多是较为热门的药物：如心血管类、抗高血压、高血脂类。 截止目前、该项工程基本技术，共进行了857个品种的溶出度校准曲线绘制工作。u 参阅“奥美拉唑实际案例”！“日本薬品品質再評価工程”的流程v 一年34次，一次2030个品种，每次结束后有专门的书籍出版。 原创厂先行测定本厂
34、产品多条溶出曲线，报送给国家；经专家与该企业协商沟通后确定并予以公布“标准四条溶出曲线” 。 仿制厂家根据该“曲线”，测定本厂品种，并将资料报送，一致则通过；如不一致将给一定的时间进行制剂工艺的改进。 仍未果、文号撤销！卡马西平片的四条溶出曲线卡马西平片的四条溶出曲线桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和30分钟时分别取样测定，限度分别为不得过60%和不得少于70%。我国药典桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、65公布标准批号的意义尼群地平片的四条溶出曲线尼群地平片的四条溶出曲线桨板法、100转、在四种介质中（其中均含0.15的吐温-80），45分钟，限度均为70%
35、中国药典：桨板法、100转、0.1mol/L盐酸溶液乙醇(70:30)900ml，60分钟，60%。2009年国家评价性抽验结果启示(一)原研品3个批号完美制剂的完美表达！2009年国家评价性抽验结果启示(一)国内五家企业产品4条溶出曲线！2009年国家评价性抽验结果启示(一)国内另六家企业产品4条溶出曲线！法莫替丁片的四条溶出曲线法莫替丁片的四条溶出曲线“错落有致”与“溶解度”相一致阐述仿制药意义！奥美拉唑肠溶片四条溶出曲线pH4.06.0间的研究国内几乎无人去做！国产肠溶衣缺陷所在。延迟释放请注意！茶 碱 缓 释 片桨板法、50转、在四种介质中完美缓释制剂的完美表达！硝 苯 地 平 缓 释
36、 片完美缓释制剂的完美表达！日本的仿制药申报规定与其后的质量控制第一步：生产规模不小于10万单位或今后最大生产规模的1/10。第二步：四条溶出曲线与原研制剂（或公布出来）一致。如不一致，根据不一致的pH值，有针对性地选取BE试验受试者。（故日本橙皮书中极个别品种有两套“标准四条溶出曲线”）第三步：上市后的产品抽查采用多条溶出曲线评价。 【这样就起到了事半功倍、一针见血的监管功效】“第三条规定”所带来的震撼力！ 严格控制生产工艺，每批生产样品均要保持均一与稳定。 批间差异评价：规定2因子至少大于65。 导致“质量源于设计（简称QbD ）” 理念的形成！ 该规定如同“紧箍咒”，对企业生产提出了更高
37、、更严谨的要求！因溶出曲线自该样品合法诞生之日起，便开始伴随，其必须保持恒定性与稳定性！（讲述案例） “撬动”了整个日本制药行业和相关产业的全面发展!对固体制剂溶出度的深入研究和严格要求犹如“四两拨千斤” 美国FDA/CDER属下的仿制药办公室里的生物等效部，为提高仿制药的内在品质、强化检测的各项规范，也采取额同样的做法，规定了一个最能反映内在品质的溶出介质。其出发点与日本是完全一致的！该工作从2004年初开始，每季度更新一次。（by the Division of Bioequivalence, Office of Generic Drugs. ）网址：DrugNameDosageFormU
38、SPApparatusSpeed(RPMs)MediumVolume(mL)RecommendedSamplingTimes(minutes)DateUpdatedAcarboseTabletII(Paddle)75Water(deaerated)90010,20,30and4501/12/2004溶出度技术应用（二）(1)pKa值或其他常数测定，以及药物成盐形式(2)原料药在各pH值溶出介质中的溶解度(3)粒径分布及比表面积对溶出度的影响（应注意的是“粒径并非越小越好”！）(4)多晶型药物（有效晶型及形状）、各晶型溶解性(5)原料药直接做溶出度试验（考察以上各参数）通过溶出度试验对以上这些有
39、可能影响到生物利用度的特性予以优化，以获得更佳药物特性！对于原料药和辅料相关性质的研究溶出度技术应用（三）通过对产品溶出曲线的测定，可以评价出生产工艺过程是否予以了严格控制；还可通过批间/批内样品溶出曲线的比较，考察和辨明这些样品内在质量是否有所改变。值得一提的是：在质量研究稳定性考核中，对于考核各时间点样品内在品质是否有所变化亦可通过溶出曲线的测定和比较予以知晓和确证。对于生产工艺稳定性、批间/批内以及稳定性考核样品内在质量均一性的评价生物利用度的不同同一厂家不同批号间内在品质差异性在胃肠道溶出的不同溶出度试验可以反映溶出度技术应用（四）药物在一个长时间生产过程中，出于各种各样的目的可能会发
40、生众多变更，如处方变更、工艺变更、生产规模变更（放大或缩小）、原辅料来源变更、生产场地变更等情况。以上这些变更在一定范围内的变化是否会影响到该药物的生物特性，亦可通过比较变更前后产品体外溶出曲线的方法来予以科学评估与预测，从而佐证变更前后是否需要再进行BA或BE研究。对于各类变更的评价（尤为“放大”）溶出度技术应用（五）目前、仿制药市场蓬勃发展、方兴未艾，同一产品皆有众多厂家生产。针对这些产品内在品质的差异，亦可通过相互间溶出曲线的测定和比较予以揭示和判断，因为每一产品皆采用BE/BA试验来予以评价是不现实的！对于不同来源同一制剂产品内在品质的评价溶出度技术应用（六）在以上各方面、亦可通过测定
41、和比较溶出曲线来判断流通环节样品、有效期内样品、市场监督样品内在品质是否发生变化。简述日本国家药监部门的市场监督作法。用于流通环节样品、有效期内样品、市场监督样品内在品质的评价 对以上应用的感悟 国内某知名企业在期刊杂志上的广告： 原料药相关杂质质量标准与进口注册标准一致。原料药相关杂质质量标准与进口注册标准一致。 胶囊采用先进的固体分担技术，确保溶解度与溶出度。胶囊采用先进的固体分担技术，确保溶解度与溶出度。 胶囊采用塑泡罩式包装，外加复合膜袋，确保产品的溶胶囊采用塑泡罩式包装，外加复合膜袋，确保产品的溶 出度与标示量的稳定性。出度与标示量的稳定性。溶出度技术应用（七）体外溶出度试验还有助于
42、对潜在风险的评价和预测，特别是对治疗窗（亦称“治疗指数”）狭窄药物的突释等方面的一些指示作用。例如：中国药典格列齐特片(II)拟定60分钟和180分钟时分别不得过50%和不得少于75%；卡马西平片和氨茶碱片在日本橙皮书中拟定5分钟和30分钟时分别不得过60%和不得少于70%。对于“治疗窗狭窄”药物的评价“治疗窗窄”的药物清单 盐酸阿普林定、盐酸异丙肾上腺素、炔雌醇、乙琥胺、卡马西平、硫酸奎尼丁、硫酸胍乙啶、盐酸克林霉素、氯硝西泮、盐酸可乐定、洋地黄毒苷、环孢素、地高辛、磷酸丙吡胺、唑尼沙胺、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯、丙戊酸（钠）、苯妥英、苯巴比妥、盐酸哌唑嗪、扑米酮、盐酸普鲁卡因胺、甲
43、氨蝶呤、碳酸锂、华法林（钠）、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齐特、茶碱、二羟丙茶碱、氨茶碱、胆茶碱、硫酸奥西那林、米诺地尔、双丙戊酸钠。溶出度技术应用（八）溶出曲线与原研制剂相差甚远，从而证明其为假药。处方工艺中加入表面活性剂，使其迅速溶出，为使“按质量标准检验时”溶出度合格。对于“专业造假”的甄别 不同“弧度”的多条特定溶出曲线现已成为“剖析”和“肢解”固体制剂内在品质的一种手段、一种外在的表象与投影！溶出度技术应用（九）(1)对于速释制剂仿制药的研发：当原料药属于BCS分类系统第一类药物时，原研制剂与仿制制剂皆能在多种溶出介质中15分钟溶出量达85%以上。(2)在
44、既有大规格基础上、增加小规格制剂：处方/制剂工艺基本不变，体外溶出曲线一致时，则可减免BE试验。反之不可、还应进行BE试验。对于申请豁免生物等效性(BE)试验的作用“生物药剂学（简称BCS）分类系统”l 第一类药物：高溶解性 高渗透性l 第二类药物：低溶解性 高渗透性l 第三类药物：高溶解性 低渗透性l 第四类药物：低溶解性 低渗透性 高溶解性药物：最高剂量规格的制剂能在pH值1.08.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。 高渗透性药物：是指绝对生物利用度超过90%的药物。（阐述溶出度试验与四种药物的关系、研发的重点）申请豁免生物等效性试验的其他条件 除满足以上条件外，还应满足： (
45、1) 该制剂中的辅料量与主药量相比，不能过大； (2) 且辅料中不能加入表面活性剂； (3) 活性成分应为宽治疗指数药物； (4) 同一制剂不同规格的速释制剂。世界卫生组织世界卫生组织网站公布的药物清单（网站公布的药物清单（3030个）个）（截止（截止20102010年年1111月）月） (http:/www.fip.org/bcs)(http:/www.fip.org/bcs)对乙酰氨基酚 = 扑热息痛 乙酰唑胺 阿昔洛韦盐酸阿米替林 阿替洛尔 磷酸氯喹硫酸氯喹 盐酸氯喹 西咪替丁盐酸环丙沙星 双氯芬酸钾 双氯芬酸钠盐酸强力霉素 二盐酸乙胺丁醇 呋塞米布洛芬 异烟肼 拉米夫定左氧氟沙星 盐酸
46、甲氟喹 甲硝唑酸甲氧氯普胺 强的松龙 强的松盐酸普奈洛尔 吡嗪酰胺 硫酸奎纳定盐酸雷尼替丁 利福平 盐酸维拉帕米(1)人体内肠灌注试验。当该法用于渗透性研究时，应证明方法的适用性：包括相对于已经证明剂量的吸收比例至少达85%的参比物物质的相对渗透性测定，以及阴性对照药品测定；并应通过下列(2)(3)补充试验提供支持性数据.(2)采用动物模型进行体内或原位肠灌注试验；(3)采用渗透性已知的活性药物成分以及经过验证的方法，在培养的上皮细胞单层（例如，Caco-2）进行体外渗透性研究。影响药物透膜性的主要因素有分子质量、亲脂性和分子中的氢键。根据“ruleof5”规则，若药物分子（转运载体底物除外）
47、满足下列任两个条件，往往预示该药物具有较差的透膜性，这对新药设计和合成以及早期药物结构式的筛选皆具有重要意义：含5个以上氢键供体（-OH或-NH）；含10个以上氢键受体（N或O）。logP5【P为在正辛醇/水中的分配系数】；分子量超过500，尤其是1000以上的多肽类药物或具有大分子团结构式的抗生素类药物。目前，在创新药物研发时，对于具有生理活性的新化合物是否适合制成制剂，是否有待做进一步的结构式修饰与调整后再制成制剂等问题上，对该结构式药物进行前期溶解性与渗透性研究将发挥决定性作用。所以、对于新型、前体药物的此部分研究愈发受到重视与瞩目；因此，设计出多种模拟人体的模型用于此项研究，现阶段在全
48、球制药业基础研究领域中正如火如荼、方兴未艾般地展开着！以上理论虽知晓，但要确定某药物的渗透性仍感“力不从心”！好在美国口服药物传递研究公司（TherapeuticSystemsResearchLaboratoriesInc，简称TSRL公司）在该公司网站提供了免费查询系统，网址为：，其中还有该药物的其他物理化学参数。同时、该网站还有有关BCS分类系统的详尽阐述，大家可参阅！秉承国家药审中心提出的“仿产品不是仿标准”，现今研发仿制药正确思路如下：第一步：查询既有质量标准：各国药典、国家药监局标准、进口质量标准以及其他相关资料【日本橙皮书、美国溶出曲线数据库以及美国临床用药手册（PDR）、国内已发
49、表文献等】。第二步：取13批原研品，用多条溶出曲线循序渐进般“剖析与肢解”后（再辅以有关物质的厘清），如既有质量标准与研究论证结果相符（既溶出度试验各参数），证明既有标准科学客观，可参照。如发现既有标准制订得不合理、无法正确反映该药品应具有的内在优良品质，此时决不能画地为牢、以讹传讹，应更改。相信，药审中心老师肯定会欢迎此种更改，因为这充分说明该研发人员的“艺高人胆大”！（呵呵）延伸至 质量标准中如何拟定溶出度试验条件采用何装置与溶出介质体积 ？ 片剂 首选 桨板法/50转 胶囊剂 首选 转蓝法/50转，如体积过大或粉末过多堵塞网孔，可改为桨板法/50转、加沉降蓝。 溶出介质体积统一采用900
50、ml1000ml。 强烈不建议采用小杯法。延伸至 质量标准中应采用何介质？(1) 在该介质中最终溶出量应达85%以上。 (2) 在体内吸收部位的生理pH值。(3) 建立起体内外相关性的那个介质。(4) 最有区分力的介质（对于来源不同的同一制剂）。(5) 最能反映工艺变化、偏差的那个介质（用于处方变更、生产场地的变更、工艺中关键参数的控制，即现在最耳熟能详的QbD理念）(6) 最难溶的、即四条曲线中最低的介质 （用于内控）。延伸至 质量标准中应采用何介质？ 美国 倾向于不用水，因受pH值影响！ 日本 倾向于用水。 为环保、节能、清洁，便于清洗！延伸至 质量标准中取样时间点与限度如何拟定？ 对于速
51、释制剂 以第一次出现溶出量均在85%以上的两个时间点，且该两点溶出量差值在5%以内时，取前一个时间点作为质量标准中的取样时间点，并将该点的溶出量减去15%作为溶出限度，即得！ 国外已开始有两点法控制。对于治疗窗狭窄药物 / 难溶性药物 / 需要缓慢释放等的药物。增加前一时间点溶出度范围的要求！对于缓控释制剂如何拟定取样时间点与限度如何拟定？ S 溶出度应至少设定三个取样时间点。第一点是为避免“突释”，故应设定为试验12小时后或溶出量相当于标示量2030%时间点；S 第二点是为考察药品溶出特性，该限度应设定在溶出量约50%时间点；最后一点是为确保药物（几乎）定量释放，通常为药物溶出量超过80%时
52、间点。S 任何一点的拟定范围建议勿超过标示含量的20%，且各点溶出限度交叉范围建议勿超过10%。S 溶出介质首选水、绝不建议采用酸介质。已 上 市 产 品(1)由于当年疯狂期与混乱期所致，内在品质值得商榷！（建议自行测定本公司与竞争对手产品，即可知晓其内在品质！）(2)仿制药研发选择参比制剂时，绝不建议选择国内上市品。一定要通过某渠道、购买来发达国家上市品作为参比制剂，进行处方筛选与制剂工艺研究，否则极有可能出现被推审的风险，(3)其后BE试验建议申请“一次性进口”，获取少许样品即可。当年曾片面理解溶出度，进入误区！v 单纯考虑溶出度试验，认为是孤立存在的！v 试验条件的确定原则是“溶出度跟着
53、制剂走”即“片子压好了，一定能找到一个溶出条件把主成分溶出来”。v 而非是“制剂跟着溶出度走”，即“为能符合一个严格的溶出度试验条件，深入地研究制剂工艺”。缓、控释制剂的出发点v 要让它“缓”不难，关键是怎样“缓”！v 选择什么样的溶出度试验参数最能与体内相关？v 目前一个缓控释产品，有时就会有多个质量标准，即多个释放度试验条件。v 目前，国内对释放度的要求 在前面所述的前提下，还在限度上放宽要求 两点间交叉过大，导致一些根本不是什么缓控释的产品，想判定其不合格都“难以下手”！（与国外质量要求的对比！） 列举实例。（为降低成本、采用质量差、价格廉的辅料导致释放度不合格！）v 形成了“什么人都能
54、压片子、什么人都可灌胶囊”的一种现象！v 导致了前几年我国制剂工艺的粗制滥造和低水平重复！v 造成了“国内制剂专业人才无用武之地的尴尬局面”！（相关专业毕业生的调查）v 打击了深入研发企业的积极性！ GMP已经结束！（列举厨房、碗筷和馒头的例子东瀛期间与在日留学生研讨时） “GMP”很大程度上讲，是对硬件的要求，与“溶出度试验，桨板法是50转能溶出，还是100转能溶出；是在一种介质能溶出？还是在多种介质中均能溶出”，完全是两个概念！ “溶出”是专业知识、专业技术的比拼，是属于纯“软件”范畴的。“GMP”是属于纯“硬件”范畴的！ “后GMP时代”我们做些什么？ “含量”没有任何技术含量！第二阶段
55、 生物等效性试验v 由于没有强制性要求，参比制剂一般均选用国内某一厂家生产的已上市产品，易于“生物等效”！v 受试者均选用健康、体质非常良好的年轻男性，更易于与参比制剂“一致”，没有针对性选取！v 所使用的试验品生产规模？是大批量生产的？还是实验室“手工制作”的？甚至是v 评价标准要求低、范围宽，指标少！v 现实情况不允许失败！（业内“潜规则”）上 市 了！ 销 售 了！ v 几十个厂家生产！低水平恶性竞争，没有出路！v 无法客观比较相互品质，只好降价！一降再降！v 片面压缩生产和人力成本（大批量生产），为流通环节腾出“空间”！v 药品招标官员也无从下手，不知“孰优孰劣”！v 不要说不同批号、
56、就是“一板”的6片溶出曲线有时都会差异悬殊。（进口药品测定数据犹如“造假”般良好！）v 反正固体制剂“死不了人”、“安全无效” 的不在少数！上药典或标准转正时 v 一般原则：照顾绝大多数企业目前生产的产品合格，拟定出较为宽松的溶出度试验条件来！v “不合格都难”，市场抽查合格率“居高不下”！v 吃药是吃“生物利用度”，不是吃“含量” ！有关物质暂且不谈。第三阶段 临床现状！ v 一些国产药品有效性低，尤其是对老年人和体质虚弱者；而进口药品的品质始终如一。 （还是非那雄胺的例子和医生的建议 ）v 国产药的品质，随时间、随批号的变化！v 价格相差极为悬殊，几倍、十几倍，甚至几十倍！( 成为原料药出
57、口大国是十分悲哀的事情！( 一个“小小的药片（制剂）”让众多的国外企业获利颇丰、( “白花花的银子”流出国门！ （爱国情怀、进口药增幅迅猛！）作为国家的思考！（居庙堂之高、则忧其民）* 标准就是生产力！* 努力方向 不仅要在程序上、形式上杜绝造假，更要在这些最能体现药品内在品质的指标上体现出国家“责无旁贷”的使命感和责任感。* 相信只有这样，我们的制药行业才能走上真正的康庄大道！才能找到国际轨道，从而与之接轨！* “数据造假者的呼声”！* 丁香园网站上业内人士的肺腑之言！企 业 研 发 时 一定要深刻领会国家新药审评中心提出的“仿产品不是仿标准”的精神与内涵！ 原质量标准一定要参照，但绝非机械
58、地生搬硬套，不假思索地拿来，一定要予以科学、辩证地分析。 前面的例子。千万不要对（国外）药典迷信！ 质量标准本身就是一个不断完善、不断改变的过程。千万不要不敢改！要敢于改！合理地改！作为企业的思考！ Q 如何在全国众多的仿制产品中、脱颖而出，独执牛耳？（取国外原发厂家产品比较各 pH条件下的溶出度曲线）Q 市场销售的切入点？是以价格取胜，还是以技术取胜？（与其他各厂家产品的比较）Q 介绍以色列和印度的作法；扎扎实实地做好仿制药、做好“普药”！（国内有厂家在进行中）对于企业界寄语（如何脱颖而出？） F第一步：每一产品/剂型皆有其核心与灵魂性评价指标。企业可通过对比现行国内质量标准中这些指标与国外
59、同品种质量标准找到差距，且必须购买来原研产品，针对以上各关键性评价指标进行对比研究，发现自身产品内在品质上存在的不足，随后有的放矢地进行“二次开发”，重新研究制剂工艺/处方筛选等，力争研制生产出与原研品相同内在品质的自身仿制产品来。对于企业界寄语（如何脱颖而出？） F第二步：提高质量标准，彰显“与众不同“。列举如下：(1) 针对固体制剂的有效性即生物利用度，提高溶出度试验要求，如降低转速、增加各pH值溶出介质中的测定和要求，甚至效仿发达国家，采用多条溶出曲线进行评估！(2) 针对液体制剂安全性杂质控制，增加已知杂质、单个未知杂质、总杂质控制，且限度依照参比制剂拟定。(3) 针对难溶性软膏剂型的
60、有效性、增加粒度控制。对于企业界寄语（如何脱颖而出？） (4) 针对注射用粉末剂型的有效性，增加粒度分布、晶型、比表面能、粒子形状、晶格能等物理化学参数的评估（国产注射用头孢曲松钠与原研品“罗氏芬”在临床疗效上的差距便可在以上评价指标中得以体现）(5) 对于重（装）量差异，不采用中国药典规定（其只有精密度、没有准确度要求，故可放心大胆地进行“底限投料”！），而采用国外药典的类似于“含量均匀度检查法”的评判标准，生产出品质更加均一、含量更为靠近标示值(100%)的产品。对于企业界寄语（如何脱颖而出？） F第三步：向国家新药审评中心或药典会提出补充申请，同时递交更新的质量标准，其中的关键指标上皆要
61、高于现行标准。F第四步：凭借质量标准上的优势，在市场推广和技术营销上“做足文章”，进而寻求在各处招标定价上的优势。现今、一些国内合资药厂和进口仿制药厂纷纷采取此种方式。对于企业界寄语（如何脱颖而出？）F第五步：申请发改委“单独定价”！2009年8月10日、国家发改委已率先在广东的“药品招标”中引入了 “差别定价政策”，拟定了三大类、11小类产品可提出申请！其中：(1)获得国家级资质机构认定其药品有效性、安全性、质量可控性明显优于其他企业同品种剂型药品的；(2)获得国家药品审评等资质机构认定该药品注册标准指标明显优于同类其它品种的。(3)获得国际认证并能够出口的药品制剂。现阶段暂考虑国内加工生产
62、并能够出口到欧盟、美国、日本或澳大利亚市场，且连续出口超过2年。对于企业界的寄语（穷则独善其身） 所以，在座“有想法的”企业可向浙江华海、浙江海正、北京赛科等率先走出国门的企业学习，申请美国ANDA批准或争取国外制剂加工订单(OEM)，力争“曲线救国”！这才是企业发展的王道！看到国家层面的希望和曙光 讲述20082009年全国评价性抽验工作的历史背景与现 今发现的问题！ 药审中心已全面引入多条溶出曲线比对要求！已引起国家相关部门的重视与关注，正在酌情考虑实施 方案与措施，期待曙光来临的那一天早日到来！提高技术要求和门槛方能从根源解决同类产品甚多、市场混乱、低水平重复！技术门槛甚低，导致审批过多 “撬动”整个制药行业和相关产业的全面发展! 使广大人民群众能够使用到品质优良、价廉物美的“好药”!溶出度的深入研究和严格要求这一过程，必将“任重而道远”!愿与大家一起： 共同呼吁业内对体外溶出度的重视！ 为祖国制药行业的发展共勉共励！ 回想起自己在日本地铁里泪流满面时的情景期待着与您的进一步交流！ （谢 沐 风）
