缓释与控释制剂

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1、缓释与控释制剂缓释与控释制剂吕万良吕万良北京大学药学院北京大学药学院简介简介 缓释与控释制剂定义缓释与控释制剂定义缓释制剂缓释制剂（sustained-release preparations）：指口服后在）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属释放属1级速度过程。级速度过程。控控释释制制剂剂（controlled-r

2、elease preparations）：指指口口服服后后在在规规定定释释放放介介质质中中，按按要要求求缓缓慢慢地地恒恒速速释释放放药药物物的的制制剂剂，与与相相应应普普通通制制剂剂比比较较，给给药药频频率率至至少少减减少少，且且能能显显著著增增加加患患者者的的顺顺应应性性或或降降低低药药物物的的副副作作用用。一一般般缓缓释释制制剂剂中中药药物物释放属释放属0级速度过程。级速度过程。迟迟释释制制剂剂（delayed-release preparations）：即即给给药药后后不不立立即即释释放放药药物物而而按按预预定定时时间间释释药药的的制制剂剂，包包括括肠肠溶溶制制剂剂（enteric co

3、ated preparations）、结结肠肠定定位位与与脉脉冲冲制制剂剂（pulsatile-release preparations）等。）等。简介简介 缓缓/控释制剂的特点控释制剂的特点1. 对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂服药次数为一天次数，如普通制剂服药次数为一天3次，缓释次，缓释/控释制剂的控释制剂的服药次数为一天服药次数为一天2次或次或1次。可以提高病人服药的顺应性，次。可以提高病人服药的顺应性，使用方便。使用方便。2. 使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有

4、利于降低药物的毒副作用。副作用。3. 可减少用药的总剂量，因此，可用最小剂量达到最大的可减少用药的总剂量，因此，可用最小剂量达到最大的药效。药效。非经口给药的缓控释制剂：非经口给药的缓控释制剂：经皮给药制剂、植入制剂、注经皮给药制剂、植入制剂、注射缓释制剂等。射缓释制剂等。国外缓控释制剂不严格区分，名称不统一。国外缓控释制剂不严格区分，名称不统一。第一节药物的选择与达到药物缓释的方法第一节药物的选择与达到药物缓释的方法 一、药物的选择一、药物的选择 1. 根据半衰期根据半衰期一一般般T1/2太太短短或或太太长长不不适适宜宜（24h）不不适适宜宜；半半衰衰期期很很短短的的药药物物，即即T1/21

5、h的的药药物物，一一般般不不宜宜制制成成缓缓释释、控控释释制制剂剂，因因为为要要维维持持缓缓释释作作用用，每每个个制制剂剂单单位位（如如片片剂剂）的的药药量量必必须须很很大大，一一般般单单剂剂量量最最大大为为0.51.0g为为宜宜。但但也也有有例例外外，如如硝硝酸酸甘甘油油，半半衰衰期期很很短短，约约14分分钟钟，由由于于其其剂剂量量很很小小，故故现已制成现已制成2.6mg的硝酸甘油控释片上市。的硝酸甘油控释片上市。半半衰衰期期很很长长的的药药物物，即即T1/224h，一一般般也也不不必必要要制制成成缓缓释释、控控释释制制剂剂，因因其其本本身身具具有有药药效效持持久久的的作作用用。但但也也有有

6、特特殊殊情情况况，如如地地西西泮泮T1/2为为32h，美美国国药药典典收收载载地地西西泮泮缓缓释释胶胶囊囊，不不过过这这种种情情况况不不多多。多多数数药药物物在在胃胃肠肠道道的的运运行行时时间间（由由口口至至回回盲盲肠肠）是是812h。因此，超过。因此，超过812h，使吸收增加困难。，使吸收增加困难。一、药物的选择一、药物的选择 2. 根据药物吸收部位根据药物吸收部位如果药物吸收部位在胃与小肠，则缓释、控释制剂应设计在如果药物吸收部位在胃与小肠，则缓释、控释制剂应设计在服药后服药后812h释放完全，如果释放太慢，则药物尚未完全释释放完全，如果释放太慢，则药物尚未完全释放，就离开吸收部位，影响制

7、剂的生物利用度。放，就离开吸收部位，影响制剂的生物利用度。如果药物吸收部位在小肠某些特定部位如硫酸亚铁主要吸收如果药物吸收部位在小肠某些特定部位如硫酸亚铁主要吸收部位在十二指肠与空肠，故设计此类药物缓释制剂，应大部部位在十二指肠与空肠，故设计此类药物缓释制剂，应大部分在小肠上端释放，若缓释制剂在通过某一区域前释药不完分在小肠上端释放，若缓释制剂在通过某一区域前释药不完全，则不利于吸收。全，则不利于吸收。对于胃肠吸收范围有限的药物可以制成胃内漂浮制剂，增加对于胃肠吸收范围有限的药物可以制成胃内漂浮制剂，增加药物在胃内的滞留时间。药物在胃内的滞留时间。此外，在胃肠道中不稳定的药物，如丙胺太林和普鲁

8、本辛，此外，在胃肠道中不稳定的药物，如丙胺太林和普鲁本辛，若制成缓释制剂，其生物利用度会降低，因为药物在小肠释若制成缓释制剂，其生物利用度会降低，因为药物在小肠释放后就被分解。放后就被分解。一、药物的选择一、药物的选择3.3.根据药物的溶解度根据药物的溶解度 溶解度很低（溶解度很低（0.01mg/ml0.01mg/ml）的药物，其本身就有延效作）的药物，其本身就有延效作用，因为药物在胃肠的释放过程受药物溶出的限制。受溶用，因为药物在胃肠的释放过程受药物溶出的限制。受溶出速度限制吸收的药物有地高辛、灰黄霉素和水杨酰胺。出速度限制吸收的药物有地高辛、灰黄霉素和水杨酰胺。对于制备缓释制剂溶解度的低限

9、为对于制备缓释制剂溶解度的低限为0.1mg/ml0.1mg/ml。即大于该限。即大于该限度的药物，才考虑设计为缓释、控释制剂。因为药物释放度的药物，才考虑设计为缓释、控释制剂。因为药物释放取决于药物在水性介质中的溶解度，若药物不易释放，则取决于药物在水性介质中的溶解度，若药物不易释放，则难以吸收。难以吸收。特别对扩散机制释放的缓释制剂，若溶解度低，则扩散驱特别对扩散机制释放的缓释制剂，若溶解度低，则扩散驱动力就不足，故影响药物的释放。动力就不足，故影响药物的释放。一、药物的选择一、药物的选择3. 根据药物的剂量、药效强度及给药特性根据药物的剂量、药效强度及给药特性剂剂量量很很大大、药药效效甚甚

10、剧剧、剂剂量量需需精精确确调调节节的的药药物物，如如地地高高辛辛等等不不宜宜制制成成口口服服缓缓释释控控释释制制剂剂，因因为为剂剂量量太太大大（如如1g），剂型容量受到限制，不便口服。剂型容量受到限制，不便口服。通通常常缓缓释释制制剂剂剂剂量量比比普普通通制制剂剂为为大大，剧剧毒毒药药制制成成缓缓释释剂剂型型，一一旦旦出出现现突突释释，将将造造成成严严重重效效果果。有有些些药药物物临临床床用用量量需需随随时时根根据据病病情情调调节节，如如抗抗凝凝血血药药与与强强心心甙甙，此此种种情情况况，不不宜宜制制成成大大剂剂量量的的缓缓释释制制剂剂。有有积积蓄蓄作作用用且且副副反反应应大大的的药药物物，也

11、不宜制成缓控释制剂。也不宜制成缓控释制剂。下下列列类类型型药药物物适适于于制制备备缓缓释释、控控释释制制剂剂：抗抗心心律律失失常常药药、抗抗心心绞绞痛痛药药、降降压压药药、抗抗组组织织胺胺药药、支支气气管管扩扩张张药药、抗抗哮哮喘喘药药、解解热热镇镇痛痛药药、抗抗精精神神失失常常药药、抗抗溃溃疡疡药药、铁铁盐盐、KCl等等。浓浓度度依依赖赖型型抗抗生生素素类类药药物物，由由于于其其抗抗菌菌效效果果依依赖赖于于峰峰浓浓度度，原原则则上上不不宜宜制制成成缓缓释释制制剂剂。个个别别药药物物制制成成缓缓释释、控释制剂，严格控制适应症，属特殊情况。控释制剂，严格控制适应症，属特殊情况。二、实现缓释的方法

12、二、实现缓释的方法 1. 控制溶出速度控制溶出速度可可以以用用降降低低药药物物溶溶出出的的方方法法制制成成缓缓释释、控控释释制制剂剂。例例如如将将药药物物制制成成适适当当的的盐盐或或其其他他衍衍生生物物，用用缓缓慢慢溶溶解解的的材材料料包包衣衣，与慢溶解材料混合以其为载体制成骨架片剂。与慢溶解材料混合以其为载体制成骨架片剂。包包衣衣包包括括片片剂剂包包衣衣与与小小丸丸包包衣衣，包包制制不不同同厚厚度度，就就能能得得到到不同速度的产品。溶出过程服从不同速度的产品。溶出过程服从Noyes-whitney方程，即方程，即 式式中中，dC/dt为为溶溶解解速速度度；kD为为溶溶解解速速度度常常数数；A

13、为为表表面面积；积；Cs为药物的饱和溶解度；为药物的饱和溶解度；Ct为药物的浓度。为药物的浓度。这这类类药药物物制制剂剂二二大大类类，一一为为慢慢溶溶材材料料的的包包衣衣产产品品，一一为为慢慢溶解材料的骨架产品。溶解材料的骨架产品。 二、实现缓释的方法二、实现缓释的方法2. 控制扩散速度控制扩散速度扩扩散散系系统统是是药药物物扩扩散散速速度度依依赖赖通通过过惰惰性性膜膜的的扩扩散散作作用用。扩扩散散系系统统又又可可分分为为通通过过包包衣衣膜膜扩扩散散（贮贮库库型型）（reservoir devices）与通过骨架扩散（骨架型）（）与通过骨架扩散（骨架型）（matrix devices）。）。（

14、1）通通过过包包衣衣膜膜扩扩散散（贮贮库库型型） 药药物物组组成成的的芯芯即即贮贮库库，周周围围由由聚聚合合物物膜膜包包围围，膜膜的的性性质质决决定定药药物物从从系系统统中中的的释释放放速速度度。扩散过程，可用扩散过程，可用Ficks第一定律来描述：第一定律来描述： 式式中中，dM/dt为为释释放放速速度度，A为为面面积积，D为为扩扩散散系系数数，k为为药药物物在在膜膜与与囊囊心心之之间间的的分分配配系系数数，L为为包包衣衣层层厚厚度度， 为为膜膜内内外外药物的浓度差。药物的浓度差。此种系统的优点为可以达到零级释放。此种系统的优点为可以达到零级释放。二、实现缓释的方法二、实现缓释的方法（2 2

15、）通通过过骨骨架架扩扩散散（骨骨架架型型） 骨骨架架型型是是药药物物均均匀匀分分散散在在聚聚合合物物骨骨架架中中，药药物物在在外外层层溶溶液液中中溶溶解解，然然后后扩扩散散出出骨骨架架，使固体药物不断溶出。使固体药物不断溶出。此此种种骨骨架架片片中中药药物物释释放放是是通通过过骨骨架架中中许许多多弯弯弯弯曲曲曲曲的的孔孔道道扩散进行的，该过程符合扩散进行的，该过程符合HiguchiHiguchi方程。方程。 式式中中，Q Q为为单单位位面面积积在在时时间间t t的的释释放放量量，D D为为扩扩散散系系数数，P P为为骨骨架架中中的的孔孔隙隙率率，S S为为药药物物在在释释放放介介质质中中的的溶

16、溶解解度度，为为骨骨架架中的弯曲因素，中的弯曲因素，C C为药物在骨架中的含量。为药物在骨架中的含量。此此类类制制剂剂易易于于制制备备，而而且且高高分分子子量量的的药药物物也也可可应应用用，但但不不易易达达到到零零级级释释放放，控控制制扩扩散散骨骨架架系系统统的的制制剂剂如如AbbttAbbtt厂厂生生产产的的Ferro-Ferro-GradumetGradumet（硫酸亚铁）。（硫酸亚铁）。二、实现缓释的方法二、实现缓释的方法3. 利用溶蚀作用利用溶蚀作用(Erosion) 溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是

17、很复杂的，一般用可溶蚀的厚块数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。 式中式中n对球形为对球形为3，对圆筒形为，对圆筒形为2，对厚块形为，对厚块形为1，是球形是球形或圆筒形的半径或厚块形的半高。或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是是t时的释放量，时的释放量，M0是开始的释放量，是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统是为骨架中单位体积的量。这个系统是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。二、实现缓释的方法二、实现缓释的方法4. 利用渗透作用利用渗

18、透作用(Osmosis) 利利用用渗渗透透压压原原理理制制成成的的控控释释制制剂剂，能能均均匀匀恒恒速速地地释释放放药药物物。如如口口服服渗渗透透泵泵片片的的片片芯芯为为水水溶溶性性药药物物和和水水溶溶性性聚聚合合物物或或其其他他辅辅料料制制成成，外外面面用用水水不不溶溶性性的的聚聚合合物物包包衣衣，成成为为半半透透膜膜，水水可可渗渗过过此此膜膜，但但药药物物不不能能。在在片片面面上上用用激激光光开开一一细细孔孔。当当与与水水接接触触后后，水水即即通通过过半半透透膜膜进进入入片片芯芯，使使药药物物溶溶解解成成为为饱饱和和溶溶液液，由由于于膜膜内内外外渗渗透透压压的的差差别别，药药物物饱饱和和溶

19、溶液液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。渗透压释药原理可进一步用下式说明：渗透压释药原理可进一步用下式说明： 式式中中, dM/dt为为溶溶出出或或释释放放速速度度，k为为膜膜的的穿穿透透常常数数， 为为渗渗透透压压差差，A为为膜膜的的面面积积，L为为膜膜的的厚厚度度，Cs为为药药物物的的溶溶解解度度。公公式式右右边边的的 、k、A、L均为常数，若片芯内均为常数，若片芯内Cs保持不变，则此释放过程为零级过程。保持不变，则此释放过程为零级过程。二、实现缓释的方法二、实现缓释的方法5. 采用离子交换法采用离子交换法(Ion-exchan

20、ge) 带带电电荷荷的的药药物物可可结结合合于于树树脂脂上上。当当带带有有适适当当电电荷荷的的离离子子与与离离子交换基团接触时，通过交换可将药物游离释放出来。子交换基团接触时，通过交换可将药物游离释放出来。 树脂树脂+ - 药物药物- + X- 树脂树脂+ - X- + 药物药物- 或或 树脂树脂- - 药物药物+ + Y+ 树脂树脂- - Y+ + 药物药物+X- 和和Y+为为消消化化道道中中的的离离子子，交交换换后后，游游离离的的药药物物从从树树脂脂中中扩散出来。扩散出来。药药物物在在树树脂脂中中的的扩扩散散速速率率受受扩扩散散面面积积、扩扩散散路路径径长长度度和和树树脂脂的的刚刚性性的的

21、控控制制。干干燥燥的的药药树树脂脂可可制制成成胶胶囊囊剂剂或或片片剂剂供供口口服服，药物在胃肠液中被交换而释放。药物在胃肠液中被交换而释放。Pennwalt公公 司司 生生 产产 的的 Ionamin胶胶 囊囊 ， 就就 是是 芬芬 特特 明明（Phentermine）的的药药树树脂脂胶胶囊囊。只只有有解解离离型型的的药药物物才才适适用用于于制制成成药药树树脂脂。离离子子交交换换树树脂脂的的交交换换容容量量甚甚少少，故故剂剂量量大大的的药物不适于制成药树脂。药物不适于制成药树脂。第二节第二节 缓释与控释技术所用材料缓释与控释技术所用材料缓缓释释与与控控释释制制剂剂除除了了制制备备该该制制剂剂所

22、所用用的的成成型型材材料料外外，主主要要的的是是要要选选择择质质量量优优良良性性能能可可靠靠的的缓缓、控控释释材材料料，常常用用的的缓缓释控释材料有发下几类：释控释材料有发下几类：一、羟丙甲纤维素一、羟丙甲纤维素 (Hydroxypyropyl methylcellulose)羟羟丙丙甲甲纤纤维维素素（ HPMC）可可溶溶于于40以以下下冷冷水水中中，可可溶溶于于70%的乙醇中，在热水中凝胶化。的乙醇中，在热水中凝胶化。低低粘粘度度级级别别（550mPaS，CP= mPaS）可可作作粘粘合合剂剂或或薄薄膜膜包包衣衣材材料料，高高粘粘度度（4000100000 mPaS）的的可可用用作作缓缓释释

23、控控释释材材料料。美美国国药药典典24版版收收载载4种种规规格格，缓缓释释控控释释常常用用其其中中2种，即种，即2208与与2910，国国外外商商品品常常用用的的有有Methocel和和Metolose。国国内内也也有有类类似似规规格产品生产。格产品生产。第二节第二节 缓释与控释技术所用材料缓释与控释技术所用材料二、乙基纤维素二、乙基纤维素(Ethylcellulose)乙基纤维素乙基纤维素( EC）不溶于水，也不溶于酸或碱，可溶于）不溶于水，也不溶于酸或碱，可溶于乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷等有机溶剂。乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷等有机溶剂。根据分子中乙氧基的含量不同，乙基纤维素

24、有多种规格。根据分子中乙氧基的含量不同，乙基纤维素有多种规格。常用的有常用的有7、10、20、45和和100mPaS，规格不同，粘度，规格不同，粘度也不同，按数字大小由低至高。也不同，按数字大小由低至高。在缓释控释制剂中，可以作不溶性骨架材料，也可以作包在缓释控释制剂中，可以作不溶性骨架材料，也可以作包衣材料（小丸包衣），由于乙基纤维素单独作包衣时，形衣材料（小丸包衣），由于乙基纤维素单独作包衣时，形成衣膜渗透性较差，常常与一些水溶性成膜材料，如甲基成衣膜渗透性较差，常常与一些水溶性成膜材料，如甲基纤维素、羟丙基纤维、羟丙甲纤维素或聚丙烯酸树脂等混纤维素、羟丙基纤维、羟丙甲纤维素或聚丙烯酸树脂

25、等混合使用，以获得满意的包衣效果。合使用，以获得满意的包衣效果。由于有机溶媒对人体危害，现年来发展了乙基纤维水分散由于有机溶媒对人体危害，现年来发展了乙基纤维水分散体，主要商品有体，主要商品有Surelease与与Aquacoat两种，分别介绍两种，分别介绍如下：如下：第二节第二节 缓释与控释技术所用材料缓释与控释技术所用材料 乙基纤维水分散体乙基纤维水分散体1 Surelease 其其基基本本组组成成为为乙乙基基纤纤维维素素、癸癸二二酸酸二二乙乙酯、油酸、烟状硅胶、水（含微量氨）。酯、油酸、烟状硅胶、水（含微量氨）。其其中中乙乙基基纤纤维维素素为为基基本本成成膜膜材材料料，癸癸二二酸酸二二丁

26、丁酯酯是是增增塑塑剂剂，油油酸酸本本身身也也是是一一种种增增塑塑剂剂，同同时时在在制制造造过过程程中中与与氨氨结结合合为为油酸铵，有利于乙基纤维素颗粒在分散体中的稳定性。油酸铵，有利于乙基纤维素颗粒在分散体中的稳定性。包包衣衣过过程程中中，氨氨被被除除去去，油油酸酸留留在在薄薄膜膜中中，烟烟状状硅硅胶胶是是抗抗粘粘剂剂，防防止止包包衣衣过过程程中中粒粒子子粘粘结结。用用时时将将本本品品用用水水稀稀释释至至8%15%，即可包衣。，即可包衣。Surelease有有三三种种型型号号即即E-7-7050，X（EA-7100）和和XM（E-7-7060），X型型含含硅硅胶胶较较多多。XM则则用用精精馏馏

27、椰椰子子油油为增塑剂。为增塑剂。第二节第二节 缓释与控释技术所用材料缓释与控释技术所用材料 乙基纤维水分散体乙基纤维水分散体2Aquacoat 常常用用Aquacoat E 30D，基基本本组组成成为为乙乙基基纤纤维维素素24.5%29.5%，十十八八醇醇1.7%3.3%，十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠0.9%1.7%，二二甲甲基基多多硅硅烷烷与与硅硅胶胶少少量量，总总固固体体含含量量28.0%32%，水份，水份70%。其其中中十十八八醇醇为为助助乳乳化化剂剂，并并对对乙乙基基纤纤维维素素有有增增塑塑作作用用，十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠为为稳稳定定剂剂，降降低低聚聚合合物物与与水水相相间间的的

28、界界面面张张力力，并防止聚合物粒子结块，硅胶为消泡剂。并防止聚合物粒子结块，硅胶为消泡剂。Aquacoat中中不不含含增增塑塑剂剂，一一般般临临用用时时加加入入，常常用用癸癸二二酸酸二二丁丁酯酯，用用量量为为水水分分散散体体固固体体量量20%，同同时时用用Aquacoat包包衣衣后后的的产产品品要要进进行行“老老化化”处处理理，即即在在包包衣衣完完成成后后在在60条条件件下下保保持持24小小时时，以以获获得得性性质质稳稳定定的的薄薄膜膜，使使乙乙基基纤维素膜完全凝结。纤维素膜完全凝结。第二节第二节 缓释与控释技术所用材料缓释与控释技术所用材料三、醋酸纤维素三、醋酸纤维素(Cellulose a

29、cetate)醋醋酸酸纤纤维维素素（Cellulose acetate）是是部部分分乙乙酰酰化化的的纤纤维维素素，其其含含乙乙酰酰基基（CH3CO）29.0%44.8%（w/w），因因其其分分子子中中所所含含结结合合酸酸量量的的不不同同，有有一一醋醋酸酸纤纤维维素素、二二醋醋酸酸纤纤维维素素与与三三醋酸纤维素。醋酸纤维素。结结合合酸酸量量的的多多少少影影响响形形成成膜膜的的释释药药性性能能，缓缓释释控控释释制制剂剂特特别别是是渗渗透透泵泵制制剂剂，常常用用二二醋醋酸酸纤纤维维素素，二二醋醋酸酸纤纤维维素素的的平平均相对分子量约为均相对分子量约为5000。二二醋醋酸酸纤纤维维素素为为白白色色疏疏

30、松松颗颗粒粒、条条状状物物或或片片状状粉粉末末，无无毒毒，不不溶溶于于水水、乙乙醇醇或或酸酸、碱碱液液中中，可可溶溶于于丙丙酮酮、二二氯氯甲甲烷烷、丙丙酮酮/乙乙醇醇（9:1）、二二氯氯甲甲烷烷/异异丙丙醇醇（9:1），溶溶液液具具有有良好的成膜性。良好的成膜性。四、聚丙烯酸树脂四、聚丙烯酸树脂(Polyacrylic resin)各种聚丙烯酸树脂的名称、性能与应用范围各种聚丙烯酸树脂的名称、性能与应用范围 国产树脂名称国产树脂名称Rhm药厂名称药厂名称溶解性、渗透性溶解性、渗透性应用范围应用范围高渗透型丙烯酸树高渗透型丙烯酸树脂脂Eudragit RL-100高渗透性，胃肠液不溶高渗透性，胃

31、肠液不溶缓释控释制剂缓释控释制剂低渗透型丙烯酸树低渗透型丙烯酸树脂脂Eudragit RS-100低渗透性，胃肠液中不低渗透性，胃肠液中不溶溶缓释控释制剂缓释控释制剂肠溶型肠溶型I号丙烯号丙烯酸酸树脂乳胶液树脂乳胶液Eudragit E 30D 55在在pH5的溶液中溶解的溶液中溶解肠溶制剂，隔离肠溶制剂，隔离衣层衣层聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂Eudragit L-100在在pH6的溶液中溶解的溶液中溶解肠溶制剂，隔离肠溶制剂，隔离衣层衣层聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂Eudragit S-100在在pH7的溶液中溶解的溶液中溶解肠溶制剂肠溶制剂胃崩型丙烯酸树脂胃崩型丙烯酸树脂Eudragit E 3

32、0D胃肠液中不溶胃肠液中不溶缓释控释制剂，缓释控释制剂，隔离衣层隔离衣层聚丙烯酸树脂聚丙烯酸树脂Eudragit E100在在pH 1.25.0的溶液的溶液中溶解，具渗透性中溶解，具渗透性防潮避光，掩味防潮避光，掩味包衣包衣四、聚丙烯酸树脂四、聚丙烯酸树脂(Polyacrylic resin)聚聚丙丙烯烯酸酸树树脂脂易易溶溶于于甲甲醇醇、乙乙醇醇、异异丙丙醇醇、丙丙酮酮与与氯氯仿仿、二二氯氯甲甲烷烷中中。缓缓释释控控释释制制剂剂中中常常用用Eudragit RL与与RS，其其化学名为丙烯酸乙酯化学名为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。甲基丙烯酸酯共聚物。Eudragit L-100与与S-100

33、，化化学学名名甲甲基基丙丙烯烯酸酸-甲甲基基丙丙烯烯甲甲酯酯共共聚聚物物，此此类类材材料料常常用用增增塑塑剂剂有有枸枸椽椽酸酸三三乙乙酯酯、PEG 6000、邻邻苯苯二二甲甲酸酸二二乙乙酯酯（丁丁酯酯）、包包衣衣液液常常用用丙丙酮酮/异异丙醇（丙醇（4:6）混合溶剂。）混合溶剂。第二节第二节 缓释与控释技术所用材料缓释与控释技术所用材料五、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯五、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯邻邻 苯苯 二二 甲甲 酸酸 羟羟 丙丙 甲甲 纤纤 维维 素素 酯酯 (Hydroxypropyl，methylcellulose phthalate HPMCP）是是一一种种新新型型肠肠溶溶包包衣材料，

34、有两种规格即衣材料，有两种规格即HP-50与与HP-55。HP-50可可溶溶于于pH5左左右右的的介介质质中中，而而HP-55可可溶溶于于约约pH5.5的的介介质质中中，它它们们可可溶溶于于丙丙酮酮/水水（95/5）、丙丙酮酮/乙乙醇（醇（1/1）、二氯甲烷）、二氯甲烷/甲醇（甲醇（1/1）中。）中。两两者者都都不不溶溶于于水水与与胃胃液液。常常与与虫虫胶胶合合用用，可可降降低低胃胃液液的的渗渗透（约透（约2%）。）。第二节第二节 缓释与控释技术所用材料缓释与控释技术所用材料六、生物溶蚀性骨架材料六、生物溶蚀性骨架材料(Bioerodible matrix materils)是指蜡质、脂肪酸及

35、其酯类物质。其释药特性是这些材料逐渐溶蚀而是指蜡质、脂肪酸及其酯类物质。其释药特性是这些材料逐渐溶蚀而使药物释放。常用的有十六或十八醇（或二者混合物）、巴西棕榈蜡、使药物释放。常用的有十六或十八醇（或二者混合物）、巴西棕榈蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。1十八醇十八醇 十八醇（十八醇（stearyl alcohol），为白色蜡质块状或颗粒，），为白色蜡质块状或颗粒，不溶于水，可溶于乙醇、氯仿与植物油中，熔程不溶于水，可溶于乙醇、氯仿与植物油中，熔程5660。2巴西棕榈蜡巴西棕榈蜡 巴西棕榈蜡（巴西棕榈蜡（carnauba wax），主要含峰花醇、蜡），主要含峰花醇、蜡醇

36、、蜡酸。本品为黄绿色至棕色固体，熔点醇、蜡酸。本品为黄绿色至棕色固体，熔点8285，不溶于水，微，不溶于水，微溶于乙醇，质硬且脆。溶于乙醇，质硬且脆。3硬脂酸硬脂酸 硬脂酸（硬脂酸（stearic acid）为白色或微黄色固体块状物颗）为白色或微黄色固体块状物颗粒或粉末。相对密度粒或粉末。相对密度0.9480，微溶于水，可溶于乙醇。，微溶于水，可溶于乙醇。4单硬脂酸甘油酯单硬脂酸甘油酯 单硬脂酸甘油酯（单硬脂酸甘油酯（glyceryl monostearate）由甘油与十八酸或硬脂酰氯作用而成。本品为白色蜡状固体或蜡状小由甘油与十八酸或硬脂酰氯作用而成。本品为白色蜡状固体或蜡状小球（或小片状）

37、，溶点球（或小片状），溶点5658，可溶于热有机溶剂。，可溶于热有机溶剂。第三节第三节 缓控释骨架片制备技术缓控释骨架片制备技术骨架片（骨架片（matrix tablet）是指药物与一种或多种惰性固体）是指药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压制成型技术制成的片剂，药物分散在多孔骨架材料通过压制成型技术制成的片剂，药物分散在多孔或无孔的材料中，通过各种机理释放药物，使药物缓慢释或无孔的材料中，通过各种机理释放药物，使药物缓慢释放，在胃肠道释放过程中，药物与胃肠黏膜接触浓度小，放，在胃肠道释放过程中，药物与胃肠黏膜接触浓度小，有利于减少药物的毒副作用。有利于减少药物的毒副作用。缓释控释骨架片可分

38、类为亲水凝胶骨架片，溶蚀性骨架片缓释控释骨架片可分类为亲水凝胶骨架片，溶蚀性骨架片与不溶性骨架片三大类，根据现在产品情况，亲水凝胶骨与不溶性骨架片三大类，根据现在产品情况，亲水凝胶骨架品种最多，居缓释控释制剂之首。架品种最多，居缓释控释制剂之首。骨架片多数可用常规生产设备生产工艺制备，机械化程度骨架片多数可用常规生产设备生产工艺制备，机械化程度高、产量大、成本低、质量稳定、重现性好。高、产量大、成本低、质量稳定、重现性好。第三节第三节 缓控释骨架片制备技术缓控释骨架片制备技术 一、亲水凝胶骨架片制备技术一、亲水凝胶骨架片制备技术1. 亲水凝胶骨架片亲水凝胶骨架片 (hydrophilic ge

39、l matrix tablets)材料材料亲亲水水凝凝胶胶骨骨架架片片的的主主要要骨骨架架材材料料为为HPMC，其其规规格格应应在在400mPaS以以上上，常常用用的的K4M和和K15M。其其它它亲亲水水骨骨架架材材料料还还有有MC（400mPaS，4000mPaS）、羟羟乙乙基基纤纤维维素素、CMC钠、海藻酸钠等。钠、海藻酸钠等。影响影响HPMC释药的因素有：释药的因素有：1药药物物的的溶溶解解度度 水水溶溶性性药药物物的的释释放放速速度度取取决决药药物物通通过过凝凝胶胶层层的的扩扩散散速速度度，而而水水中中溶溶解解度度小小的的药药物物，释释放放速速度度由由凝凝胶胶层的逐步溶蚀速度所决定。层

40、的逐步溶蚀速度所决定。2HPMC的性质的性质 HPMC型号规格不同，释药速度不同。型号规格不同，释药速度不同。3根根据据缓缓释释控控释释制制剂剂要要求求HPMC在在片片剂剂中中的的含含量量以以20%40%为佳，具体用量应通过实验确定。为佳，具体用量应通过实验确定。第三节第三节 缓控释骨架片制备技术缓控释骨架片制备技术2. 举例：盐酸二甲双胍缓释片举例：盐酸二甲双胍缓释片 盐酸二甲双胍缓释片处方如下（盐酸二甲双胍缓释片处方如下（1000片，片，500mg/片）。片）。 盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍 500 g 羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钠 51 g 羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素K100M 344 g 羟

41、丙甲纤维素羟丙甲纤维素E5M 9.5 g 微晶纤维素微晶纤维素 100 g 硬脂酸镁硬脂酸镁 10 g制制法法：先先将将盐盐酸酸二二甲甲双双胍胍与与羧羧甲甲基基纤纤维维素素钠钠混混合合均均匀匀用用95%乙乙醇醇制制粒粒干干燥燥，再再加加入入HPMC及及微微晶晶纤纤维维素素混混合合均均匀匀整整粒粒加加入入硬硬脂脂酸酸镁镁，混混匀匀，压压片片即即得得。处处方方中中羧羧甲甲基基纤纤维维素素钠钠，也也可可用用乙乙基基纤纤维维素素25g代代替替，以以乙乙醇醇溶溶解解后后与与二二甲甲双双胍制粒。胍制粒。以以水水为为介介质质，用用转转篮篮法法100r/min，在在1、2、3、4、5、6、7、8和和10小小时

42、时测测得得累累积积释释放放率率（%）分分别别为为35%、51%、62%、70%、76%、82%、85%、88%和和99%。 第三节第三节 缓控释骨架片制备技术缓控释骨架片制备技术二、溶蚀性骨架片制备技术二、溶蚀性骨架片制备技术溶溶蚀蚀性性骨骨架架片片（erosion matrix tablet）为为不不溶溶解解、但但可可溶溶蚀蚀（erodable）的的蜡蜡质质材材料料制制成成，蜡蜡质质材材料料包包括括巴巴西西棕棕榈榈蜡蜡（carnauba wax）、硬硬脂脂醇醇、硬硬脂脂酸酸、脂脂肪肪酸酸、蔗蔗糖糖酯酯和和甘甘油油三三酯等。酯等。这类骨架片的制备工艺技术有三种：这类骨架片的制备工艺技术有三种：

43、 1溶溶剂剂蒸蒸发发技技术术 将将药药物物与与辅辅料料的的溶溶液液或或分分散散体体加加入入熔熔融融的的蜡蜡质质相中，然后将熔剂蒸发除去，干燥的混合制成团块再颗粒化。相中，然后将熔剂蒸发除去，干燥的混合制成团块再颗粒化。2熔熔融融技技术术 将将药药物物与与辅辅料料直直接接加加入入熔熔融融的的蜡蜡质质中中，温温度度控控制制在在略略高高于于巴巴西西棕棕榈榈蜡蜡熔熔点点即即约约90，熔熔融融的的物物料料铺铺开开冷冷凝凝、固固化化、粉粉碎碎，或或者者倒倒入入一一旋旋转转的的盘盘中中使使成成薄薄片片，再再磨磨碎碎过过筛筛形形成成颗颗粒粒。枸橼酸钾缓释片用巴西棕榈蜡为骨架材料，即采用本法制备。枸橼酸钾缓释片

44、用巴西棕榈蜡为骨架材料，即采用本法制备。3高温制粒法高温制粒法 将药物与十六醇在其玻璃化温度将药物与十六醇在其玻璃化温度60混合，制成混合，制成团块，团块冷却用玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片剂释放性能团块，团块冷却用玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片剂释放性能稳定。稳定。第三节第三节 缓控释骨架片制备技术缓控释骨架片制备技术三、不溶性骨架片制备技术三、不溶性骨架片制备技术不不溶溶性性骨骨架架片片（indissoluble matrix tablet）的的材材料料有有乙乙基基纤纤维维素素、甲甲基基丙丙烯烯酸酸-丙丙烯烯酸酸甲甲酯酯共共聚聚物物（methyl acrylate-methacrylate

45、 copolymer）等等。此此类类片片子子药药物物释释放放后后整整体体从从粪粪便便排排出出，在在胃胃肠肠中中不不崩崩解解。制制备备方方法法有有以以下下二种。二种。1直接压片直接压片 将缓释材料粉末与药物混合直接压片。将缓释材料粉末与药物混合直接压片。2湿湿法法制制粒粒 用用乙乙基基纤纤维维素素为为不不溶溶性性骨骨架架材材料料，可可以以将将药药物物与与乙乙基基纤纤维维素素及及其其他他辅辅料料混混合合，用用乙乙醇醇与与二二氯氯甲甲烷烷混混合合溶液制粒，也可用乙醇将乙基纤维素溶解，然后依法制粒。溶液制粒，也可用乙醇将乙基纤维素溶解，然后依法制粒。第三节第三节 缓控释骨架片制备技术缓控释骨架片制备技

46、术四、骨架片的释药机理四、骨架片的释药机理骨骨架架片片的的释释药药机机理理是是很很复复杂杂的的，一一般般包包括括溶溶解解、溶溶蚀蚀作作用用和和孔孔道道扩扩散散作作用用，有有些些骨骨架架片片的的释释药药往往往往几几个个作作用用综综合合的的结果，下面主要有结果，下面主要有溶解、溶蚀作用与孔道扩散作用溶解、溶蚀作用与孔道扩散作用。释释放放过过程程中中溶溶解解是是限限速速步步骤骤，有有一一些些药药物物制制剂剂是是药药物物包包埋埋在可溶性骨架材料中，其释药机理主要是溶解作用。在可溶性骨架材料中，其释药机理主要是溶解作用。另另一一些些药药物物在在蜡蜡质质骨骨架架中中，其其释释药药机机理理主主要要是是蜡蜡质

47、质材材料料的的溶溶蚀蚀作作用用（erosion），在在逐逐渐渐溶溶蚀蚀、脱脱落落，药药物物也也随随之之逐逐渐释放，但蜡质骨架材料本身并不溶解。渐释放，但蜡质骨架材料本身并不溶解。水水不不溶溶性性骨骨架架片片中中药药物物释释放放是是通通过过骨骨架架中中许许多多弯弯弯弯曲曲曲曲的的孔道扩散进行的。孔道扩散进行的。第四节第四节 缓释控释颗粒压制片制备技术缓释控释颗粒压制片制备技术缓缓 释释 控控 释释 颗颗 粒粒 （ particle） 或或 小小 丸丸 （ pellet） 或或 微微 囊囊（microcapsule）压压制制片片是是将将药药物物与与辅辅料料通通过过包包衣衣或或其其它它技技术术制制成

48、成缓缓释释或或控控释释颗颗粒粒、小小丸丸或或微微囊囊，然然后后压压制制成成片片剂剂，这这种种缓缓释释颗颗粒粒压压制制片片在在胃胃中中崩崩解解后后类类似似于于胶胶囊囊剂剂，并并具具有有缓缓释释胶胶囊囊的的优优点点，同同时时也也保保留留片片剂剂的的长长处处，下下面面列列举举三三种种不同技术制备这类产品的例子。不同技术制备这类产品的例子。一、不同释放速度颗粒混合压制片技术一、不同释放速度颗粒混合压制片技术本方法是将三种不同释放速度的颗粒混合压片。本方法是将三种不同释放速度的颗粒混合压片。一种是以明胶为粘合剂制备的颗粒。一种是以明胶为粘合剂制备的颗粒。另另一一种种是是用用乙乙烯烯基基醋醋酸酸酯酯（vi

49、nyl acetate）为为粘粘合合剂剂制制备备的的颗粒。颗粒。还还有有一一种种是是用用虫虫胶胶为为粘粘合合剂剂制制备备的的颗颗粒粒，药药物物释释放放是是颗颗粒粒在在肠肠液液中中的的溶溶蚀蚀作作用用所所控控制制，明明胶胶制制的的颗颗粒粒崩崩解解最最快快，其其次为乙烯基醋酸酯制颗粒，虫胶制颗粒崩解最慢。次为乙烯基醋酸酯制颗粒，虫胶制颗粒崩解最慢。第四节第四节 缓释控释颗粒压制片制备技术缓释控释颗粒压制片制备技术二、微囊压制片技术二、微囊压制片技术微囊压制片，如将阿司匹林结晶，以阻滞剂为囊材进行微囊化，微囊压制片，如将阿司匹林结晶，以阻滞剂为囊材进行微囊化，制成微囊，再压成片子。制成微囊，再压成片

50、子。此法特别适用于处方中药物含量高的情况。此法特别适用于处方中药物含量高的情况。三、缓释或控释小丸压制片技术三、缓释或控释小丸压制片技术此法先将药物（全部或部分）与部分辅料制成小丸，然后与含此法先将药物（全部或部分）与部分辅料制成小丸，然后与含药或不含药的骨架材料（亲水凝胶型或溶蚀型）粉末或颗粒混药或不含药的骨架材料（亲水凝胶型或溶蚀型）粉末或颗粒混合再加入适量润滑剂压片。合再加入适量润滑剂压片。例例1 无水茶碱控释片无水茶碱控释片处方组成：无水茶碱处方组成：无水茶碱100mg/片，片，200mg/片，片，450mg/片，主要片，主要辅料有小丸种子（辅料有小丸种子（1820目）邻苯二甲酸醋酸纤

51、维素、羟丙甲纤目）邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙甲纤维素（维素（E50）、乳糖（无水）、十六醇、单硬酯酸、甘油酯、硬）、乳糖（无水）、十六醇、单硬酯酸、甘油酯、硬脂酸镁、丙酮、邻苯二甲酸二乙酯、异丙醇、水等。脂酸镁、丙酮、邻苯二甲酸二乙酯、异丙醇、水等。制法：先将大部分茶碱以邻苯二甲酸醋酸纤维素（或邻苯二甲制法：先将大部分茶碱以邻苯二甲酸醋酸纤维素（或邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯）、邻苯二甲酸二乙酯的丙酮异丙醇溶液包酸羟丙甲纤维素酯）、邻苯二甲酸二乙酯的丙酮异丙醇溶液包于小丸上。再将小部分无水茶碱与羟丙甲纤维素、无水乳糖制于小丸上。再将小部分无水茶碱与羟丙甲纤维素、无水乳糖制粒，颗粒大小应与小丸大小相

52、当，再加入熔融的十六醇与单硬粒，颗粒大小应与小丸大小相当，再加入熔融的十六醇与单硬酯酸甘油酯混合均匀，加硬脂酸镁混匀压片。酯酸甘油酯混合均匀，加硬脂酸镁混匀压片。第五节第五节 缓释控释胶囊制备技术缓释控释胶囊制备技术目目前前上上市市产产品品中中，大大多多数数缓缓释释控控释释胶胶囊囊内内装装缓缓释释控控释释小小丸丸，少少部部分分装装缓缓释释颗颗粒粒，装装缓缓释释小小片片的的胶胶囊囊更更少少。装装缓缓释释颗颗粒粒胶胶囊囊工工艺艺比比较较简简单单，可可用用常常规规制制粒粒技技术术，但但质质量量不不及及小小丸丸，缓缓释释小小片片装装胶胶囊囊的的关关键键是是小小片片灌灌装装设设备备的的机机械械化化问问题

53、题。缓缓释释控控释释小小丸丸装装胶胶囊囊最最常常用用。小小丸丸大小一般为大小一般为0.52.5m。一、小丸一、小丸 (pellets)的特点的特点其特点：不受胃排空的影响，个体差异小；其特点：不受胃排空的影响，个体差异小；与与胃胃粘粘膜膜接接触触面面积积大大，药药物物局局部部浓浓度度低低、可可减减少少药药物物对对胃胃的的刺刺激激性性；用药后均匀分布在胃肠道内，释药完全，生物利用度高；用药后均匀分布在胃肠道内，释药完全，生物利用度高；个别小丸有缺陷，不致对整个制剂释药行为产生影响；个别小丸有缺陷，不致对整个制剂释药行为产生影响；制成小丸包衣，可提高药物稳定性；制成小丸包衣，可提高药物稳定性；各种

54、不同释药小丸搭配组合，血药浓度平稳。各种不同释药小丸搭配组合，血药浓度平稳。当前问题是工艺复杂、技术难度大。当前问题是工艺复杂、技术难度大。第五节第五节 缓释控释胶囊制备技术缓释控释胶囊制备技术包衣（包衣（coating）首先要有合适的包衣液，才能形成具有缓）首先要有合适的包衣液，才能形成具有缓释控释作用及释药重现性好、连续、均一稳定的薄膜，包衣释控释作用及释药重现性好、连续、均一稳定的薄膜，包衣液通为数种组分的混合物。一般包括膜材、增塑剂、释放速液通为数种组分的混合物。一般包括膜材、增塑剂、释放速度调节剂（致孔剂）、抗粘剂、色料、遮光剂及溶剂或介质度调节剂（致孔剂）、抗粘剂、色料、遮光剂及溶

55、剂或介质等组份。等组份。1. 膜材膜材(Film materials) 在缓释控释制剂中常用膜材主要有在缓释控释制剂中常用膜材主要有三类，一是乙基纤维素类，特别是乙基纤维素水分散体，其三类，一是乙基纤维素类，特别是乙基纤维素水分散体，其次为聚丙烯酸树脂类，第三为醋酸纤维素，这些材料的规格次为聚丙烯酸树脂类，第三为醋酸纤维素，这些材料的规格与性能详见本章第一节。与性能详见本章第一节。2. 增塑剂增塑剂(Plasticizers) 聚合物因加入高沸点、低挥发性聚合物因加入高沸点、低挥发性并能与聚合物混溶的小分子物质（液体或低熔点固体）而改并能与聚合物混溶的小分子物质（液体或低熔点固体）而改变聚合物

56、力学性质的行为称为增塑，所用的小分子物称为增变聚合物力学性质的行为称为增塑，所用的小分子物称为增塑剂（塑剂（plasticizer）。也就是使聚合物脆性降低，韧性、柔）。也就是使聚合物脆性降低，韧性、柔软性、强度增加。软性、强度增加。 第五节第五节 缓释控释胶囊制备技术缓释控释胶囊制备技术纤维素薄膜包衣液基本处方纤维素薄膜包衣液基本处方处方成分处方成分 用量（用量（% %，w/ww/w） 作用作用HPMCHPMC（5mPaS5mPaS） 7.5 7.5 包衣聚合物包衣聚合物PEG400PEG400 0.8 0.8 增塑剂增塑剂黄色氧化铁黄色氧化铁 0.60.6 色料色料/ /遮光剂遮光剂二氧化

57、钛二氧化钛 3.13.1 色料色料/ /遮光剂遮光剂蒸馏水蒸馏水 80.080.0 聚合物溶剂聚合物溶剂 总量总量 100.0100.0第五节第五节 缓释控释胶囊制备技术缓释控释胶囊制备技术2 2聚丙烯酸树脂水性包衣液处方聚丙烯酸树脂水性包衣液处方处方成分处方成分 用量（用量（% %，w/ww/w） 作用作用EudragitEudragit RL 30D RL 30D 5.5 5.5 聚合物聚合物（30%30%，w/ww/w混悬液）混悬液）含色淀等成分的混悬液含色淀等成分的混悬液16.416.4 色料、遮光剂色料、遮光剂（30%30%，w/ww/w）枸橼酸三乙酯枸橼酸三乙酯 1.1 1.1 增

58、塑剂增塑剂蒸馏水蒸馏水 77.077.0 介质介质 总量总量 100.0100.0第五节第五节 缓释控释胶囊制备技术缓释控释胶囊制备技术三、包衣方法与设备三、包衣方法与设备缓释控释制剂的包衣方法实际上就是薄膜包衣，故其方法缓释控释制剂的包衣方法实际上就是薄膜包衣，故其方法与设备也类似，不过小丸及颗粒包衣与普通片剂包衣不完与设备也类似，不过小丸及颗粒包衣与普通片剂包衣不完全相同，此处主要讨论小丸（或颗粒或小片）包衣方法与全相同，此处主要讨论小丸（或颗粒或小片）包衣方法与设备，缓释控释小丸常用锅包衣法与流床包衣法，此外小设备，缓释控释小丸常用锅包衣法与流床包衣法，此外小丸也可用挤压成型法制备。丸也

59、可用挤压成型法制备。1. 锅包衣法锅包衣法(Pan coatiog) 锅包衣法用常规的包衣锅（锅包衣法用常规的包衣锅（coating pan）进行，现在一些）进行，现在一些改进的包衣锅更适合，如埋管式喷雾包衣锅。锅包衣法在改进的包衣锅更适合，如埋管式喷雾包衣锅。锅包衣法在片剂包衣中广泛使用。片剂包衣中广泛使用。2. 流床包衣法流床包衣法(Fluidized bed coating) 就是空气悬浮流床包衣，在小丸包衣中使用较多。此法是就是空气悬浮流床包衣，在小丸包衣中使用较多。此法是由于急速上升的空气将小丸、颗粒等物料在包衣室内悬浮由于急速上升的空气将小丸、颗粒等物料在包衣室内悬浮流化，使其处于

60、流动状态，将包衣液喷入流化床并雾化，流化，使其处于流动状态，将包衣液喷入流化床并雾化，即包裹在制剂表面，并被通入热的空气干燥，反复包衣直即包裹在制剂表面，并被通入热的空气干燥，反复包衣直至增重到所需厚度。此法的特点是操作连续，操作时流床至增重到所需厚度。此法的特点是操作连续，操作时流床温度易于控制。温度易于控制。第五节第五节 缓释控释胶囊制备技术缓释控释胶囊制备技术释释药药机机理理：包包衣衣小小丸丸在在胃胃肠肠中中，首首先先胃胃肠肠液液渗渗透透薄薄膜膜进进入入，药药物物发发生生溶溶解解，然然后后药药物物溶溶液液通通过过跨跨膜膜扩扩散散，故故包包衣衣小小丸丸的释药机理主要是扩散作用。的释药机理主

61、要是扩散作用。1. 药物通过包衣膜溶解药物通过包衣膜溶解/扩散扩散水水不不溶溶性性膜膜包包衣衣的的制制剂剂，如如乙乙基基纤纤维维素素包包制制的的微微囊囊或或小小丸丸就属这类制剂。就属这类制剂。2. 通过水性孔道扩散通过水性孔道扩散包衣中含有部分水溶性聚合物的属于此类情况。包衣中含有部分水溶性聚合物的属于此类情况。3. 根据渗透作用原理根据渗透作用原理包包衣衣小小丸丸，丸丸芯芯若若由由高高渗渗物物质质组组成成，则则小小丸丸在在释释放放介介质质中中，膜内外的渗透压差对释药的作用也是应该考虑的。膜内外的渗透压差对释药的作用也是应该考虑的。第六节第六节 渗透泵型片剂制备技术渗透泵型片剂制备技术利利用用

62、渗渗透透压压原原理理制制成成口口服服渗渗透透泵泵片片（osmotic pump tablet），可可以以在在体体内内恒恒速速地地释释放放药药物物，美美国国Alza公公司司首首先先开开发发了了渗渗透透泵泵片片，现现已已有有不不少少产产品品上上市市，如如沙沙丁丁胺胺醇醇控控释释片片、硝硝苯苯地地平平控控释释片片、洛洛伐伐他他汀汀控控释释片片、格格列列吡吡嗪嗪控控释释片、多沙唑嗪控释片等。片、多沙唑嗪控释片等。此此类类控控释释片片最最大大特特点点是是恒恒速速释释药药，释释药药速速度度不不受受胃胃肠肠蠕蠕动动、pH、胃胃排排空空时时间间等等因因素素影影响响，是是比比较较理理想想的的一一类类控控释释制制

63、剂剂，也也是是技技术术难难度度较较大大的的一一类类制制剂剂，国国内内也也有有批批准准上上市市的的产品。产品。第六节第六节 渗透泵型片剂制备技术渗透泵型片剂制备技术一一、渗透泵型片剂的基本组成与渗透压释药原理、渗透泵型片剂的基本组成与渗透压释药原理渗透泵型片的一般组成包括渗透泵型片的一般组成包括主药、渗透剂或渗透压活性物质、推主药、渗透剂或渗透压活性物质、推动剂、半渗透膜材。动剂、半渗透膜材。渗透剂是产生渗透压的主要物质，其用量与释药时间有关。常用渗透剂是产生渗透压的主要物质，其用量与释药时间有关。常用的渗透剂主要是氯化钠，还有葡萄糖或乳糖等。的渗透剂主要是氯化钠，还有葡萄糖或乳糖等。推动剂又称

64、助渗剂，能吸水膨胀，产生推动力，最常用的推动剂推动剂又称助渗剂，能吸水膨胀，产生推动力，最常用的推动剂为为聚环氧乙烷聚环氧乙烷（polyethylene oxide），分子量），分子量2000005000000，还有分子量为，还有分子量为10000360000的的PVP。膜材常用醋酸纤维素，特别是二醋酸纤维素。膜材常用醋酸纤维素，特别是二醋酸纤维素。除上述成分外还有羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、氧化铁及包衣材料除上述成分外还有羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、氧化铁及包衣材料用的有机溶剂如丙酮、二氯甲烷等。用的有机溶剂如丙酮、二氯甲烷等。外包半渗透膜上用激光打孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进外包半渗透膜上用

65、激光打孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，同时渗透剂溶解而产入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，同时渗透剂溶解而产生较大的渗透压，药物通过小孔持续释放，其流出量与渗透进入生较大的渗透压，药物通过小孔持续释放，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直至片芯药物释放完全。膜内的水量相等，直至片芯药物释放完全。第六节第六节 渗透泵型片剂制备技术渗透泵型片剂制备技术模型图有两类：模型图有两类：第六节第六节 渗透泵型片剂制备技术渗透泵型片剂制备技术二、影响渗透泵片释药的因素二、影响渗透泵片释药的因素1. 释药孔径释药孔径渗透泵片至少应有一个释药小孔，一般用激光打孔，以利

66、于机械化生渗透泵片至少应有一个释药小孔，一般用激光打孔，以利于机械化生产，孔径大小可以从几十微米到几百微米，现在有些上市产品的孔径产，孔径大小可以从几十微米到几百微米，现在有些上市产品的孔径为为0.50.8mm。产品所需孔径的大小与半透膜性质、厚度与药物的性质及释放介质有产品所需孔径的大小与半透膜性质、厚度与药物的性质及释放介质有关。关。2. 包衣膜的渗透性、厚度与面积包衣膜的渗透性、厚度与面积不同包衣材料的包衣膜，对水有不同的渗透性，也就是与膜的穿透常不同包衣材料的包衣膜，对水有不同的渗透性，也就是与膜的穿透常数数k有关，现在所用的半渗透膜材料多为醋酸纤维素，要选用适合规格有关，现在所用的半

67、渗透膜材料多为醋酸纤维素，要选用适合规格的醋酸纤维素，通常加入的醋酸纤维素，通常加入PEG 3350来调节其渗透速度。来调节其渗透速度。3. 渗透剂的影响渗透剂的影响由于渗透剂是渗透泵片释放药物的动力来源，即渗透剂产生渗透压的由于渗透剂是渗透泵片释放药物的动力来源，即渗透剂产生渗透压的高低，是决定释药的重要因素，其用量多少，关系到渗透泵零级释药高低，是决定释药的重要因素，其用量多少，关系到渗透泵零级释药时间的长短。时间的长短。第七节第七节 缓释控释植入剂制备技术缓释控释植入剂制备技术植入剂（植入剂（implant）系指将药物与辅料制成的小块状或条）系指将药物与辅料制成的小块状或条状供植入体内的

68、无菌固体制剂。植入剂一般采用特制的注状供植入体内的无菌固体制剂。植入剂一般采用特制的注射器植入，也可用手术切开植入。射器植入，也可用手术切开植入。一、植入剂的特点一、植入剂的特点1. 生物活性强生物活性强植入剂皮下给药，不象口服给药由于胃肠道吸收和肝脏首植入剂皮下给药，不象口服给药由于胃肠道吸收和肝脏首过效应而造成生物利用度的差异。用皮下植入方式给药，过效应而造成生物利用度的差异。用皮下植入方式给药，药物很容易达到循环，因而其生物活性高。药物很容易达到循环，因而其生物活性高。2. 药物作用时间延长药物作用时间延长皮下植入不像静脉注射，由于时间短而需频繁给药，因为皮下植入不像静脉注射，由于时间短

69、而需频繁给药，因为其释药均匀而缓慢，吸收也较慢，故血药浓度比较平稳，其释药均匀而缓慢，吸收也较慢，故血药浓度比较平稳，维持时间可长达数月甚至数年。维持时间可长达数月甚至数年。第七节第七节 缓释控释植入剂制备技术缓释控释植入剂制备技术二、植入剂的材料与制备方法二、植入剂的材料与制备方法1. 生物不降解型植入剂及其制备方法生物不降解型植入剂及其制备方法经过多年的研究，认为硅橡胶是生物相容性、无毒、释放速度理想的生物经过多年的研究，认为硅橡胶是生物相容性、无毒、释放速度理想的生物不降解植入剂材料，典型的产品为避孕用的左炔诺孕酮植入剂，商品名不降解植入剂材料，典型的产品为避孕用的左炔诺孕酮植入剂，商品

70、名Norplant，系芬兰，系芬兰Leiras药厂生产。药厂生产。采用美国采用美国Dow Corning公司的医用硅橡胶，管长公司的医用硅橡胶，管长34mm，外径，外径2.4mm，内径内径1.57mm，内装左炔诺孕酮微晶，内装左炔诺孕酮微晶36mg，微晶大小，微晶大小20m，两端用硅，两端用硅橡胶粘合剂封固，经环氧乙烷灭菌，每组橡胶粘合剂封固，经环氧乙烷灭菌，每组6根，总药量根，总药量216mg，国内生产，国内生产的的CLA植入剂与其相仿。由于本产品根数较多，故该厂对其结构与生产工植入剂与其相仿。由于本产品根数较多，故该厂对其结构与生产工艺进行改进，即将药物结晶，与硅橡按比例为艺进行改进，即将

71、药物结晶，与硅橡按比例为50:50，均匀混合制成骨架，均匀混合制成骨架型小棒，在小棒外再包上硅橡胶薄膜，实际上为骨架型与膜透过型结合的型小棒，在小棒外再包上硅橡胶薄膜，实际上为骨架型与膜透过型结合的产品，每根长产品，每根长4.4cm，外径，外径2.4mm，每根含药，每根含药70mg，两根一组，共，两根一组，共140mg，此种类型植入剂称，此种类型植入剂称Norplant-。我国两根植入剂与我国两根植入剂与Norplant-相似，还有孕二烯酮皮下植入剂也属此类。相似，还有孕二烯酮皮下植入剂也属此类。这类植入剂的缺点是达到预定时间后，要用手术方法将其从植入处取出。这类植入剂的缺点是达到预定时间后，

72、要用手术方法将其从植入处取出。第七节第七节 缓释控释植入剂制备技术缓释控释植入剂制备技术2. 生物可降解型植入剂及其制备方法生物可降解型植入剂及其制备方法生生物物可可降降解解材材料料植植入入体体内内后后，在在体体内内酶酶的的作作用用下下降降解解成成单单体体小分子，被机体吸收，不需将其取出。小分子，被机体吸收，不需将其取出。常常用用生生物物可可降降解解材材料料有有聚聚己己内内酯酯与与乳乳酸酸/乙乙醇醇酸酸共共聚聚物物或或称称丙丙交交酯酯乙乙交交酯酯共共聚聚物物(D, L lactic and glycolic acid copolymer, PLGA)。例例如如，以以聚聚己己内内酯酯作作为为控控

73、释释管管膜膜材材料料制制备备了了左左炔炔诺诺孕孕酮酮生生物物可可降降解解的的植植入入剂剂，由由美美国国国国立立卫卫生生研研究究院院（NIH）研研制制，商商品品名名Capronor，长长2.5cm，直直径径2.5mm，内内装装左左炔炔诺诺孕孕酮酮16mg，释释药药速速率率为为2040g/d，一一根根植植入入剂剂可可维维持持半半年年，后后加加以以改改进进，将将药药物物与与乙乙基基油油酸酸酯酯混混合合，使使用用药药物物40mg，可避孕一年。可避孕一年。第八节第八节 缓控释微球注射剂制备技术缓控释微球注射剂制备技术口口服服缓缓释释控控释释制制剂剂，最最长长给给药药时时间间为为24小小时时，即即每每天天

74、一一次次，而而缓缓释释控控释释微微球球（microspheres）注注射射剂剂，注注射射一一次次，可可以以维维持持一一个个月月甚甚至至三三个个月月或或长长的的时时间间，微微球球注注射射以以后后，药药物物以以贮贮库库形形式式贮贮存存在在注注射射部部位位，逐逐渐渐缓缓慢慢释释放放，这这是是微微球球注射剂的主要特点。注射剂的主要特点。现现在在制制备备缓缓释释控控释释微微球球注注射射剂剂主主要要采采用用生生物物降降解解的的聚聚丙丙交交酯酯-乙乙交交酯酯（poly(lactic- coglycolide)，PLGA）或或称称聚聚乳乳酸酸乙乙醇醇酸酸共共聚聚物物（copoly(lactic/glycoli

75、c acid)），改改变变丙丙交交酯酯与与乙乙交交酯酯的的比比例例或或分分子子量量或或微微球球大大小小，可可得得不不同释放速度的制剂。同释放速度的制剂。关于微球的制备可参见第十一章微囊与微球制备技术。关于微球的制备可参见第十一章微囊与微球制备技术。第八节第八节 缓控释微球注射剂制备技术缓控释微球注射剂制备技术注射用亮丙瑞林（注射用亮丙瑞林（leuprolide）微球制备技术及应用）微球制备技术及应用现现在在已已开开发发成成功功每每2个个月月注注射射一一次次的的注注射射用用亮亮丙丙瑞瑞林林，每每支支含含醋醋酸酸亮亮丙丙瑞瑞林林7.5mg，明明胶胶1.3mg，丙丙交交酯酯乙乙交交酯酯共共聚聚物物6

76、6.2mg，甘甘露露醇醇13.2mg，同同时时配配有有稀稀释释液液，稀稀释释液液含含羧羧甲甲基基纤纤维维素素钠钠7.5mg、甘甘露露醇醇75mg、聚聚山山梨梨酯酯80（吐吐温温80）1.5mg及少量醋酸调节及少量醋酸调节pH与注射用水。与注射用水。临临床床用用于于治治疗疗前前列列腺腺癌癌、子子宫宫内内膜膜异异位位症症等等疾疾病病，已已上上市市，注注射射一一次次，可可维维持持一一个个月月有有效效，改改变变了了普普通通注注射射剂剂需需每每天天注注射的问题，使用方面，深受患者欢迎。射的问题，使用方面，深受患者欢迎。第九节第九节 迟释制剂制备技术迟释制剂制备技术迟迟释释制制剂剂（delayed rel

77、ease preparation）为为口口服服后后不不立立即即释释放放而而按按预预定定时时间间释释放放的的制制剂剂，包包括括肠肠溶溶制制剂剂、结结肠肠定定位位制剂与脉冲制剂。制剂与脉冲制剂。一一 、 肠肠 溶溶 胶胶 囊囊 及及 片片 剂剂 (Enteric coated capsules or tablets)将将药药物物粉粉末末或或颗颗粒粒直直接接装装入入空空的的肠肠溶溶胶胶囊囊中中，常常因因肠肠溶溶胶胶囊囊本本身身质质量量不不好好，以以致致释释放放不不均均匀匀，有有些些在在胃胃中中溶溶解解而而有有些些在在肠肠中中迟迟迟迟不不能能释释放放，甚甚至至整整个个胶胶囊囊原原形形排排出出。理理想想

78、的的办办法法是是制成肠溶小丸再装入普通胶囊中。制成肠溶小丸再装入普通胶囊中。奥奥米米拉拉唑唑肠肠溶溶胶胶囊囊 肠肠溶溶小小丸丸制制备备的的方方法法与与前前面面讨讨论论缓缓释释控控释释小小丸丸基基本本相相同同，以以糖糖球球为为丸丸芯芯，先先将将奥奥米米拉拉唑唑混混悬悬于于HPMC、滑滑石石粉粉溶溶液液中中包包于于小小丸丸芯芯上上为为药药层层，再再用用甲甲基基丙丙烯烯酸酸共共聚聚物物水水分分散散体体为为肠肠溶溶材材料料，用用枸枸橼橼酸酸三三乙乙酯酯为为增增塑塑剂剂，以二氧化钛为遮光剂进行包衣得小丸，然后装入胶囊。以二氧化钛为遮光剂进行包衣得小丸，然后装入胶囊。第九节第九节 迟释制剂制备技术迟释制剂

79、制备技术二、结肠定位制剂二、结肠定位制剂(Preparations located in colon)也有将其称迟释制剂，代表性药物有也有将其称迟释制剂，代表性药物有5-氨基水相酸氨基水相酸（mesalamine）或美沙胺，是治疗溃疡性结肠炎的有效药）或美沙胺，是治疗溃疡性结肠炎的有效药物。物。先将美沙胺以乳糖、先将美沙胺以乳糖、PVP、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等为、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等为辅料制成片芯，用辅料制成片芯，用Eudragit S为肠溶材料，邻苯二甲酸二为肠溶材料，邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂，另加乙酯为增塑剂，另加PEG、二氧化钛、滑石粉及色素等制、二氧化钛、滑石粉及色素等制成包衣液

80、进行包衣。成包衣液进行包衣。由于本品使用由于本品使用Eudragit S为包衣材料，故在大于为包衣材料，故在大于pH 7的环的环境中才能溶解释放，故有结肠定位的作用。境中才能溶解释放，故有结肠定位的作用。第九节第九节 迟释制剂制备技术迟释制剂制备技术三、脉冲给药系统三、脉冲给药系统(Pulsatile drug delivery systems)对对于于缺缺血血性性心心脏脏病病人人往往往往凌凌晨晨发发作作而而死死亡亡，如如果果设设计计一一个个制制剂剂在在晚晚上上10时时服用，在早上服用，在早上45点钟时突然释放即所谓脉冲释放。点钟时突然释放即所谓脉冲释放。近近年年上上市市的的维维拉拉帕帕米米尔

81、尔迟迟释释片片，商商品品名名Chronovera，就就是是这这类类制制剂剂，服服后后5小小时时开开始始释释放放，78小小时时达达到到峰峰浓浓度度，维维持持10h有有效效，能能有有效效的的预预防防与与治治疗疗这这类类病病的的发发作作，深深受受患患者者欢欢迎迎。这这种种制制剂剂采采用用渗渗透透泵泵原原理理制制备备，基基本本方方法法与与单单室室双双层层片片制制法法类类似似。含含药药层层包包括括主主药药与与部部分分聚聚环环氧氧乙乙烷烷、氯氯化化钠钠及及PVP，渗渗透透层层为为聚聚环环氧氧乙乙烷烷、氯氯化化钠钠、HPMC等等。将将以以上上药药层层与与渗渗透透层层压压成成双双层层片片，然然后后用用醋醋酸酸

82、纤纤维维素素包包衣衣，再再用用欧欧巴巴代代包包薄薄膜膜，然然后后激激光光打打孔孔，即即得得。本本品品3h释释放放10%，6h释释放放20%50%，9h释释放放52.5%85%，12h释放释放80%，故可满足临床上的治疗需要。，故可满足临床上的治疗需要。最最近近，美美国国FDA已已批批准准了了盐盐酸酸普普萘萘洛洛尔尔脉脉冲冲给给药药胶胶囊囊（InnoPran XL）上上市市，该该产产品品是是采采用用Diffucap专专利利技技术术研研制制的的；加加拿拿大大一一家家公公司司研研制制的的1日日服药一次的盐酸地尔硫卓脉冲给药片（服药一次的盐酸地尔硫卓脉冲给药片（Cardizen XL）的临床效果也不错。）的临床效果也不错。