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1、第九章 淋巴细胞lymphocyte基基 本本 概概 念念n免疫细胞：免疫细胞：所有参与免疫应答或与免所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体，包括造疫应答有关的细胞及其前体，包括造血干细胞、血干细胞、APCAPC、淋巴细胞、粒细胞、淋巴细胞、粒细胞、肥大细胞和红细胞。肥大细胞和红细胞。n淋巴细胞（淋巴细胞（lymphocytelymphocyte）: :是构成免疫是构成免疫系统的主要细胞，如系统的主要细胞，如T T细胞、细胞、B B细胞和细胞和NKNK细胞等。细胞等。The types and subsets of lymphocytes 55%25%10%10%5%主主 要要 内内
2、容容v T T淋巴细胞淋巴细胞 -T-T细胞的分化发育细胞的分化发育 -T-T细胞的表面标志细胞的表面标志 -T-T细胞亚群及功能细胞亚群及功能v B B淋巴细胞淋巴细胞v 自然杀伤细胞（自然杀伤细胞（NKNK） 来源于骨髓来源于骨髓在胸腺（在胸腺（thymusthymus）内发育成熟内发育成熟移行至外周淋巴组织移行至外周淋巴组织执行特异性细胞免疫应答，执行特异性细胞免疫应答，参与对参与对TDTD抗原的体液免疫应答。抗原的体液免疫应答。 重要事件重要事件重要事件重要事件 * * * * 功能性功能性功能性功能性TCRTCRTCRTCR形成（基因重排）；形成（基因重排）；形成（基因重排）；形成（
3、基因重排）；* * * * 阳性选择阳性选择阳性选择阳性选择; ; ; ;* * * * 阴性选择。阴性选择。阴性选择。阴性选择。意义意义意义意义 * * * * 获得功能性与多样性的获得功能性与多样性的获得功能性与多样性的获得功能性与多样性的TCRTCRTCRTCR； * * * * 获得获得获得获得MHCMHCMHCMHC的限制性；的限制性；的限制性；的限制性； * * * * 获得对自身抗原的耐受性。获得对自身抗原的耐受性。获得对自身抗原的耐受性。获得对自身抗原的耐受性。T淋巴淋巴细胞的发育细胞的发育l l阳性选择：阳性选择：阳性选择：阳性选择：DPDPDPDP细胞细胞细胞细胞TCRTC
4、RTCRTCR与胸腺皮质上皮细胞表面的与胸腺皮质上皮细胞表面的与胸腺皮质上皮细胞表面的与胸腺皮质上皮细胞表面的MHCI/IIMHCI/IIMHCI/IIMHCI/II类分类分类分类分子以适当亲和力结合，分化为子以适当亲和力结合，分化为子以适当亲和力结合，分化为子以适当亲和力结合，分化为CD8/CD4CD8/CD4CD8/CD4CD8/CD4的的的的SPSPSPSP细胞；不能结合的细胞；不能结合的细胞；不能结合的细胞；不能结合的DPDPDPDP细胞发生凋亡。细胞发生凋亡。细胞发生凋亡。细胞发生凋亡。l l阴性选择阴性选择阴性选择阴性选择: : : :能与能与能与能与DCDCDCDC或或或或M M
5、 M M 提呈的自身肽提呈的自身肽提呈的自身肽提呈的自身肽/MHC/MHC/MHC/MHC复合物高亲和力结合复合物高亲和力结合复合物高亲和力结合复合物高亲和力结合的的的的SPSPSPSP细胞，发生凋亡；而不能识别抗原的细胞，发生凋亡；而不能识别抗原的细胞，发生凋亡；而不能识别抗原的细胞，发生凋亡；而不能识别抗原的SPSPSPSP细胞则发育成熟。细胞则发育成熟。细胞则发育成熟。细胞则发育成熟。l l发育过程：发育过程：发育过程：发育过程： 双阴性细胞（双阴性细胞（双阴性细胞（双阴性细胞（DN,CD4DN,CD4DN,CD4DN,CD4- - - -CD8CD8CD8CD8- - - -） 双阳性
6、细胞（双阳性细胞（双阳性细胞（双阳性细胞（DPDPDPDP，TCRTCRTCRTCR+ + + +CD4CD4CD4CD4+ + + +CD8CD8CD8CD8+ + + +） 阳性选择（获得阳性选择（获得阳性选择（获得阳性选择（获得MHCMHCMHCMHC限制性）限制性）限制性）限制性） 和和和和阴性选择（获得自身耐受）阴性选择（获得自身耐受）阴性选择（获得自身耐受）阴性选择（获得自身耐受） 成熟的单阳性细胞成熟的单阳性细胞成熟的单阳性细胞成熟的单阳性细胞(CD4T(CD4T(CD4T(CD4T和和和和CD8TCD8TCD8TCD8T细胞）细胞）细胞）细胞）T细胞的发育细胞的发育The th
7、ymus is required for T cell maturationAthymic mice (nude) and humans (DiGeorge syndrome)are immunodeficient due to a lack of T cellsNeonatal thymectomyNo mature T cellsIn adultNo thymectomyMature T cellsIn adultThe thymus matures T cells afterbirth, but early in lifeRemove ThymusMature T & B cellsAd
8、ultNeonateNo T cellsMature B cells presentThe thymus is needed to generate mature T cellsT cell development is marked by cell surfacemolecule changesAs T cells mature in the thymus they change their expression of TcR-associated molecules and co-receptors.These changes can be used as markers of their
9、 stage of maturation CD3/TcR-CD4-, 8-DoublenegativeCD3+TcR-chain +pre-TcR+ (pTCD4+, 8+LargedoublepositiveCD3+TcR +CD4+CD8+SmalldoublepositiveTcR+CD3+CD4-, 8-CD3+TcR +CD4+SinglepositiveCD3+TcR +CD8+Singlepositive清除无用的清除无用的清除无用的清除无用的T T T T细胞细胞细胞细胞T细胞不能识别胸腺皮质上皮细胞提呈的肽/MHC复合物，即发生凋亡。 获得获得获得获得MHCMHCMHCMHC
10、限制性限制性限制性限制性DP细胞的CD4结合皮质胸腺上皮细胞的MHCII类分子，CD8丢失，成为CD4T细胞；而CD8结合MHCI类分子，则CD4丢失，成为CD8T细胞。清除自身反应性（有害）清除自身反应性（有害）清除自身反应性（有害）清除自身反应性（有害）T T T T细胞细胞细胞细胞经阳性选择的T细胞与髓质DC和巨噬细胞提呈的自身肽/MHC复合物高亲和力结合，则发生凋亡。主主 要要 内内 容容v T T淋巴细胞淋巴细胞 -T-T细胞的分化发育细胞的分化发育 -T-T细胞的表面标志细胞的表面标志 -T-T细胞亚群及功能细胞亚群及功能v B B淋巴细胞淋巴细胞v 自然杀伤细胞（自然杀伤细胞（N
11、KNK）一、一、T细胞的表面标志细胞的表面标志lTCR-CD3复合物复合物lCD4和和CD8分子分子l共刺激分子共刺激分子(CD28/CTLA-4、CD40L)l细胞因子受体（细胞因子受体（IL-2R）lMHC抗原抗原MenuFBT细胞抗原受体（细胞抗原受体（TCR）结构模式图结构模式图TCR-CD3复合物复合物T T细胞表面的共刺激分子细胞表面的共刺激分子l CD28/CTLA-4：B7-1/B7-2l CD2（LFA-2，SRBC受体）：受体）：CD58（LFA-3）l CD40L：CD40APC与与T细胞间协同刺激分子对的相互作用细胞间协同刺激分子对的相互作用主主 要要 内内 容容v T
12、 T淋巴细胞淋巴细胞 -T-T细胞的分化发育细胞的分化发育 -T-T细胞的表面标志细胞的表面标志 -T-T细胞亚群及功能细胞亚群及功能v B B淋巴细胞淋巴细胞v 自然杀伤细胞（自然杀伤细胞（NKNK）T T细胞的分类细胞的分类按按TCRTCR二肽链组成分类二肽链组成分类按按CD4CD4和和CD8CD8表达分类表达分类按按T T细胞功能分类细胞功能分类按分泌的细胞因子谱分类按分泌的细胞因子谱分类TCRTCR T T细胞和细胞和TCRTCR T T细胞特性的比较细胞特性的比较 CD4CD4+ +T T与与CD8CD8+ +T T细胞的比较细胞的比较 CD4CD4+ +T T细胞细胞 CD8CD8
13、+ +T T细胞细胞表型表型 CD3CD3+ +CD4CD4+ +CD8CD8- - CD3 CD3+ +CD8CD8+ +CD4CD4- -识别抗原肽识别抗原肽 1313 18AA 818AA 8 10AA10AAMHCMHC限制性限制性 MHC-IIMHC-II类分子类分子 MHC-IMHC-I类分子类分子Th + -Th + -TcTc + + + +CD4+T细胞细胞lTh0Th0，Th1Th1，Th2Th2 （1）Th1细胞细胞l分泌分泌IFN-、TNF-、IL-2等；等；l介导细胞免疫应答；介导细胞免疫应答；l对对Th2细胞的分化、发育与功能具有抑制作用。细胞的分化、发育与功能具有
14、抑制作用。l参参与与抗抗肿肿瘤瘤、抗抗病病毒毒感感染染、移移植植排排斥斥反反应应、器器官官特特异异性性自自身身免疫病等。免疫病等。（2）Th2细胞细胞l 分泌分泌IL-4、IL-10等；等；l 主要介导体液免疫应答；主要介导体液免疫应答；l 对对Th1细胞的分化、发育和功能具有抑制作用；细胞的分化、发育和功能具有抑制作用；l 主要参与主要参与I型超敏反应、器官非特异性自身免疫病。型超敏反应、器官非特异性自身免疫病。 Th1与与Th2的平衡的平衡Effector functions of Th1 cellspCTLCTLLysis of targetInduction of CTL differ
15、entiationIFN-Th1MacrophageActivated macrophageKilling of intracellular bacteriaIL-12IFN-IL-2Th2Th0V D J C CIg isotype switch factorIgGV D J CIgECD40L-CD40 + IL-4BEffector functions of Th2 cellsIL-4 also enhances IgM, huIgG4 and muIgG1Counter regulation of Th cell subsetsBalanced responseTh2IFN-IL-10
16、-Th1Th2 DominantTh1IL-10Th2-Th1 DominantTh2Th1IFN-Humoral immunityCell mediated immunity特异性介导靶细胞裂解或凋亡的机制为特异性介导靶细胞裂解或凋亡的机制为v释放穿孔素，致靶细胞裂解、死亡；释放穿孔素，致靶细胞裂解、死亡；v释放颗粒酶，借助穿孔素的孔道进入靶细胞，释放颗粒酶，借助穿孔素的孔道进入靶细胞，靶细胞凋亡；靶细胞凋亡；v高表达高表达FasLFasL，通过通过Fas/FasLFas/FasL途径导致细胞凋亡。途径导致细胞凋亡。CD8CD8+ +杀伤性杀伤性T T细胞细胞（Cytotoxic T lym
17、phocyte, CTL or cytotoxic T cell, Tc）MenuFBMenuFBCD8MHC-ICD4MHC-IICD4MHC-II主主 要要 内内 容容v T T淋巴细胞淋巴细胞v B B淋巴细胞淋巴细胞 -B-B细胞的分化发育细胞的分化发育 -B-B细胞的表面标志细胞的表面标志 - -B B细胞亚群及功能细胞亚群及功能v 自然杀伤细胞（自然杀伤细胞（NKNK）The discovery of B cell immunity1954 - Bruce Glick, Ohio State UniversityStudies on the function of a lympho
18、id organ in the cloacal region of the chicken the bursa of Fabricius Bursectomised chickens were later used in experiments to raise antibodies to Salmonella antigens None of the bursectomised chickens made anti-Salmonella antibodiesBursa was later found to be the organ in which antibody producing ce
19、lls developed antibody producing cells were thereafter called B cellsMammals do not have a bursa of FabriciusB 细胞的发育细胞的发育 B细胞在细胞在骨髓发育成熟骨髓发育成熟进入外周淋巴组织进入外周淋巴组织 遇遇到抗原到抗原在在生发中心增殖、突变、选择生发中心增殖、突变、选择 抗体亲和力抗体亲和力成熟，成熟，Ig类型转化，产生记忆类型转化，产生记忆B和浆细胞和浆细胞 产生抗体，产生抗体，介导体液免疫介导体液免疫主要事件主要事件* 功能性功能性BCR形成（基因重排，骨髓）形成（基因重排，骨
20、髓）* 阴性选择（骨髓）阴性选择（骨髓）* 阳性选择阳性选择（生发中心）生发中心）意义意义* BCR多样性多样性* * 获得自身耐受获得自身耐受* * BCR与与抗体亲和力成熟、抗体亲和力成熟、Ig类型转换、记类型转换、记 忆忆B细胞和浆细胞的产生细胞和浆细胞的产生B细胞的分化发育过程细胞的分化发育过程 l抗原非依赖期（骨髓）抗原非依赖期（骨髓） 祖祖B (Ig/Ig) 前前B(Ig m) m) 未成熟未成熟 B(mIgM) 成熟成熟B (mIgM and mIgD) l 阴性选择（骨髓）阴性选择（骨髓） 未成熟未成熟 B(IgM)+自身抗原自身抗原 克隆清除或无能克隆清除或无能 自身耐受自身
21、耐受l 抗原依赖期（外周淋巴器官）抗原依赖期（外周淋巴器官） 成熟成熟B+抗原抗原活化增殖活化增殖在生发中心发育在生发中心发育浆细胞和记忆浆细胞和记忆Bl阳性选择（生发中心）阳性选择（生发中心） MenuFBThe stages of B cell development are distinguished by the expression of immunoglobulin chains and particular cell-surface proteins.阴性选择生发中心主主 要要 内内 容容v T T淋巴细胞淋巴细胞v B B淋巴细胞淋巴细胞 -B-B细胞的分化发育细胞的分化发育
22、-B-B细胞的表面标志细胞的表面标志 - -B B细胞亚群及功能细胞亚群及功能v 自然杀伤细胞（自然杀伤细胞（NKNK）B细胞的表面标志nB B细胞表面受体细胞表面受体 BCR-BCR-Ig/IgIg/Ig复合物复合物 CKRCKR：IL-1RIL-1R、IL-2RIL-2R、IL-4RIL-4R、IL-5RIL-5R等等 CRCR：CR1CR1和和CR2CR2 FcR:FcFcR:Fc RIIRII、FcFc R R、FcFcm mR R、FcFce eR RnB B细胞表面抗原细胞表面抗原 MHCI/IIMHCI/II CD CD分子：分子：共受体：共受体：CD19CD19、CD21CD2
23、1、CD81CD81 协同刺激分子：协同刺激分子：CD40CD40、B7-1/2B7-1/2Co-stimulatory molecules on B cells 主主 要要 内内 容容v T T淋巴细胞淋巴细胞v B B淋巴细胞淋巴细胞 -B-B细胞的分化发育细胞的分化发育 -B-B细胞的表面标志细胞的表面标志 -B-B细胞亚群及功能细胞亚群及功能v 自然杀伤细胞（自然杀伤细胞（NKNK）B细胞亚群及功能细胞亚群及功能B-1细胞细胞l分布分布 腹腔、胸腔和肠粘膜固有层中腹腔、胸腔和肠粘膜固有层中l表面标志表面标志 CD5+、CD11+、mIgM+、CD23-l抗原识别谱抗原识别谱 窄（主要为
24、窄（主要为TI抗原、自身抗原）抗原、自身抗原）l应答特点应答特点BCR直接结合多糖抗原，发生交联而被激活；直接结合多糖抗原，发生交联而被激活；产生以产生以IgM为主的低亲和力抗体；为主的低亲和力抗体；无抗体类别转换；无免疫记忆；无再次应答。无抗体类别转换；无免疫记忆；无再次应答。Comparison of B-1 and B-2 cell propertiesPropertyB-1 cellsB-2 cellsV region repertoireRestrictedDiverseLocationPeritoneum/pleuraEverywhereRenewalSelf renewal in
25、 situBone marrowSpontaneous Ig productionHighLowIsotypesIgMIgM/G/A/D/ECarbohydrate specifity Yes RarelyProtein specificityRarelyYesNeed T cell helpNoYesSomatic hypermutation of IgNoHighMemory developmentNoYesCD5BYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYIgM B-1细胞的主要生物学功能细胞的主要生物学功能-主要识别主要识别TI-2抗原的多糖类物质，如抗原的多糖类物质，如荚膜多糖，聚合鞭
26、毛素等；荚膜多糖，聚合鞭毛素等；- 参与对多种细菌（尤其体腔中）的参与对多种细菌（尤其体腔中）的抗感染免疫；抗感染免疫；- 产生产生低亲和力低亲和力IgM类的生理性自身类的生理性自身抗体，参与对衰老、蜕变自身细胞的抗体，参与对衰老、蜕变自身细胞的清除；清除；- 通过产生通过产生IgM类自身抗体参与某些自类自身抗体参与某些自身免疫病的发生身免疫病的发生BMature B-2 B cellCD5- B-2 细胞的主要生物学功能细胞的主要生物学功能- 参与体液免疫应答：参与体液免疫应答： BC+Ag在在Th辅助下辅助下 活化增殖活化增殖 分化浆细胞分化浆细胞 产生高亲和力抗体产生高亲和力抗体- 抗原
27、提呈：抗原提呈： BC用用BCR摄取摄取Ag 处理肽处理肽+MHCII 提呈抗原给提呈抗原给CD4T细胞，提供协同信号细胞，提供协同信号- 免疫调节：免疫调节： 活化活化BC产生多种细胞因子，参与免疫调节产生多种细胞因子，参与免疫调节Y YYYYYIgG主主 要要 内内 容容v T T淋巴细胞淋巴细胞v B B淋巴细胞淋巴细胞v自然杀伤细胞（自然杀伤细胞（NKNK） 源于骨髓淋巴样祖细胞，分布在肝、脾、淋巴结和外周血。源于骨髓淋巴样祖细胞，分布在肝、脾、淋巴结和外周血。自然杀伤细胞自然杀伤细胞(natural killer, NK) 属属淋淋巴巴细细胞胞；无无特特异异性性TCR或或BCR；无无
28、须须致致敏敏即即直直接接杀杀伤靶细胞。伤靶细胞。l表面标记表面标记 CD3-、CD56+、CD57 + 、CD16+l表面受体表面受体 KIR 、KAR l主要生物学功能主要生物学功能 抗感染与抗肿瘤；免疫调节抗感染与抗肿瘤；免疫调节 第三节第三节 自然杀伤细胞自然杀伤细胞NK细胞表面受体细胞表面受体l杀伤细胞活化受体杀伤细胞活化受体（KARKAR） 结合靶细胞表面糖类配体，促使结合靶细胞表面糖类配体，促使NK发挥杀伤作用。发挥杀伤作用。l 杀伤细胞抑制受体杀伤细胞抑制受体（KIRKIR） 识别自身细胞表面识别自身细胞表面MHC-I类分子，产生抑制信号。类分子，产生抑制信号。 NK cells
29、 do not kill normal cellsThe ligation of KIR can deliver an inhibitory signal to NK cells which block the activating signal from the ligation of KAR. NK cells can kill abnormal cellsThe ligation of KAR can deliver an activating signal to NK cell, but lack of an inhibitory signal from KIR. So the NK
30、cell is activated to kill target cell. 动画演示动画演示NK细胞识别细胞识别 NK细胞识别正常细胞细胞识别正常细胞 NK细胞识别靶细胞细胞识别靶细胞NKNK杀伤靶细胞的机制杀伤靶细胞的机制释放穿孔素和颗粒酶释放穿孔素和颗粒酶 靶细胞溶解靶细胞溶解通过通过FasFasL途径途径 靶细胞凋亡靶细胞凋亡释放细胞毒性物质（释放细胞毒性物质（TNF等）等）ADCC动画演示ADCC作用NK细胞杀伤靶细胞电镜图细胞杀伤靶细胞电镜图Cell Surface Markers of NK CellsThe absence of CD3, but the presence of
31、 CD16 and/or CD56 is currently the most reliable marker for NK cell in human. Killer inhibitory receptor (KIR）and killer activatory receptor(KAR)(immunoreceptor tyrosine inhibitory motif)YYYYNK cellsLarge granular “lymphocytes”Non-T, non-B cellsNo clonotypic antigen receptorsRecognize and kill abnor
32、mal cells such as tumour cellsInvolved in antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)YYYNKFcRIII(CD16)NK cells also directly kill virus infected cellsl l属属大大颗颗粒粒淋淋巴巴细细胞胞（LGLLGL）；无无特特异异性性TCRTCR；无须抗原致敏即直接杀伤靶细胞。无须抗原致敏即直接杀伤靶细胞。l l表面标记：表面标记：CD3CD3- -、CD56CD56+ +、CD16CD16+ +l l表面受体：杀伤细胞活化受体（表面受体：杀伤细胞活化受体（KARKAR） 杀伤细胞抑制受体（杀伤细胞抑制受体（KIRKIR）l l主要生物学功能：抗感染与抗肿瘤；主要生物学功能：抗感染与抗肿瘤； 免疫调节免疫调节 自然杀伤细胞自然杀伤细胞小小 结结nT T细胞发育的阳性和阴性选择。细胞发育的阳性和阴性选择。nT T、B B细胞的表面标志及其功能。细胞的表面标志及其功能。nT T、B B细胞的亚类及功能。细胞的亚类及功能。nNKNK细胞识别靶细胞的受体及其杀伤细胞识别靶细胞的受体及其杀伤靶细胞的机制靶细胞的机制
