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1、第二节 原料药理化性质研究m 药物理化性质研究主要包括药物的熔点、晶形、溶解度和pka、油水分配系数、吸湿性、粉体学性质等。m用以测定理化常数的仪器，均须经过按规定方法的检定，并注明仪器型号，各常数至少应测定三次（自称取供试品开始），数据应列表表示。m常数不仅对药物有鉴别的意义，而且也反映其纯杂程度含量。一、熔点和多晶型（一）熔点m已知结构的化学原料药，熔点是重要的物理常数之一，利用熔点或熔矩数据，可以鉴别和检查该药品的纯杂程度m测定原料药的熔点常用中国药典附录第一法。m适于测定熔点的药品应是在熔点以下遇热时晶型不转化，其初熔与全熔易于判断的品种。（二） 多晶型m药物常存在有几种以上的晶型，称
2、为多晶型。多晶型在固体有机化合物中是一种非常普遍的现象。多晶则是药物的重要物理性质之一。m磺胺噻唑有三种晶型，黄体酮有五种晶型，烟酰胺有四种晶型，法莫替丁也发现有两种晶型。m多晶型制备常用方法：m（1）重结晶法。m（2）熔融法。m（3）升华法。m（4）粉碎研磨法。吲哚吲哚拉新拉新无水乙醇，无水乙醇，70-8070-80苯，苯，6060乙醚，室温乙醚，室温氯仿，室温氯仿，室温重结晶法沸水重结晶享受超值服务5VBA开发更专业4团队协作模式2任意访问文件3磺胺甲磺胺甲氧嘧啶氧嘧啶乙醇加热冷却乙酸重结晶二氧六环重结晶氯仿重结晶m确定药物多晶型的实验方法：X-射线单晶体结构分析法、X-射线粉末衍射法、红
3、外光谱法、差热分析法、差动扫描量热法、核磁共振法、偏光显微镜、电子显微镜、磁性异向仪法、膨胀计等。单晶的培养方法m1.溶剂缓慢挥发法m2.液相扩散法m3.气相扩散法m药物多晶型研究意义 药物多晶型研究是与固体制剂的研究紧密地联系着，药物的晶型变化会改变制剂的性能和质量。 结晶度、晶态会影响药物的松密程度，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎、造粒、干燥、压片等。二、溶解度和pKam（一）药物的溶解度 溶解度是药物的基本物理性质之一，通常是指在规定温度和压力下溶质在一定体积溶剂中溶解的量。 溶解度是药品的一种物理性质，在一定程度上反映药品的纯度。 试验法可参照中国药典2010年版二部附录。1
4、g 溶质极微溶解极易溶解易溶溶解略溶微溶10000 mL1 mL1000 mL100 mL30 mL10 mL几乎不溶或不溶m如果药物在水中的溶解度小于1%（10 mg/ml）, 即溶解度在微溶、极微溶解及几乎不溶或不溶范围，这些药物均有可能出现吸收问题。m抗肿瘤药物紫杉醇在水中的溶解度极低（0.1 mg/ml）, 常用剂量以每次注射30 mg计算, 即使在1000 ml注射用水中也难以满足治疗浓度。为了保证难溶性药物的溶解，在处方设计过程中往往涉及剂型选择、溶液pH的调整、增溶剂的选择以及增溶技术的应用等。（二）溶解度的测定m溶解度的近似测定可按中国药典的定义进行。如果需要更为准确地测定溶解
5、度。一般方法是，取过量的药物加入到定量溶剂中，在恒定温度（通常为25或37）振摇，观察药物在溶液中的溶解情况，直至达到饱和，测定药物溶液浓度即得。m常需要在多种溶剂系统中测定溶解度。常用的溶剂有水、0.9%NaCl溶液、稀盐酸溶液（0.1 mol/L HCl）、稀碱溶液(0.1 mol/L NaOH)、 pH 6.8磷酸盐缓冲溶液和乙醇、甲醇等某些特定溶剂。（三）药物的pKa值m药物的解离常数即pKa值m很多药物是在水中可以解离的弱碱或弱酸，它们的解离受溶剂系统及其pH的影响。与在水中的溶解度相比较，弱碱性药物在酸性溶液中有更大的溶解度，相反，弱酸性药物在碱性溶液中有更大的溶解度。 在酸性溶液
6、或碱性溶液中都有较大溶解度的药物往往具有两性离子的性质。m分别测定药物在酸性溶液和碱性溶液中的溶解度可以计算出该药物的pKa值。m溶液pH和药物的pKa以及药物的溶解度之间的关系可以用Henderson-Hasselbalch方程表示： 对 弱 酸 性 药 物 PH pKalog（A/HA） 对 弱 碱 性 药 物 PH pKalog（B/BOH）三、药物油/水分配系数m一个药物药效的产生首先要求药物分子通过生物膜。生物膜相当于类脂屏障，这种屏障作用与转运分子的亲脂性有关。油/水分配系数(例如辛醇/水，氯仿/水)是分子亲脂特性的度量。分配系数代表药物分配在油相和水相中的比例。（一）分配系数的定
7、义和测定m分配系数（partition coefficient，P）是指物质在两个不相混溶的溶剂中溶解并达平衡时浓度的比值。mP = 药物在溶剂1中的浓度/药物溶剂2中的浓度m测定方法m测定药物分配系数的简便方法是，量取体积分别为V1和的药物饱和水溶液和不相混溶的有机溶剂，在恒定温度下振摇至达平衡，测定实验前后水相中药物浓度C0与, 或者分别测定水相及溶剂相中的药物浓度及，即可得到计算出该药物的分配系数。即 P = () 或 P = C2/C1（二）分配系数的意义m根据制剂性质，通过分配系数的测定指导处方或工艺条件的设计。 乳剂中选择油/水分配系数较小的防腐剂并适当增加用量以保证其在水相中的抑
8、菌较果。 一些在水中不稳定、需要增加吸收或改变体内分布的药物的水包油乳剂，应选择对药物溶解能力强的油相，尽可能减少药物在水中的溶解。（三） 分配系数与跨生物膜转运关系的研究m研究表明，口服药物经胃肠上皮细胞膜的转运、眼用药物经角膜的转运、药物经皮肤角质层的转运以及药物经血液循环对血脑屏障的转运等均与药物分配系数有一定相关性，这对于简化和指导药物的筛选与预测药物的透过或吸收有指导意义。实例mlg p(正辛醇-水分配系数)与药物穿透系数呈抛物线关系，适中的分配系数利于药物穿透。11个甾体激个甾体激素类药物素类药物12个个-受体抑受体抑制剂类药物制剂类药物体外透过兔角膜穿透系体外透过兔角膜穿透系数与
9、数与lg P的关系的关系透过角膜最适合透过角膜最适合lg P为为3.088和和2.884 四、吸湿性m能从周围环境空气中吸收水分的药物称具有吸湿性，一般，吸湿程度取决于周围空气中相对湿度(RH)。m绝大多数药物在RH3040(室温)时与空气相平衡的水分含量很低，在此条件下储存的物质较稳定。因此，药物最好置于RH50以下的条件。（一）吸湿平衡曲线和临界相对湿度m物质露置在空气或高湿度环境中，表面逐渐吸附空气中的水分直至平衡的过程称为吸湿。m影响药物吸附水分的速度和程度取决于药物的理化性质和环境湿度。m药物的吸湿过程及吸湿程度可以用吸湿平衡曲线及临界相对湿度（critical relative h
10、umidity, CRH）表示。（二）影响药物吸湿的处方工艺因素m在药物制剂中，由于在处方中成分的多样性使制剂的吸湿现象较单一原料药物的吸湿现象复杂得多。混合成分的临界相对湿度是各成分临界相对湿度的乘积,有： RH%(M)= RH%(A) RH%(B)m因此，在选择固体制剂处方时，对强吸湿性的药物一般应选择低吸湿性的辅料与之配伍。（三）药物吸湿性试验m药物及固体制剂的吸湿性试验一般置于自动恒温恒湿设备中进行，也可以将适宜的饱和无机盐溶液放置在一定温度的密闭容器中形成湿度环境。m在新药研制中，一般可以通过加速吸湿试验进行处方筛选，例如比较不同处方样品在75%RH和92.5%RH两种高相对湿度下、
11、放置10天的平衡吸湿量。无机盐温度相对湿度磷酸氢二钠Na2HPO412H2O2098硫酸锌 ZnSO47H2O2090硫酸氢钾 KHSO42086硫酸铵(NH4)2SO42081氯化铵 NH4Cl20-2579醋酸钠Na C2H2O23H2O2076溴化钠 NaBr22H2O2058重铬酸钠Na2Cr2O72H2O2052氯化钙 CaCl26H2O24.531醋酸钾 KC2H3O22020氯化锂 LiClH2O2015 五、粉体学性质m粉体是无数个固体粒子集合体的总称，粒子是粉体运动的最小单元，粉体学是研究粉体的基本性质及其应用的科学。m通常所说的“粉”、“粒”都属于粉体的范畴。通常将小于10
12、0 m的粒子叫 “粉”，大于100 m的粒子叫“粒”。m“粉体”视为第四种物态来处理具有与液体相类似的流动性；具有与气体相类似的压缩性；具有固体的抗变形能力。医药产品中固体制剂约占70%80%，含有固体药物的剂型有散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、粉针、混悬剂等。m药物的粉体学性质主要包括粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等。m无疑，它对药物制剂的处方设计，制剂工艺和制剂产品产生很大的影响。六、旋光度m当平面偏振光通过含有某些光学活性物质（如具有不对称碳原子的化合物）的液体或溶液时，能引起旋光现象，使偏振光的振动平面向左或向右旋转。m当平面偏振光通过含有某些光学活性物
13、质的液体或溶液时，能引起旋光现象，使偏振光的振动平面向左或向右旋转。偏振光旋转的度数称为旋光度。偏振光向右旋转（顺时针方向）称为“右旋” (+)；偏振光向左旋转（逆时针方向）称为“左旋” (-)。手性化合物m1848年巴士德发现了化合物的手性现象酒石酸沙利度胺左旋体：镇静，治疗麻风病，骨瘤，止孕吐，致畸右旋体：镇静，治疗麻风病，骨瘤，止孕吐，不致畸沙利度胺：致畸的原因出自代谢转化产物。 左旋体：易发生酶促水解产生邻苯二甲酰谷氨酸：渗入胎盘，干扰胎儿叶酸生成而致畸。右旋体：不易发生酶促水解产生邻苯二甲酰谷氨酸，不致畸m比旋度：偏振光透过长1 dm，且每1 ml中含有旋光性物质1 g的溶液，在一定波长与温度下，测得的旋光度称为比旋度。m比旋度是旋光物质的重要物理常数，可以用来区别药物或检查药物的纯杂程度，也可用来测定含量。m物质的旋光度不仅与其化学结构有关，而且还和测定时溶液的浓度、光路长度以及测定时的温度和偏振光的波长有关。七、其他m相对密度m馏程m折光率m粘度m原料药理化性质 研究内容； 多晶型制备、鉴定方法、研究意义； 溶解度分类定义； 分配系数研究意义； 粉、粒定义； 左、右旋定义。
