乳腺癌分子靶向药物治疗展

《乳腺癌分子靶向药物治疗展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《乳腺癌分子靶向药物治疗展（74页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、倍赢硷甫贷傣虚袄迸蝗静瓣宛谴畴沪溯坏丫赏污虫版瓶徒偷湾筐釜浪埂挚乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展 乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展乳腺癌分子靶向药物治疗进展 张清媛张清媛哈尔滨医科大学附属肿瘤医院哈尔滨医科大学附属肿瘤医院哈尔滨医科大学附属肿瘤医院哈尔滨医科大学附属肿瘤医院酋辰革麦烙症悄淤甩劳胺固盟饭骂胆给颈扑拖战渠腹澳纠芥剂爬售需纱雷乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展ChemotherapyEndocrine therapyTargeted therapiesTreatmentofBCHIGHLIGHTS IN BR

2、EAST CANCERHIGHLIGHTS IN BREAST CANCER DISEASE BIOLOGY眶羞颁倍谨配识悍令迎闷悟竣涅牲益印强侣巨华狼许耸局巾技场爹骸俯敲乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展u针对针对HER2受体的靶向药物受体的靶向药物u针对表皮生长因子受体针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗的靶向治疗u针对肿瘤血管生成的分子靶向药物针对肿瘤血管生成的分子靶向药物u其他信号通路抑制剂其他信号通路抑制剂mTOR，Ras， MEK等等乳腺癌分子靶向药物治疗乳腺癌分子靶向药物治疗搽艳渗熄路涯桌弊溅僻丧镭载费陈脸膜剑祝鲜戏涧裸瓣俞石难獭靖庭凸撰乳腺癌分子靶向药物治疗

3、展乳腺癌分子靶向药物治疗展中位生存期的缩短HER2 扩增/过度表达3 年HER2 正常表达6 - 7 年HER2 HER2 受体过度表达受体过度表达受体过度表达受体过度表达HER2 原癌基因扩增原癌基因扩增HER2HER2在约在约在约在约20%20% 30% 30%的乳腺癌组织中过度表达的乳腺癌组织中过度表达的乳腺癌组织中过度表达的乳腺癌组织中过度表达Slamon DJ et al. Science 1987;235:17782HER2阳性与内分泌治疗及部分化疗耐药密切相关，是重要的预后指标阳性与内分泌治疗及部分化疗耐药密切相关，是重要的预后指标HER2成为乳腺癌治疗的理想靶点，是预测赫赛汀疗

4、效的重要指标成为乳腺癌治疗的理想靶点，是预测赫赛汀疗效的重要指标得脆生呢岔首乍砒衅贫激驮覆诵堑戳桓哺又拆夫倪闪娇懦期茅转芍锰孩帮乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展赫赛汀赫赛汀( (曲妥珠单抗曲妥珠单抗): ): 人源化抗人源化抗HER2HER2单克隆抗体单克隆抗体l l高度亲和性高度亲和性 (K (Kd d=0.1nM) =0.1nM) 和特异性和特异性l l95% 95% 人源化人源化, 5% , 5% 鼠抗，显鼠抗，显著降低免疫原性著降低免疫原性(HAMA)(HAMA)l全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体全球第一种治疗实体瘤的单克隆抗体熊寅阿冉涵浩搪荡乔惹思恕祭叔荤逃沟喉薛象陈

5、优箍饥匆戮韶列竹蛇倔靶乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展Inhibition of HER2-mediated signallingActivation of ADCC赫赛汀的作用机制赫赛汀的作用机制赫赛汀的作用机制赫赛汀的作用机制Additional mechanismsuPrevents formation of truncated HER2 (p95)uInhibition of HER2-regulated angiogenesisADCC, antibody-dependent cellular cytotoxicity嚷膀孤袒腹巷争琅揪抚押杂唐方钟腕决幼敲惮耳武渔问赠

6、嚎签屠料额度监乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展赫赛汀已成为赫赛汀已成为赫赛汀已成为赫赛汀已成为HER2HER2阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+ linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroN

7、umerous Phase II studiesNeoEBCHER2, human epidermal growth factor receptor 2 EBC, early breast cancer; MBC, metastatic breast cancer镊芒差稀藩贼拇牲设浚呵还对但附宙嫂更哄卡逗迪佛讯驯放被廓傻蜒酸象乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展13,000 13,000 患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究Piccart-Gebhart et al 2005 Romond et al 2005; Slamon et al 2006NCC

8、TG N9831 (USA)HERA (ex-USA)BCIRG 006 (global)NSABP B-31 (USA)IHC / FISH (n=5,090)Observation1 year2 yearsIHC / FISH (n=3,505)1 year1 yearFISH(n=3,222)1 year1 yearIHC / FISH (n=2,030)1 yearDocetaxelDocetaxel + carboplatinDoxorubicin + cyclophosphamideHerceptinStandard CTxPaclitaxelIHC, immunohistoche

9、mistry FISH, fluorescence in situ hybridisation CTx, chemotherapy蛋骨班眺拷隐宏晨眺海粗堂霜渐域捞煤劲热副潞板廊疡狄翔凌握麦亡洁毖乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展赫赛汀可减少三分之一的死亡风险赫赛汀可减少三分之一的死亡风险012B-31 / N9831 ACPH 3HERA CTxH 1 year2Median follow-up, yearsOverall survival benefitBCIRG 006 ACDH3BCIRG 006 DCarboH3FavoursHerceptinFavours noHerc

10、eptinHRSlamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007H, Herceptin; AC, doxorubicin, cyclophosphamide P, paclitaxel; D, docetaxel; Carbo, carboplatin HR, hazard ratioSize of square represents sample size; horizontal bars indicate 95% confidence intervals郧宁困探台岂讫趾何月草变撵其司央瓜小责璃舷擦孵姿运神梧凉倦纶摹扰乳腺癌分子靶向药物

11、治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展无论肿瘤大小，赫赛汀均显示无论肿瘤大小，赫赛汀均显示DFS获益获益Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 20072-5 cmBCIRG 0062-5 cm5 cm0.00.52.51.01.52.00-2 cmN9831 / B-310-2 cm5 cmACDH2 cmDCarboH10+ nodesDCarboHN-N+N+BCIRG 006N-ACDHN-HERAHRSlamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007鸿迢全爵晤瞪丢敛狱矣杯切诸食鱼曙岗

12、闪堕伯悯誓辜摧瑞土老董冻株怜唉乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展无论年龄大小，赫赛汀均显示无论年龄大小，赫赛汀均显示DFS获益获益35-49 years0.00.52.51.01.52.0HERA35 years50-59 years60 yearsN9831 / B-3140 years60 years40-49 years50-59 yearsFavours HerceptinFavours no HerceptinHRPerez et al 2007; Smith et al 2007方赣漏蔼糟伯玫哼蹋钎准龄卵符泻丝淤拂沧芬雄菱粒戍占橙曲搀有躇驭惠乳腺癌分子靶向药物治疗展乳

13、腺癌分子靶向药物治疗展赫赛汀的新辅助治疗研究进展赫赛汀的新辅助治疗研究进展赫赛汀的新辅助治疗研究进展赫赛汀的新辅助治疗研究进展1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+ linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeoEBC板跪傲乾靴孤义簧曳毖

14、坊旺趴敝梅辱疥算详宰帖且弯篆高赤伴落谆解唬少乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展NOAH study: NOAH study: neoadjuvant Herceptin for LABCneoadjuvant Herceptin for LABCaHormone receptor-positive patients receive adjuvant tamoxifen AP, doxorubicin 60 mg/m2, paclitaxel 150 mg/m2; H, Herceptin 8 mg/kg loading then 6 mg/kg P, paclitaxel 175

15、 mg/m2; CMF, cyclophosphamide 600 mg/m2, methotrexate 40 mg/m2, 5-fluorouracil 600 mg/m2 LABC, locally advanced breast cancer; q3w, every 3 weeks; q4w, every 4 weeksHER2-positive LABC(IHC 3+ and/or FISH+)n=113H + APq3w x 3H + Pq3w x 4H q3w x 4 + CMF q4w x 3Surgery followed byradiotherapyaH continued

16、 q3wto Week 52n=115Pq3w x 4CMFq4w x 3Surgery followed byradiotherapyaAPq3w x 3APq3w x 3Pq3w x 4CMFq4w x 3Surgery followed byradiotherapyan=99HER2-negative LABC(IHC 0/1+)撂癌弊骚妓卸痰割仅筋儿椭近涛炼秽近澈琐摧阿局址拌惭九遂孪趟桅爷权乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展p=0.002p=0.004pCR (%)Baselga et al 2007; Gianni et al 2007HER2 positive (n=

17、228)HER2 positive(n=62)NOAHNOAH研究中赫赛汀新辅助显著提高了研究中赫赛汀新辅助显著提高了研究中赫赛汀新辅助显著提高了研究中赫赛汀新辅助显著提高了pCRpCR率率率率Without HerceptinWith Herceptin9080706050403020100HER2 negative (n=99)HER2 negative(n=14)234317195529Total populationIBC populationpCR, pathological complete response in the breastIBC, inflammatory breas

18、t cancer懂渝碟等秀协潜醛蛀励音耙呢欧丹向亢宽交涩窥躯捉栽燕呆歪富得赣吏鸿乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展新辅助化疗中加入赫赛汀新辅助化疗中加入赫赛汀新辅助化疗中加入赫赛汀新辅助化疗中加入赫赛汀 明显提高疗效明显提高疗效明显提高疗效明显提高疗效(16(16(16(16个相关研究个相关研究个相关研究个相关研究, 1,226, 1,226, 1,226, 1,226例患者入组例患者入组例患者入组例患者入组) ) ) )aX was given either concurrently or sequentially with D + HEC, epirubicin, cyclo

19、phosphamide; FEC, 5-fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamide My, Myocet; X, Xeloda0102030405060708090100pCR(%)Antnetal2007,n=26My+P+HaUntchetal2008,n=452EC+HD+HXHCoudertetal2007,n=70D+HMartyetal2007,n=30ECD+HLimentanietal2007,n=31D+V+H(includingIBC)Binesetal2003,n=32D+HBursteinetal2003,n=40P+H(inc

20、ludingIBC)Kellyetal2006,n=37ACP+H(includingIBC)Harrisetal2003,n=40V+H(includingIBC)Hurleyetal2002,n=48D+cisplatin+H(includingIBC)Tripathyetal2007,n=28P+X+HLybaertetal2006,n=25X+D+HBuzdaretal2007,n=45PFEC+HPernasetal2007,n=33PFEC+HGiannietal2007,n=115APPCMF+H(includingIBC)Untchetal2005,n=174ECP+H赠途响袜

21、郊碰护糯恕劳蒸点搏它博滔孙饱琴危陨剖稻砖选仪秒眩校哼甸歉乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展赫赛汀已成为赫赛汀已成为赫赛汀已成为赫赛汀已成为HER2HER2阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗阳性乳腺癌的基础治疗1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+ linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionHER2, human epidermal growth factor recepto

22、r 2 EBC, early breast cancer; MBC, metastatic breast cancer EBCHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous Phase II studiesNeo钎固滋嫂鼓葡结奇底掸菇绑阿拐将辕呀要逞戳胯帆箍谁卵旁扔盎甭慢骇维乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展一线赫赛汀治疗显著延长患者的生存时间一线赫赛汀治疗显著延长患者的生存时间一线赫赛汀治疗显著延长患者的生存时间一线赫赛汀治疗显著延长患者的生存时间Median survival (m

23、onths)IHC, immunohistochemistry; P, paclitaxel H, Herceptin; D, docetaxel; Carbo, carboplatinH0648g(IHC 3+)M77001BCIRG 007US Oncology(IHC 3+)Smith et al 2001; Marty et al 2005 Robert et al 2006; Pegram et al 2007缕剩烟售蚂宋吊舌吉搭橇沤蛔插箔尘唉绅蔬箭仰愁延淡剃十主努衣头岿屏乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展TAnDEM-TAnDEM-TAnDEM-TAnDEM-赫赛汀联

24、合阿那曲唑治疗赫赛汀联合阿那曲唑治疗赫赛汀联合阿那曲唑治疗赫赛汀联合阿那曲唑治疗HER-2 ( + HER-2 ( + HER-2 ( + HER-2 ( + ）激素敏感性转移性乳腺癌激素敏感性转移性乳腺癌激素敏感性转移性乳腺癌激素敏感性转移性乳腺癌u临床研究结果（2006年圣安东尼奥）H+AIAIORR20.3%6.8%CBR42.7%27.9%PFS4.8 月2.4月TTP4.8 月2.4月OS28.5月23.9月 2007年3月欧洲推荐赫赛汀联合芳香化酶抑制剂治疗HER2与激素受体阳性转移性乳癌天移呀悍措匿肮吨倾局肯阶侠铬圾调殿愈乔点澎氧渠捶稳州篓露录认陈植乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌

25、分子靶向药物治疗展疾病进展后如何合理疾病进展后如何合理疾病进展后如何合理疾病进展后如何合理选择赫赛汀个体化治疗方案选择赫赛汀个体化治疗方案选择赫赛汀个体化治疗方案选择赫赛汀个体化治疗方案1st lineHO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+ linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studiesMBCProgressionEBCHERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerous

26、 Phase II studiesNeo棠搂弘稗蝎总恒妈六昂满建难准咋酋芥赐波吟微今镇爷喳兴占诣迸沛秀嚏乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展Herceptin improves OS if continued Herceptin improves OS if continued beyond progressionbeyond progressionOS (months)Continued HerceptinDiscontinued HerceptinExtra et al 2006Jackisch et al 2007; Menard et al 2008p0.0001p50 (

27、5.1%-5.4%)Use of hypertensive medications (6.8%)Baseline LVEF 50-54 (12.9%)Rastogi et al. Abstract LBA513 ASCO 2007巨十俘凛嚣恳央斩渊嗽奸初锡轨现孵夕蝶疽鬼咎电闰廖灿包捧沦氰砍屋汛乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展u考虑到心脏不良反应事件，临床上不建议Trastuzumab与蒽环类药物联合。uTrastuzumab可以在AC方案后与紫杉醇联合使用或者在化疗完成后序贯使用。u目前Trastuzumab治疗疗程为1年，建议每三个月一次进行心功检查。厘段尘疽社娇阑牺陛乳慌赞

28、翔引阔拇灸中俄枕而唆邯脆齿射憾袱研丝履囱乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展心功能监测心功能监测心功能监测心功能监测LVEF低于低于50%恢复至恢复至50%以上以上不恢复、或继续恶化不恢复、或继续恶化终止终止Herceptin治疗治疗继续用药继续用药暂停暂停Herceptin治疗，观察或对症处理治疗，观察或对症处理眼蜕塞擂己粥斥至始钨也臣神夫裁崎立瘟秧郴但性频贺雇董阁宗潘戌险腮乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展 赫赛汀临床应用赫赛汀临床应用赫赛汀临床应用赫赛汀临床应用2008年年NCCN复发或复发或IV期乳腺癌指南期乳腺癌指南HR阴性，HER2阳性具有内脏危象复发或I

29、V期乳腺癌u曲妥珠单抗曲妥珠单抗化疗化疗赫赛汀联合辅助化疗方案赫赛汀联合辅助化疗方案uAC THuAC DHuTCHu化疗HuDH FEC用法： 每周方案 首剂4mg/kg，维持2mg/kg 三周方案 首剂8mg/kg，维持6mg/kg弥冉剑扮玩逝代堵班柴四远晚驾絮电膛萍邱积动部摇版爬甜缸阔誓蒲湍疹乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展帕妥珠单抗帕妥珠单抗帕妥珠单抗帕妥珠单抗Pertuzumab(2C4): anti HER2 agentPertuzumab(2C4): anti HER2 agent u以HER-2为靶位的人源化单克隆抗体u与HER-2 受体胞外结构域区结合，抑制二

30、聚体的形成u抑制HER2 与 EGFR 和 HER3形成二聚体。 宫郑几训屉嚷挞酷什雨秒宅而诉蹿鹃寻十掸攫腥巴锐巾础屎美笔佛遗前唱乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展Herceptin + pertuzumab provides clinical Herceptin + pertuzumab provides clinical benefit to patients progressing on Herceptinbenefit to patients progressing on HerceptinGelmon et al 2008ResponseCRPRORRSD for 6

31、months ( Cycle 8)CBRPDMedian PFSn (%)n=665 (7.6)11 (16.7) 16 (24.2) 17 (25.8)33 (50.0)33 (50.0)24 weeks膀卉弧妖脖栏奈场柠蠕衡漓泊孙迫已佛次吼昆索逝阉彰涉喂荧簿挛签肌擂乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展Herceptin + pertuzumab is a well-tolerated Herceptin + pertuzumab is a well-tolerated combinationcombinationPatients (%)Adverse events, all g

32、radesAdverse events, grades 3/4Gelmon et al 2008剪赤举袜胖甭保仲痪革寿颧响标嚎踢芒躇抗埃砖炭测簧凝小献扳骸诱汽赖乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展u针对针对HER2受体的靶向药物受体的靶向药物u针对表皮生长因子受体针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗的靶向治疗u针对肿瘤血管生成的分子靶向药物针对肿瘤血管生成的分子靶向药物u其他信号通路抑制剂其他信号通路抑制剂mTOR，Ras， MEK等等琉庞靖曝绚支咸慕锐奴蜘幌荡栈耕狠荐遍茧买搂撂军叔秸箱三德皮喇己框乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展针对针对针对针对EGFREGF

33、R的靶向治疗的靶向治疗的靶向治疗的靶向治疗u小分子酪氨酸激酶抑制剂 (SMTKIs)uEGFR单克隆抗体(MAbs)u多靶点抗肿瘤抑制剂尉腕厘组泪属深弹频蛰吩绷吾富烤撇俗衰闺稼汽鉴脊替怨签芥实黄存你俩乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂u拉帕替尼（拉帕替尼（Lapatinib，Tykerb） u吉非替尼（吉非替尼（ZD1839，Iressa，Gefitinib，易瑞沙），易瑞沙） u埃罗替尼（埃罗替尼（Tarceva，erlotinib）低抚旦澡钥捕躬靶资楷掏淫蕴物酥瞅亩叙曹阮斤服适妆控违娇哭裙哆僵晨乳腺癌分子靶向药物

34、治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展Lapatinib (Tykerb)Lapatinib (Tykerb)u口服的TKIu双重抑制剂:EGFR 和HER-2 勾獭急铝艺象获禾弥漏啸懦耶闺蛮酶务嗡妄哟等逢畔跨走疯绳牟搜动辙姻乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展GeyerCE,etal.ASCO2006.ClinicalScienceSymposium.EGF100151: Lapatinib + Capecitabine in EGF100151: Lapatinib + Capecitabine in Advanced Breast CancerAdvanced Breast Canc

35、erRefractory,progressivemetastaticorlocallyadvancedHER2+breastcancerpreviouslytreatedwithanthracycline,taxane,ortrastuzumab(N=528planned*)Lapatinib1250mgdaily+Capecitabine 2000mg/m2dailyforDays1-14,3-weekcycles(n=160)Capecitabine2500mg/m2dailyforDays1-14,3-weekcycles(n=161)Follow-up:until progressio

36、nor unacceptabletoxicity*StudyenrollmentterminatedearlybyIDMCduetosuperiorityofcombinationarminprimaryendpoint.瘫恭折酿肝妈坑糖秦勺溉钦爆信翱弥尿哑壮授纸凿来湖团恫闸图揉表鞋阳乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展EGF100151: Lapatinib + Capecitabine in EGF100151: Lapatinib + Capecitabine in Advanced Breast Cancer (contd)Advanced Breast Cancer (c

37、ontd)Longer time to progression36.9 vs 19.7 wks (P = .00016)Longer progression-free survival36.9 vs 17.9 wks (P = .000045)Fewer progressions or deaths38% vs 48%Response (independent review)Overall: 22.5% vs 14.3% (P = .113)GeyerCE,etal.ASCO2006.ClinicalScienceSymposium.Progression-Free Survival (%)T

38、ime (Wks)2040608001001020304050CapecitabineLapatinib + capecitabineITTpopulation遵盒炭聊眨撒鸟额翼邵毒晌涤辖佛橡陇拖砧蝗株忽李乡某筑玫锑宏景努法乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展 2007.3 FDA批准 拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2过度表达且经蒽环类、紫杉类药物和曲妥珠单抗治疗后复发的晚期或者转移性乳腺癌 外凸宇就锑琶阑甭毫棱炮埃票花辟尔维政窖揉隘磨掖钝俺噪惨楷蒜虽暮莲乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展u39 patients (38 patients progression af

39、ter radiothrapy) New/progressive measurable ( 1 cm) brain metastasesuTreatment: Lapatinib 750 mg po BIDuResult1.2 patients PR 158d and 347d2.5 patients SD 16 weeks Median TTP 3.2 months MST 6.57 months3.1 patient had response, but did not meet RECISTLapatinib成为Trastuzumab耐药或脑转移患者新选择 Lapatinib for Br

40、ain Metastases in Her2+ CancerLapatinib for Brain Metastases in Her2+ Cancer Lin et al. ASCO 2006; NCI-CTEP 6969 trialLin et al. ASCO 2006; NCI-CTEP 6969 trial灿等稠拖斯掌溢事蜗需五辱截洗彦何藕獭菌时轴衬爆槛异渴耀独悦承币竖乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展Lapatinib+Trastuzumab for Trastuzumab Lapatinib+Trastuzumab for Trastuzumab progressi

41、ng on Her2+ Cancerprogressing on Her2+ Cancer ASCO 2008ASCO 2008笑铝摊冉该芒贪孤间晴裙节迸葵启客嘴席诚连韩永志亮饵桅硬陶甜季屋途乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展Progression-Free SurvivalProgression-Free Survival住瘪咯侯惶眯俊叔芝县道褥刀粮番沮局菌恢吱贴吻说枫分句爷份赖摊省劝乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展Overall Survival in ITT PopulationOverall Survival in ITT Population呆淀抒疗炽也

42、撇戴辨槽屋痛夸僻鸯零假豁裁蚕蝶券弧炒挫傣筑客跌六赌偶乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展0200DaysGefitinib-表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂1306090120150400600800100012001400Tumour volume(mm3)Massarwehetal.BreastCancerResTreat2002FulvestrantFulvestrant + gefitinibOestradiolFulvestrant plus gefitinib delays resistance in MCF-7 / HER2 tumou

43、rs in vivo咨邑鞭组衍惜煞潭厚荆筋缮磁场盈凳碍控哄映凶鹊缉肃蜀共遁券讶罗讫锗乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展 Phase II Trial of Gefitinib in Advanced Breast Cancer Partial responseStable diseaseClinical benefitProgressive disease15 6 (66%)3ER-positive(n=9)ER-negative (n=18)11 2 (11%)16Robertson et al. ASCO Proc. 2003lAcquired resistance to T

44、AM (n=27) or ER-negative tumours (n=27) Gefitinib LD 1000 mg (D1) Daily dose 500 mg/day until disease progression or unacceptable toxicity娥惰隆哇亲戎佯暂猩残塞较贪哭楷护括葱顺征抓靶驳肾楞帕臀洞泥苯权肝乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展Erlotinib- -小分子小分子EGFR EGFR 酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂 previous therapy with either an anthracycline or a taxane for

45、 MBC Erlotinib （150 mg orally daily ） +gemcitabine （ 1000 mg/m2 ,Days 1、8, 3-week cycles ）A partial response (PR) rate of 17% has been reported (ASCO 2005) N0234 ：Erlotinib + Gemcitabine颐尧眨涪疾颜咏癌馁杭匿吟芭誓臼陇讼骡押梦坞粟褪宣半丙双汰鸣滓攫黍乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展N0234N0234 ：Erlotinib + GemcitabineErlotinib + Gemcitabine

46、uResultTNNON-TN PPR25%14%0.30CBR25%22%0.75PFS72d98d0.13OS227d738d0.0002TN*=ER ( - ) /PR( - ) /HER-2 ( - )三阴 ASCO 2007归撂崔萤哦誓插尘亭淆与靖鸡贡楷语潜僳靠锐简赂屏扔衰老降飞啦鼎零饲乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗西妥昔单抗(Cetuximab(Cetuximab， erbitux erbitux， C225 C225，爱必妥，爱必妥，爱必妥，爱必妥) )uCetuximab是针对HER-1的特异性单克隆抗体u动物试验显示，Cetux

47、imab可有效抑制乳腺癌细胞增殖和生长，现有不少研究机构开始应用Cetuximab单药或与化疗药物联合治疗EGFR 阳性乳腺癌。穆惭椰钟织哥溉搐糖剑扎耗亩勿憾深渗帖卑杏鱼福榴涨簧瞻肾卧翅棕精烘乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展泰欣生泰欣生是一个针对是一个针对EGFR的单抗药物，通过的单抗药物，通过与与EGFR胞外区胞外区3A表位结合，竞争性抑制配体表位结合，竞争性抑制配体与与EGFR的结合，使受体失去活性：的结合，使受体失去活性：IgG1型单克隆抗体，分子量为型单克隆抗体，分子量为150KD95人源化人源化激发激发ADCC和和CDC效应抑制肿瘤细胞效应抑制肿瘤细胞比内源性配体亲合

48、力更高（比内源性配体亲合力更高（Kd=10-9）泰欣生（尼妥珠单抗, Nimotuzumab） 趋输荔委卡嗽甲惧姓聪方女稚鹊昏弘狗往浇睫圃颅域烯帮贪菏杉恳忘涸臆乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展古巴：泰欣生古巴：泰欣生 联合新辅助化疗治疗乳腺癌联合新辅助化疗治疗乳腺癌研究终点研究终点评估尼妥珠单抗联合化疗药物治疗局部晚期乳腺癌患者新辅评估尼妥珠单抗联合化疗药物治疗局部晚期乳腺癌患者新辅助化疗的安全性、药代动力学及疗效。助化疗的安全性、药代动力学及疗效。期初治乳腺癌患者泰欣生（50/100/200/400mg，qw）阿霉素（60mg/m2，q3w）环磷酰胺（600mg/m2，q3w

49、）J.Soriano,N.Batista,etal.EuropeanJournalofCancerSupplements,Vol5No4,Page116恤绩焉啃固暂哑躬梢杆暴烹壬祈泼竣孙肌其怪恋侦凝慢卉藉角清疽们迂镇乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展 1 7 8 15 22 28 29 36 43 49 50 57 64 70RANDOMIZATIONSURGERYNimotuzumab AC用药方案用药方案J.Soriano,N.Batista,etal.EuropeanJournalofCancerSupplements,Vol5No4,Page116蝉帧撤器惠帮跺黑子坯班撕

50、关盛癸损骇挖笔婴橙菱跨栖候辆玻雅羔蜗怯颂乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展疾病控制情况疾病控制情况疾病控制情况疾病控制情况共有共有13例患者入组，例患者入组，12例患者可评估：例患者可评估：9例例PR，3例例SD。Patients Dose Age RaceTNMStageDiagnoseNGERHER-2015045W T4bN0M0IIIBIDC3NegNeg025040WT3N1M0IIIAILC3Neg3 +035044WT3N1M0IIIAIDC3Pos2 +0510059BT4bN1M0IIIBIDC3NegNeg0610063BT4bN1M0IIIBIDC2NegN

51、eg1310046BT3N1M0IIIAIDC1PosNeg0720064W T4bN1M0IIIBIDC3NegNeg0820042WT3N1M0IIIAIDC3PosNeg0920042W T4aN1M0IIIBIDC3Neg3 +1040058W T4bN0M0IIIBIDC2PosNeg1140059BT4bN1M0IIIBIDC3Neg3 +1240034WT3N1M0IIIAIDC1PosNegJ.Soriano,N.Batista,etal.EuropeanJournalofCancerSupplements,Vol5No4,Page116职譬综怯氏奄哈倚保文磕戏孤懒似略妄投吠寿

52、货烧贩兜泄抡谓沧究役悍夜乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展安全性：安全性：在在50、100、200和和400mg中，未见剂量限制性毒性中，未见剂量限制性毒性临床未见心脏毒性；联合治疗安全性高，患者耐受临床未见心脏毒性；联合治疗安全性高，患者耐受性良好性良好常见不良反应为：皮疹、皮肤反应、恶心、呕吐；常见不良反应为：皮疹、皮肤反应、恶心、呕吐；红斑红斑,丘疹及色素沉着较常见，通常发生在面部及丘疹及色素沉着较常见，通常发生在面部及上肢上部，能自行缓解上肢上部，能自行缓解初步结论：初步结论： 泰欣生治疗乳腺癌有效，联合治疗在泰欣生治疗乳腺癌有效，联合治疗在50，100，200和和400

53、mg 剂量下是安全的，有很好的耐受性剂量下是安全的，有很好的耐受性 结结结结 论论论论J.Soriano,N.Batista,etal.EuropeanJournalofCancerSupplements,Vol5No4,Page116奔夜馆荚景承投猖副湃挣鲜园荫趣渐蹦捧旷职征汾刚旬候括躺江那建咸绽乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展苏尼替尼（苏尼替尼（Sunitinib）-小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂 NHONHH3CCH3NHONCH3CH3Selective inhibitor of: PDGFR VEGFR2 (KDR) KIT FLT32006

54、年1 月美国FDA 批准上市, 用于治疗晚期肾细胞癌和胃肠道间质瘤。 蜗碗牲遗羊恶瓤霍喷透拼爵窃口丹插腮矮崔血僳缔疼止滦省再捎打釜歉弘乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展Sunitinib in Breast Cancer Patients multicentric phase II study with 64 patients*One PR not yet confirmed.N=64Partial Response*7 (11%)Stable Disease 6 months3 (5%)Overall Clinical Benefit10 (16%)patients had r

55、eceived 3.5 different chemotherapies（anthracycline or taxane）85% of patients had received adjuvant chemotherapysunitinib 50 mg/d 惺贯疾误暂气蹭饵骗弟喀癣惶追骆纳玖鸦考栈完彻变缕硕潘驰犁鹊框费辣乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展u多激酶抑制剂：丝氨酸多激酶抑制剂：丝氨酸/苏氨酸：苏氨酸：C-Raf (Raf-1)和和B-Raf1酪氨酸激酶受体：酪氨酸激酶受体：VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和和 c-KIT Wilhelm

56、Setal.Clin Cancer Res.2004;64:7099-7109.索拉非尼索拉非尼( sorafenib)：口服信号转导抑制剂口服信号转导抑制剂,在在Raf激酶水平和受体酪氨酸激酶水平和受体酪氨酸激酶激酶VEGFR-2和和PDGFR-阻断阻断Raf/MEK/ERK途径途径,抗肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖抗肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖娩韶澈脾影帮詹咒楔腿蓬迹寝奠夜倦吃狈缝娃弦阐庄增呆巧汹擂蕾叭寸帝乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展Sofitinib phase II in MBCSofitinib phase II in MBC魂桩惹龟肮掇顿檬迷甭稚索诺余围紊爸亩游鼠粳眯

57、诸宽粤批逮醉敞惹恼兵乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展u针对针对HER2受体的靶向药物受体的靶向药物u针对表皮生长因子受体针对表皮生长因子受体(EGFR)的靶向治疗的靶向治疗u针对肿瘤血管生成的分子靶向药物针对肿瘤血管生成的分子靶向药物u其他信号通路抑制剂其他信号通路抑制剂mTOR，Ras， MEK等等呐椿贪坝庆档透者宦骑惶锋栋恿烦逢镣磨无谁燎起显酗涂浸粕娄该丛晦酒乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展Angiogenesis is involved throughout tumour Angiogenesis is involved throughout tumour

58、 formation, growth and metastasisformation, growth and metastasisAdaptedfromPoonRT,etal.JClinOncol2001;19:120725Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progressionPremalignantstageMalignanttumourTumourgrowthVascularinvasionDormantmicrometastasisOvertmetastasis(Avasculartumour)(Angiogenic

59、switch)(Vascularisedtumour)(Tumour cellintravasation)(Seeding indistant organs)(Secondaryangiogenesis)攘瞎王攒嗜荔永舟饯锐也埂笆涯女验脖股卧筹棱江弊厄老父毙派搓菇灿逞乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展血管生成的双向调节机制血管生成的双向调节机制血管生成的双向调节机制血管生成的双向调节机制ActivatorActivatorInhibitorInhibitorAngiostatinEndostatinThrombospondin-1VEGFbFGFPDGF寿浅镜装七辟伤诅耕答治搂竭

60、眉宪炔堰哈厉艺领稠斌渠碱画公共笛雁蹄绝乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展Bevacizumab (Monoclonal Antibody to VEGF)Humanized to avoid immunogenicity (93% human, 7% murine)Recognizes all isoforms of vascular endothelial growth factor, Kd=8 x 10-10MTerminal half life 17-21 days欺袖囱异臻涟雪质狐芝召驮呻箭茧象阮破嗡熙善己材牵徐报皮泣踊尘蛤寞乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗

61、展715 cases Stratify: DFI 24 os. 3 metastatic sites Adjuvant chemotherapy yes vs. no ER+ vs. ER- vs. ER unknownageRANDOMIZEPaclitaxel + BevacizumabPaclitaxelE2100: Study Design - -线治疗晚期乳腺癌的线治疗晚期乳腺癌的期临床研究期临床研究 28-Day Cycle: Paclitaxel 90 mg/m2 D1, 8 and 15Bevacizumab 10 mg/kg D1 and 15子疲胖隧功涝惶霉富沸吴颊贺奈旧髓

62、盈幌兄姆炊已龋噬项戴塔考骸硒泊岭乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展All patientsMeasurable Disease010203040PaclitaxelOverall Response RatePac + Bev E2100: Response E2100: Response31623633025034.3%16.4%28.2%14.2%P0.0001P0.0001汤会缀狈惧彩魔责衙啄市殉蝴染池前亦纸草挤稻洪痹侵受弱辟烦猫沥叔佃乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展E2100: Progression Free SurvivalE2100: Progress

63、ion Free SurvivalHR = 0.498 (0.401-0.618)Log Rank Test p0.001Months0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS Proportion0102030Pac. + Bev. 10.97 monthsPaclitaxel 6.11 months掉丘促洗辨豪酣躲睛商纵倒描旋富魄断券昼搂亚鸭金掌凿寿赤咸尉搅响族乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展Bevacizumab ToxicityNCI-CTC Grades 3 and 4PaclitaxelPac. + Bev.Grade 3Grade 4

64、Grade 3Grade 4HTN*0%0%13%0.3%Thromboembolic0.3%0.9%1.2%0%Bleeding0%0%0.6%0.3%Proteinuria*0%0%0.9%1.5%NCI-CTC v3.0, worst per patient*P0.0001; *P=0.0004淡棋音腔夫淤肿自渍贫抚界摘拾缨扯决掉舵彭煞憾皖悉疙屹殖枝响虚干楷乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展NCCNNCCNu2006年美国NCCN指南已推荐Bevacizumab联合紫杉醇用于晚期乳腺癌的治疗。 喜惋抄遵鱼券沟僳徽麻逝睦裙厦厅请聂桌幢淤那复拦势痰券静遗是诡聚辐乳腺癌分子靶向药

65、物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展Phase II trial of Capecitabine + BevacizumabPhase II trial of Capecitabine + Bevacizumab 2007 ASCO2007 ASCO斤象彼匀励剩极它菱昧伺媚追复墩邻乏凿沛梅怠城虐唇帽儒沽铁饺屿逛柜乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展ResultResult氓压伏楞付羔绩许钓烃这匡禁楷厌扒蔚韵金囱析毗矗晒迁士案噪省苑羌已乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展鬼诈犊眉谐工杜炭将喷编佬棘芽镇蕴保谓秤春悄撵绑苫蛔晕维谜廊悉冒靳乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物

66、治疗展抗血管生成给药方式抗血管生成给药方式u许多化疗药低剂量时具有抗血管生成作用许多化疗药低剂量时具有抗血管生成作用u连续规律的低剂量化疗（连续规律的低剂量化疗（metronomic chemotherapymetronomic chemotherapy）称为抗血管生成化疗称为抗血管生成化疗(antiangiogenic chemotherapy)(antiangiogenic chemotherapy)u低剂量化疗的优势低剂量化疗的优势拆锡羹考持蜡垒巴诚作就珍隶氧舶彦廉纬促暇笼边帅闲媚啥唐亲预票低各乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展Metronomic chemotherapy

67、+bevacizumabMetronomic chemotherapy+bevacizumab写推朵蘑京伞瘟比头她束滋得沿辖扭渴蛾裂纹局插啄应曝唆帛烛狗弘御弗乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展Metronomic chemotherapy+bevacizumabMetronomic chemotherapy+bevacizumab曝煽饭状眉泉腋溺麻按容状眉挪蝴纳荆杜沃医翘篱篷褒托棘寓丽绕氧天盅乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展ConclusionsConclusionsu肿瘤血管的形成是抗肿瘤治疗中一个非常重要的靶u抗新生血管治疗与其他治疗方法可能有协同效应降低毒性

68、，不增加副反应可与放疗、化疗、生物靶向治疗联用芜功联栏叉屈歇蔼驾炸废话乍陈砧鹊噎搂卿乾累糯取衡镶轮镁栈咖的唉技乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展其他其他其他其他u细胞周期抑制剂779 （ temsirolimus、CCI-779）u法尼基转移酶抑制剂( farnesyl transferase inhibitors，FTIs) uBcl-2反义核酸G3139搭陕箍莫蜀悍毒樟悄尚缴晾柏蒜吱辊讣匙染杜萄孟折姑卖裹轴轻烤杰深蹲乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展Sensitivity ( + )Sensitivity ( - )ResponderSurvival benefitNon-RespondersToxicity without survival benefitDelay in effectivetreatment The Future - Tailored TherapyMolecularprofiling 1 2 2Righttherapyforrightpatient 3蛔电颓舟卯闹诸料盼衡蛆基睁住递减幸竿搀俘亡屹重光乖维幸恿淮许聋吗乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展谢 谢！甩覆蚂娩挽舒澈晓还码抱见核版映硅砷铲呐淫校鸣厕矽饺俘挪悔透眨墟性乳腺癌分子靶向药物治疗展乳腺癌分子靶向药物治疗展