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1、抗抗 菌菌 药药 的的 药药 理理 学学 特特 点点及及 其其 合合 理理 应应 用用 首都医科大学 金有豫 2005年5月金华合理应用抗菌药合理应用抗菌药多面考虑：多面考虑： 疗效；毒性；抗药性疗效；毒性；抗药性具体化：具体化： 感染；选择药物；用法用量感染；选择药物；用法用量现状：现状： 不合理性；合理性不合理性；合理性合理性的基础：合理性的基础： 药理学特点药药 理理 学学 PHARMACOLOGY研究药物与机体（包括体内的病原体）研究药物与机体（包括体内的病原体）的相互作用的相互作用药物对机体的作用药物对机体的作用药效学药效学机体对药物的作用机体对药物的作用药代动力学药代动力学药理学特
2、点即药效学和药代动力学特点药理学特点即药效学和药代动力学特点药理学特点是合理用药的基础药理学特点是合理用药的基础因病、因人选择药物因病、因人选择药物 主要以药效学为基础主要以药效学为基础因人、因病、因药制订给药方案（给药途因人、因病、因药制订给药方案（给药途径、用药剂量、给药间隔时间或一日给药径、用药剂量、给药间隔时间或一日给药次数、采用剂型）次数、采用剂型） 主要以药代动力学为基础主要以药代动力学为基础药效学药效学PHARMACODYNAMICS（PD）机体对药物的反应机体对药物的反应药物的效应药物的效应（EFFECT）药物的作用药物的作用（ACTION）作用机制作用机制（MECHANISM
3、）药量与效应的关系（量效曲线，药量与效应的关系（量效曲线，DOSE-EFFECT CURVE）药效学药效学PHARMACODYNAMICS（PD）从量效曲线可获得参数从量效曲线可获得参数 最小有效量或浓度最小有效量或浓度（MED，MEC） 最大效应（效能）最大效应（效能） 半数有效量半数有效量（ED50） 半数致死量（半数致死量（LD50）药效学药效学PHARMACODYNAMICS（PD） 药物代谢动力学（药代动力学）药物代谢动力学（药代动力学）（PHARMCOKINETICS，PK）研究药物的体内过程研究药物的体内过程药物体内过程的动态变化药物体内过程的动态变化动态变化的规律动态变化的规律
4、 药物代谢动力学药物代谢动力学（PK）药物的体内过程（药物的体内过程（ADME）： 吸收（吸收（A） 分布（分布（D） 代谢（代谢（M） 排泄（排泄（E）药物代谢动力学药物代谢动力学（PK）药物体内过程的动态变化药物体内过程的动态变化 用药后血药浓度（用药后血药浓度（C）随时间（随时间（t）的移）的移行而发生变化行而发生变化 时量（时量（C-t）曲线（关系）曲线（关系） 药物代谢动力学药物代谢动力学 （PK）时量曲线时量曲线单次给单次给药药 药物代谢动力学药物代谢动力学 （PK）时量曲线时量曲线多次给药多次给药药物代谢动力学（药物代谢动力学（PKPK）血药浓度变化的规律（理论）血药浓度变化的规
5、律（理论） 药物在体内的运动药物在体内的运动转运和转化转运和转化 转运（吸收、分布、排泄）转运（吸收、分布、排泄）跨膜跨膜运动运动 转化（代谢）转化（代谢）化学反应化学反应 运动的速度（动力学，速度论）运动的速度（动力学，速度论） 自药物的时量曲线求得各种参数自药物的时量曲线求得各种参数药物代谢动力学药物代谢动力学（PK）从从单次给药的单次给药的时量曲线可获得的参数时量曲线可获得的参数 血药浓度（血药浓度（C）峰浓峰浓度度（Cmax）达峰浓度时间（达峰浓度时间（Tmax）消除速率和消除消除速率和消除 速率常数（速率常数（kel） 单位：单位： / /小时小时 （或小时（或小时-1，h-1）表观
6、分布容积（表观分布容积（Vd） 药物代谢动力学药物代谢动力学（PK）单次给药参单次给药参数（续）数（续） 半衰期（半衰期（t1/2 ） t1/2=0.693/k k=0.693/ t1/2 药物代谢动力学药物代谢动力学 （PK）从多次给药的时量曲线从多次给药的时量曲线可获得的参数可获得的参数稳态血药浓度（稳态血药浓度（CssCss）平均稳态血药浓度（平均稳态血药浓度（Css）稳态血药浓度稳态血药浓度 峰值峰值（Cssmax）稳态血药浓度稳态血药浓度 谷值谷值（Cssmin） 药物代谢动力学药物代谢动力学 （PK）多次给药参数（续）多次给药参数（续） 大多数药物按恒量、恒速大多数药物按恒量、恒速
7、 恒定恒定的间的间 隔时间（隔时间（），如），如t t1/21/2的时间或的时间或加加 以调整以调整 给药经过给药经过5 56 6个个t t1/21/2的的时间，时间， 可达到稳态血药浓度可达到稳态血药浓度药物代谢动力学（P K ）运用运用制订给药方案制订给药方案 协调剂量协调剂量- -给药速度（间隔时间）给药速度（间隔时间）- -血药血药浓度，达到浓度，达到 “ “形成形成- -保持有效浓度保持有效浓度” ” 的目的目的的关键关键入入= =出出 群体给药方群体给药方案案新药研究；临床实践新药研究；临床实践 个体给药方案个体给药方案个体化个体化药物代谢动力学药物代谢动力学（P K ）参考书：参
8、考书： 1 1陈新谦等主编：新编药物学（第陈新谦等主编：新编药物学（第1515版），第版），第5 51313 页，人民卫生出版社页，人民卫生出版社，20032003 2. 2. Goodman and Gilmans The Goodman and Gilmans The Pharmacological Pharmacological Basis of Therapeutics Basis of Therapeutics 治疗学的药理学基础治疗学的药理学基础第第1010版，附录版，附录II II 参数参数表表抗抗 菌菌 药药 的的 药药 理理 学学 特特 点点 三因素及其相互关系三因素及其相互
9、关系 抗微生物抗微生物药物药物微生物微生物药效学药效学抑菌或杀菌作用浓度：抑菌或杀菌作用浓度： 最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC， MIC50， MIC90 ） 最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBC）抗突变作用及浓度抗突变作用及浓度 后效应（后效应（post-antibiotic effectpost-antibiotic effect，PAEPAE）定义：微生物与抗微生物药物短暂接触，当抗微生物药定义：微生物与抗微生物药物短暂接触，当抗微生物药物被清除后，微生物受到持续抑制的效应物被清除后，微生物受到持续抑制的效应 大多数抗菌药对其敏感的大多数抗菌药对其敏感的G G 球菌均球菌均 有不同程度
10、后效应有不同程度后效应 -内酰胺类对内酰胺类对G G 杆菌无或很短的后效作用；杆菌无或很短的后效作用； 青霉烯类（青霉烯类（penamspenams）对）对G G 杆菌有后效作用，杆菌有后效作用， 特别是绿脓杆菌，可长达几小时；特别是绿脓杆菌，可长达几小时； 氨基糖苷类、喹诺酮类对氨基糖苷类、喹诺酮类对G G 杆菌的后效应比较满杆菌的后效应比较满意意后效应：体内后效应：体内 体外体外 机制机制抗微生物抗微生物药物药物微生物微生物药效学药效学-内酰胺类内酰胺类PAEPAE-内酰胺类药物对内酰胺类药物对G G菌和菌和G G 菌的体内菌的体内PAEPAE药物药物受试菌受试菌金葡菌金葡菌大肠埃希菌大肠
11、埃希菌 肺炎克雷伯杆菌肺炎克雷伯杆菌氨苄西林氨苄西林0 0青霉素青霉素G G1.41.4奈夫西林奈夫西林3.03.0头孢孟多头孢孟多3.93.9-0.6-0.6头孢唑啉头孢唑啉1.21.24.54.5-0.3-0.30.70.70.30.30.40.4头孢哌酮头孢哌酮4.64.6-0.5-0.5药物受试菌金葡菌大肠埃希菌 肺炎克雷伯杆菌 铜绿假单孢菌青霉素G+/+ +-0氨苄西林 +/+/+/+0双氯西林 +-0甲氧西林 +-替卡西林 -0-+哌拉西林 +头孢噻吩 +/+/+0头孢孟多 +-头孢噻肟 +头孢哌酮 +-+头孢他啶 -+-内酰胺类内酰胺类PAEPAE-内酰胺类药物对常见内酰胺类药物
12、对常见G G菌和菌和G G 菌的体外菌的体外PAEPAE注：+PAEMIC）微生物微生物药物药物抗微生物抗微生物 药动学（药动学（PK）* Animals infected with S. pneumoniaeTime above MIC (% of dosing interval)cephalosporinspenicillins100020406080100020406080Mortality after 4 days of therapy (%)Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:213217微生物微生物药物药物抗微生物抗微生物 药动学（药
13、动学（PK）头孢类超过头孢类超过MIC时间时间微生物微生物药物药物抗微生物抗微生物药动学（药动学（PK）五种抗菌药物对常见院内感染细菌的五种抗菌药物对常见院内感染细菌的TMIC(%)TMIC(%)细菌细菌头孢匹肟头孢匹肟头孢他叮头孢他叮哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林/ /三唑巴坦三唑巴坦依米吡南依米吡南1g:q12h1g:q12h2g:q12h2g:q12h1g:q8h1g:q8h 2g:q8h2g:q8h 3g:q4h3g:q4h 4g:q6h4g:q6h 3.375g:q6h3.375g:q6h 4.5g:q6h4.5g:q6h 0.5g:q6h0.5g:q6h 大肠杆菌大肠杆菌1001
14、00100100004539100肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌100100100100004034100粘质沙雷菌粘质沙雷菌100100557800312860弗劳地柠檬酸菌弗劳地柠檬酸菌93100060091288产气肠杆菌产气肠杆菌10010002000457阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌729400000065铜绿假单孢菌铜绿假单孢菌1639113500036金葡菌金葡菌76983659007662100药物代谢动力学与药物代谢动力学与抗菌药的合理应用抗菌药的合理应用（C Cmaxmax） / MIC/ MIC AUC/ MIC AUC/ MIC 抑制系数（抑制系数（inhibition quotie
15、ntinhibition quotient，IQIQ） 稳态血药浓度峰值（稳态血药浓度峰值（C Cssmaxssmax） / MIC/ MIC9090 IQ = 4 IQ = 4，为佳再大，药效也不再为佳再大，药效也不再增强增强 安全系数安全系数最小毒性浓度最小毒性浓度/ / C Cssmaxssmax 药物代谢动力学与抗菌药的合理应用药物代谢动力学与抗菌药的合理应用浓度依赖性浓度依赖性 抗菌药抗菌药每日给药次数问题（虽然与每日给药次数问题（虽然与k k或或t1/2t1/2关系不关系不大，但还应考虑其他因素）：大，但还应考虑其他因素）：A A氨基糖苷类：随机试（氨基糖苷类：随机试（300030
16、00例），每例），每 日单次用药比多次用药相比：疗效不日单次用药比多次用药相比：疗效不 变，肾毒性危险性减少，不增加耳毒变，肾毒性危险性减少，不增加耳毒 性，药费降低。性，药费降低。B B喹诺酮类：每日一次给药的血药峰浓度喹诺酮类：每日一次给药的血药峰浓度 较高，易出现毒性反应，故还有争论，较高，易出现毒性反应，故还有争论， 暂仍多次给药暂仍多次给药药动学与抗菌药的合理应用药动学与抗菌药的合理应用部分部分内酰胺类和大环内酯类抗生素的内酰胺类和大环内酯类抗生素的“超超MIC时间时间” 肺炎链球菌肺炎链球菌 嗜血流杆菌嗜血流杆菌 卡他莫卡他莫 MIC90 T MIC T MIC MIC9T MIC
17、 T MIC MIC90 T MICT MIC 阿莫西林阿莫西林/克拉维酸（克拉维酸（500/125mg，TID） 2 41 2 41 0.25 94阿莫西林阿莫西林/克拉维酸（克拉维酸（875/125mg，TID） 2 41 2 41 0.25 78 阿莫西林（阿莫西林（500mg，TID） 2 41 8 - 8 -头孢克罗（头孢克罗（500mg，TID） 64 - 16 - 2 31 头孢呋辛（头孢呋辛（500mg，BID） 8 - 4 3 2 29头孢克圬（头孢克圬（400mg，QD） 32 - 0.12 98 0.25 32红霉素（红霉素（500mg，QID） 32 - 8 - 0.25 100克拉霉素（克拉霉素（250mg，BID） 32 - 8 - 0.12 43药物代谢动力学与药物代谢动力学与抗菌药的合理应用抗菌药的合理应用加强指数（加强指数（intensive indexintensive index，IIII） II = II = （C Cssmaxssmax/MIC/MIC9090）（TMIC/TMIC/） 轻、中度感染要求轻、中度感染要求 II=100II=100300300 重度感染要求重度感染要求 II300II300为佳为佳谢 谢 ！
