B细胞淋巴瘤规范化诊断与治疗B细胞淋巴瘤规范化诊断与治疗 病理诊断•初次诊断推荐切除或部分切取活检•有足够的组织满足病理诊断的需要•初次诊断不宜单纯依靠细针穿刺(FNA)，但是 –对确定是否复发可以 –有助于鉴别淋巴结转移癌 –便于提供新鲜组织进行流式细胞学和FISH检测•推荐进行多点粗针活检 NCCN Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2019. 病理诊断初次诊断推荐切除或部分切取活检 淋巴瘤染色体及基因变化•FL t(14,18) bcl-2/IgH•MCL t(11,14) cyclin-D1 •ALCL t(2,5) ALK淋巴瘤染色体及基因变化FL t(14,1 2019年年WHO分类修订分类修订-DLBCL弥漫性大弥漫性大B细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（DLBCL），非特指性 ），非特指性 富于富于T细胞细胞/组织细胞大组织细胞大B细胞淋巴瘤 细胞淋巴瘤 原发性中枢神经系统（原发性中枢神经系统（CNS））DLBCL 原发性皮肤原发性皮肤DLBCL（（““腿型腿型””） ） 老年人老年人EBV阳性阳性DLBCL DLBCL伴慢性炎症伴慢性炎症淋巴瘤样肉芽肿病淋巴瘤样肉芽肿病原发性纵隔（胸腺）大原发性纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤血管内大血管内大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤ALK阳性大阳性大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤浆母细胞性淋巴瘤起自起自HHV8相关多中心性相关多中心性Castleman病的大病的大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤原发性渗出性淋巴瘤原发性渗出性淋巴瘤 2019年WHO分类修订-DLBCL弥漫性大B细胞淋巴瘤（D 灰区淋巴瘤灰区淋巴瘤•B细胞淋巴瘤，不能分类，具有细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL和和Burkitt淋巴瘤中间特点淋巴瘤中间特点•B细胞淋巴瘤，不能分类，具有细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL和经典型和经典型霍奇金淋巴瘤中间特点霍奇金淋巴瘤中间特点灰区淋巴瘤B细胞淋巴瘤，不能分类，具有DLBCL和Burki 介于Burkitt和DLBCL之间不能分类的B细胞淋巴瘤•部分老年性病例很难区分Burkitt或DLBCL•是暂时的类型不是独立的疾病•形态学处于二者之间的中间状态–Ki-67>95%,–CD10+,Bcl-6+，Bcl-2-–Myc易位•中大细胞混合存在，核增殖指数很高•WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt样淋巴瘤”•不应轻易做出这种诊断，多归为DLBCL介于Burkitt和DLBCL之间不能分类的B细胞淋巴瘤部 介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤•指纵隔大B和结节硬化型HL•二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤•具有相似的免疫表型和遗传学特征—B细胞表面抗原丢失—细胞因子JAK-STAT通路活化—表达CD30和TRAF1—NFκB活化—Tyrosin通路异常活化•这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤指纵隔大B 2019WHO分类分类•根据基因表达谱进行分子水平分型根据基因表达谱进行分子水平分型–GCB/non-GCB•免疫组化分型免疫组化分型–CD10、、bcl-6、、MUM-12019WHO分类根据基因表达谱进行分子水平分型 DLBCL的基因分型的基因分型 Rosenwald A, et al. N Engl J Med. 2019Germinal-centerB-cell–likeType 3ActivatedB-cell–likeGCB型型ABC型型OS比较比较5-year OSGCBnon-GCB76%34%DLBCL的基因分型 Rose 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI<2aaIPI<2aaIPI≥2aaIPI≥2≤60 ≤60 岁 >60 >60 岁 年轻高危? ?老年Gela LNH98-5Gela LNH98-5研究年轻低危 MInTMInT研究 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI<2≤60 岁 M o n t h sCHOEPCHOP90807060504030201001.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10,0（n=362)n=362)etoposide (n=362)no etoposide (n=348)% event-freeCHOEP-21CHOP-21p = 0.004Pfreundschuh et al. Blood 2019DSHNHLDSHNHL NHL-B-1NHL-B-1研究：年轻低危DLBCL DLBCL CHOP vs. CHOEP CHOP vs. CHOEP 无事件生存 (EFS) (EFS)比较显示显示CHOEPCHOEPCHOEPCHOEP方案优方案优于于CHOPCHOPCHOPCHOP（n=362)n=362)（n=348)n=348)M o n t h sCHOEPCHOP9080706050 初治 DLBCLDLBCL18-60 18-60 岁aaIPI 0,1aaIPI 0,1II-IVII-IV期I I期合并大包块6 x 6 x 类CHOP(CHEMO)CHOP(CHEMO)+ 30-40 Gy (Bulk, E)+ 30-40 Gy (Bulk, E)6 x 6 x 类CHOP (CHEMO)CHOP (CHEMO)+ + 美罗华+ 30-40 Gy (Bulk, E)+ 30-40 Gy (Bulk, E)随机类类CHOPCHOP方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCLDLBCL ( (MInTMInT研究研究) :) :试验设计试验设计 Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2019;7:379-91初治 DLBCL6 x 类CHOP(CHEMO)6 x 类C 2.2.是否CHOEPCHOEP比CHOPCHOP的优越性加了 美罗华后还继续存在? ?希望证实1.1.是否化疗加了美罗华优于化疗? ?2.是否CHOEP比CHOP的优越性加了 p=0.0001p=0.00010 05 510101515252530303535454550501010202030304040505060607070808090900 0月100100R-CHEMOR-CHEMOCHEMOCHEMO2020404093%93%84%84%生存率 (%) (%) Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2019;7:379-913 3年总生存类类CHOPCHOP方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCL DLBCL (MInT(MInT研究研究) :) :长期生存长期生存淋巴瘤相关死亡淋巴瘤相关死亡:CHEMO: 57R-CHEMO:19p=0.00010510152530354550102030 p p 0.000 0.0001 179%79%59%59%0 05 510101515252530303535454550501010202030304040505060607070808090900 0月10010020204040无事件生存率 (%) (%)R-CHEMOR-CHEMOCHEMOCHEMO Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2019;7:379-913 3年无事件生存类类CHOPCHOP方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCL DLBCL ( (MInTMInT研究研究) :) :长期生存长期生存(n=413)(n=413)(n=410)(n=410)p 0.000179%59%05101525303545 证实证实-1 1.1. CHOPCHOP样化疗(CHOP (CHOP 或 CHOEP)CHOEP)加了美罗华后是否疗效更好？Ø 3 3年EFS : R-CMEMO:CHEMO=79% vs 59%EFS : R-CMEMO:CHEMO=79% vs 59%Ø 3 3年OSOS：R-CMEMO:CHEMO=93% vs 84%R-CMEMO:CHEMO=93% vs 84%证实-1 1. CHOP样化疗(CHOP 或 CHOEP 2.2.是否CHOEPCHOEP比CHOPCHOP的优越性加了 美罗华后还继续存在? ?希望证实希望证实1.1.是否化疗加了美罗华优于化疗? ?2.是否CHOEP比CHOP的优越性加了 无失败生存无失败生存TTFTTF的亚组比较的亚组比较CHOP vs. CHOEPCHOP vs. CHOEPR R-CHOP vs. -CHOP vs. R R-CHOEP-CHOEP504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.055.3%55.3%65.1%65.1%p = 0.04p = 0.04月概率月概率504540353025201510501.0.9.8.7.6.5.4.3.2.10.0R R-CHOEP-CHOEP(n=181)(n=181)80.4%80.4%R R-CHOP-CHOP(n=197)(n=197)82.9%82.9%CHOPCHOP( (n=187)n=187)CHOEPCHOEP(n=180)(n=180)p = 0.67p = 0.67M Pfreundschuh, et al. ASCO, Abstract 6529无失败生存TTF的亚组比较CHOP vs. CHOEPR 01020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.054%62%ProbabilityMonthsCHOP (n=197)CHOEP (n=180)p = 0.03101020304050600.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.081%79%ProbabilityMonthsR-CHOP (n=199)R-CHOEP (n=181)p = 0.520R-CHOP vs. R-CHOEPCHOP vs. CHOEPPfreundschuh et al., Lancet Oncology 2019无事件生存无事件生存01020304050600.00.10.20.30.4 证实-22. 2. 是否CHOEPCHOEP比CHOPCHOP的优越性加了美罗华后还继续存在? ?· CHOEP CHOEP比CHOPCHOP的优越性仍然显示–2 2年TTF CHOEP:CHOP=65.1% vs 55.3%TTF CHOEP:CHOP=65.1% vs 55.3%· 在加入美罗华后这种差异不再显著–2 2年TTF R-CHOEP:R-CHOP=82.9% vs 80.4%TTF R-CHOEP:R-CHOP=82.9% vs 80.4%证实-22. 是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华 Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2019;7:379-91类类CHOPCHOP方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCL DLBCL (MInT(MInT研究) ) : :不良反应不良反应 Pfreundschuh Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2019;7:379-91类类CHOPCHOP方案方案 美罗华治疗初治美罗华治疗初治DLBCLDLBCL (MInT(MInT研究研究) ) : :小结小结 美罗华＋美罗华＋CHOPCHOP治疗初治年轻低危治疗初治年轻低危DLBCLDLBCLØ显示生存益处显示生存益处: : Ø不增加化疗毒性不增加化疗毒性Ø6 6疗程美罗华疗程美罗华＋CHOPCHOP成为标准方案成为标准方案R-CHEMOCHEMOP值3年EFS7959 0.00013年OS9384=0.0001 Pfreundschuh DSHNHL 09/2000风险调整的策略风险调整的策略年轻高危年轻高危IPI=0无包块无包块老年老年包块病变包块病变and /or IPI=1MInT后后年轻高危年轻高危老年老年OS 100%EFS >95%年轻低危年轻低危DSHNHL 09/2000风险调整的策略IPI=0包块病变 CHOPCHOPCHOPCHOPCHOPCHOPRRRRRRCHOPRCHOPCHOPRRRR预后非常好的亚组预后非常好的亚组aaIPI=0, aaIPI=0, 无大包块无大包块FLYER (6-6/6-4) 研究设计研究设计CHOPRRStage I/IIaaIPI=0无包块无包块18-60岁岁d 1d 64d 106方案：6R6R－CHOP21 VS 6RCHOP21 VS 6R－4CHOP144CHOP14CCCCCCRRRRRRCRCCRRRR预后非常好的亚组aa DSHNHL 09/2000目前风险调整的策略目前风险调整的策略年轻高危年轻高危IPI=0无包块无包块老年老年包块性病变包块性病变and /or IPI=1OS 90%EFS~75%年轻高危年轻高危老年老年年轻低危年轻低危 MInT后后DSHNHL 09/2000目前风险调整的策略IPI=0包块 CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21CHOP21RRRRRRCHOP14RRRR随机化随机化CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14CHOP14RRd 1d 105d 1d 75+ / - 放疗放疗 Bulk / EUNFOLDER (21/14) 研究设计研究设计+ / - 放疗放疗 Bulk / EIPI=1和和/或或“大包块大包块”的治疗的治疗6R6R－CHOP21CHOP21VS 6RVS 6R－CHOP14CHOP14CCCCCCRRRRRRCRRRR随机化CCCCCRRd 1 弥漫大B B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI<2aaIPI<2aaIPI≥2aaIPI≥2≤60 ≤60 岁 >60 >60 岁 年轻高危? ?老年8RCHOP218RCHOP21年轻低危 6RCHOP21 6RCHOP21 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI<2≤60 岁 CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R侵袭性B细胞淋巴瘤•德国高度恶性淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究:初治侵袭性淋巴瘤18~6018~60岁aaIPIaaIPI：2~3 2~3 CHOEP-14 ×8 + 6RRMegaCHOEP-21 ×4 +6RCHOEP-14MegaCHOEP-21 ×4 随访SchmitzSchmitz et al et al. . Blood Blood 2009 114: Abstract 404.2009 114: Abstract 404.CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R 研究结果：•已入组 346例; 216例可分析 .中位年龄 72 岁. 中位观察29月.MegaCHOEP N=16CHOEP-14 ×8N=15CHOEP-14 ×8 + 6RN=91MegaCHOEP + 6 x RN=94病人特征中位年龄48 岁, LDH > N： 97 %,III~IV 96%, ECOG > 1 ：35%疗效3y EFS3y PFS3y OS71%76%83.8%56.7%64.6%75.3%安全性显著常见粘膜炎, 腹泻, 感染。
治疗相关死亡率1/ 91 ( 1.1%)5 / 94 ( 5.3%) p = 0.211p = 0.05p = 0.142p = 0.119Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404. 研究结果：已入组 346例; 216例可分析 .中位年龄 7 研究结论•8 x CHOEP -14 + 6 x R 治疗初治年轻高危侵袭性B-NHL效果很好. –3年 EFS 和 OS 是至今报告中最好的–MegaCHOEP + 6 x R 不优于传统方案•EFS 显著更差.•毒性较大•R联合传统化疗一线治疗高危侵袭性B-NHL即可，不需用HDT / ASC•Because of higher toxicity and inferior survival the MegaCHOEP arm was discontinued. HDT / ASCT has no role to play as part of first-line therapy for patients with high-risk aggressive B cell lymphoma if rituximab is combined with aggressive conventional chemotherapy. 研究结论8 x CHOEP -14 + 6 x R 治疗初治 弥漫大B B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI<2aaIPI<2aaIPI≥2aaIPI≥2≤60 ≤60 岁 >60 >60 岁 年轻高危? ?老年8RCHOP218RCHOP21年轻低危 6RCHOP21 6RCHOP21 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗aaIPI<2≤60 岁 美罗华 375mg/m375mg/m2 2 i.v. day 1 i.v. day 1环磷酰胺 750mg/m750mg/m2 2 i.v. day 1 i.v. day 1长春新碱 1 .4mg/m1 .4mg/m2 2 i.v. day 1 i.v. day 1阿霉素 50mg/m50mg/m2 2 i.v. day 1 i.v. day 1强的松 40mg/m40mg/m2 2 p.o. days 1–5 p.o. days 1–5 随机C CHOP-21HOP-21 x x 8 8 周期周期( (每每3 3 周周) ) 美罗华 + + CHOP-21CHOP-21 x x 8 8周期 ( (在CHOPCHOP疗程的第一天使用) )l侵袭性侵袭性 NHL NHL ( ( 85%85%为DLBCL)DLBCL)l II–IV II–IV期l60-8060-80 岁岁l未未接受过治疗接受过治疗Coiffier et al. N Engl J Med. 2019;346:235 Feugier et al. JCO 2019 Vol.23;1-10 欧洲成年淋巴瘤研究组欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA-GELA发起了发起了LNH98-5LNH98-5研究研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCLDLBCL患者的有效与安全性患者的有效与安全性CHOPCHOP 美罗华治疗初治老年美罗华治疗初治老年DLBCL (LNH98-DLBCL (LNH98-5 5研究研究) ) : :试验设计试验设计美罗华 375mg/m2 i.v. day 1随CHOP-2 GELA LNH-98.5GELA LNH-98.5研究：美罗华研究：美罗华+CHOP+CHOP治疗治疗1010年年EFSEFS继续获得改善继续获得改善R-CHOP 与与CHOP相比，相比，10年年EFS提高了提高了79%Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster.76%76%60%60%53%53%35%35%47%47%29%29%42%42%25%25%GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗10年 GELA LNH-98.5GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOPCHOP治疗1010年OS继续获得改善Coiffier B, et al. 2009 ASH Poster.R-CHOP R-CHOP 与与CHOP相比，相比，10年年OS提高提高了了55%83%83%68%68%62%62%51%51%58%58%45%45%53%53%35%35%GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗10年 GELA LNH-98.5GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOPCHOP治疗获得CRCR的患者1010年DFSDFSCoiffier B, et al. 2009 ASH Poster.R-CHOP 与与CHOP相比，获得相比，获得CR的患者的患者10年年DFS提高了提高了49%GELA LNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗获得C CHOPCHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5DLBCL(LNH98-5研究) ：评估 (1010年随访) R-CHOP (%)R-CHOP (%)CHOP (%)CHOP (%)p valuep value1010年EFSEFS34341919<0.0001<0.00011010年OSOS43.543.52828<0.0001<0.00011010年DFSDFS64644343<0.0001<0.0001Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2019;25:18S (8009)CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究) 12221222位61-8061-80岁的老年DLBCLDLBCL患者6 x CHOP-146 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)8 x CHOP-148 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)6 x CHOP-146 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)+ 8 x 美罗华8 x CHOP-148 x CHOP-14+ 36 Gy (大包块, 结外)+ 8 x 8 x 美罗华DSHNHL 09-19-00RICOVER 60RICOVER 60研究研究(DSHNHL2019-1)(DSHNHL2019-1) 研究设计研究设计美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,991222位6 x CHOP-148 x CHOP-146 x Pfreundschuh M, et al. Blood 2019;Abstract205RICOVER 60RICOVER 60研究研究(DSHNHL2019-1)(DSHNHL2019-1) 缓解率缓解率6x CHOP-14n=3078x CHOP-14n=3056x CHOP-14 + 8Rn=3068x CHOP-14 + 8Rn=304CR/ CRu68.1%71.8%77.8%75.7%PR6.5%4.3%3.6%2.6%疾病稳定0.7%0.7%-1.3%疾病进展8.1%9.5%6.5%6.3%死亡8.1%8.2%5.6%8.2%未知7.8%4.6%4.9%4.3%CR/ CRu 后需要治疗0.7%1.0%1.6%1.6%Pfreundschuh M, et al. Blood 2 无进展生存Pfreundschuh et al., Lancet Oncol. 2019 Pfreundschuh et al., Lancet Oncol. 2019 Feb;9(2)105-16Feb;9(2)105-160102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911: 6 x CHOP 14 (n=307)2: 8 x CHOP 14(n=305)3: 8 x R- 6 x CHOP 14(n=306)4: 8 x R- 8 x CHOP 14(n=304)1, 2: p=0.6161, 3: p<0.0011, 4: p=0.0013, 4: p=0.317MonthsProportion3 3年PFSPFS率：73.4%73.4%68.8%68.8%56.9%56.9%56.9%56.9%8x CHOP 146x CHOP 148xR-6xCHOP 148xR-8xCHOP 14RICOVER60RICOVER60RICOVER60RICOVER60研究研究研究研究6-86-86-86-8疗程疗程疗程疗程CHOP-14CHOP-14CHOP-14CHOP-14方案方案方案方案 8 8 8 8疗程疗程疗程疗程美罗华治疗美罗华治疗美罗华治疗美罗华治疗老年老年老年老年DLBCLDLBCLDLBCLDLBCL 无进展生存Pfreundschuh et al., Lanc 0102030405060708000.10.20.30.40.50.60.70.80.911: 6 x CHOP -14 (n=307)2: 8 x CHOP -14 (n=305)3: 8 x R- 6 x CHOP- 14(n=306)4: 8 x R- 8 x CHOP- 14(n=304)1, 2: p=0.8361, 3: p=0.0181, 4: p=0.2603, 4: p=0.200Proportion6x CHOP 148x CHOP 148xR-6xCHOP 14 8xR-8xCHOP 14RICOVER60RICOVER60RICOVER60RICOVER60研究研究研究研究6-86-86-86-8疗程疗程疗程疗程CHOP-14CHOP-14CHOP-14CHOP-14方案方案方案方案 8 8 8 8疗程疗程疗程疗程美罗华治疗美罗华治疗美罗华治疗美罗华治疗老年老年老年老年DLBCLDLBCLDLBCLDLBCL 总生存MonthsPfreundschuh et al., Lancet Oncol. 2019 Pfreundschuh et al., Lancet Oncol. 2019 Feb;9(2)105-16Feb;9(2)105-163 3年OSOS率：78%78%72%72%68%68%66%66%0102030405060708000.10.20.30.4 6-86-8疗程疗程CHOP-14CHOP-14方案 8 8疗程美罗华治疗老年DLBCLDLBCL (RICOVER60 (RICOVER60研究):):小结Coiffier et al. N Engl J Med. 2019;346:235 Feugier et al. JCO 2019 Vol.23;1-108 8疗程美罗华＋6/86/8疗程CHOP-14CHOP-14治疗初治老年DLBCLDLBCL•继续提高生存益处•8 8疗程美罗华＋6 6疗程CHOP-14CHOP-14是最佳方案6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年Coiff R-CHOP14 vs R-CHOP21 治疗老年DLBCLLNH03-6B GELA研究DLBCLDLBCL60~8060~80岁aaIPI ≥ aaIPI ≥ 1 1 n=600n=600 R-CHOP14 R-CHOP14 q2w×8 q2w×8 R-CHOP R-CHOP2121 q3w×8 q3w×8随机化至少观察1 1年DelarueDelarue et al et al. . Blood Blood 2009 114: Abstract 406.2009 114: Abstract 406.R-CHOP14 vs R-CHOP21 治疗老年DLBCL 研究结果•202 例随机, 201例治疗.中位年龄 72 岁. 中位随访2y.RCHOP21N=98RCHOP14N=103病人特征病人特征aaIPI 2-3 B 症状症状完成完成8疗程无进展疗程无进展接受接受G-CSF59%43%76%66%67%37%71%90%疗效疗效RR（（CR+CRu））2y EFS2y PFS2y DFS2y OS75%61%63%70%70%67%48%49%57%67%安全性安全性3-4 度毒性度毒性血液血液血液以外血液以外RCHOP14组更常见, 如红血球和血小板输注，发热性中性粒减少, 住院等. 两组间无差异。
p=NSp=NSp=NSp=NSDelarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406. 研究结果202 例随机, 201例治疗.中位年龄 72 岁. 中期分析结论• 和和R-CHOP14R-CHOP14比较，比较， R-CHOP21R-CHOP21疗效更好，副作疗效更好，副作用很少用很少•更适合治疗老年更适合治疗老年DLBCLDLBCL 中期分析结论 和R-CHOP14比较， R-CHOP21疗 IPI = 06 x R-CHOP低风险低风险8 R + 6–8CHOP 21/14高风险高风险试验性密集治疗试验性密集治疗(临床试验临床试验)8 R + 8CHOP21/14≤60 岁岁>60 岁岁>60 岁岁R-CHOP或姑息或姑息>80岁岁 伴并发疾病伴并发疾病DLBCL 一线治疗路径IPI = 06 x 低风险8 R + 6–8高风险试验性密 R-化疗化疗试验性治疗试验性治疗HDT ＋自体移植＋自体移植≤65 岁岁CR/PRSD/PD>65 岁岁试验性治疗试验性治疗姑息治疗姑息治疗不适合不适合顽固性和首次复发路径R-化疗试验性治疗HDT ＋自体移植≤65 岁CR/PRSD FL分级问题的讨论•分级是FL唯一的病理学预测指标–多数FL-III级采用R-CHOP治疗，类似DLBCL–FL-IIIb级更接近DLBCL（二者预后无显著性差异）–FL-IIIb很少见（占FL-III级的25%）–尚无足够理由将FL-IIIb和其它级别FL分开，或与DLBCL放在一起，或取消分级。
•FL-I-II级：中心母细胞很少（低级别）•FL-III级：中心母细胞>15/HPF•FL-IIIa级：还能见到中心细胞•FL-IIIb级：中心母细胞成片•不再称为“FL-III级伴弥漫区域”应另外诊断DLBCLFL分级问题的讨论分级是FL唯一的病理学预测指标 FL治疗原则•Ⅰ/Ⅱ期–RT 30-36Gy(受累野和扩大野 ) –化疗±RT–观察 • IIx 、 Ⅲ、Ⅳ期–无治疗指征观察等待–有治疗指征•局部放疗（减轻局部症状）•或一线治疗•或临床试验2019 NCCN 治疗指征•入选临床试验•有B症状•自身免疫性血细胞减少•危及重要脏器功能•大肿块•至少6个月肿瘤持续进展•患者希望治疗FL治疗原则Ⅰ/Ⅱ期2019 NCCN FL的放疗•I-II期FL占22～33%–扩大野或受累野照射–剂量 30～40 Gy–10年DFS 33～73%–10年OS 43～82%•有危险因素者可选用放疗联合化疗•不提倡全淋巴结照射 III期患者5年 PFS 40%～60%seminarsmin radiation oncology volume 17 July 2019, Pages 198-205 FL的放疗I-II期FL占22～33%seminarsmin 受累淋巴结区数量模型 颈部•耳前淋巴结•上颈部淋巴结•中颈部淋巴结•下颈部淋巴结腋窝•腋窝淋巴结肠系膜•腹腔淋巴结•脾（肝）门淋巴结•肝门淋巴结•肠系膜淋巴结纵隔• 气管旁淋巴结• 纵隔淋巴结• 肺门淋巴结• 隔脚后间隙淋巴结主动脉周围• 主动脉旁淋巴结• 髂总淋巴结• 髂外淋巴结 腹股沟• 腹股沟淋巴结• 髂淋巴结肱骨内上髁淋巴结腘窝淋巴结受累淋巴结区数量模型 颈部纵隔 FL预后因子 GELF标准 •受累淋巴结区≥3个，直径≥3cm•任何淋巴结或者结外瘤块直径≥7cm•B症状•脾脏肿大•胸腔积液或者腹水•白细胞<1.0×109/L和/或 血小板<100×109/L）•白血病（恶性细胞>5.0×109/L） FLIPI•年龄 ≥60岁•Ann Arbor 分期 III~IV期•血红蛋白水平 <12 g/dL•血清LDH水平 >正常上限 •受累淋巴结区数量 ≥5FL预后因子 G 凡有局部肿块患者可侵犯野放疗（IFRT）40-30Gy±全身治疗FL治疗（NCCN）凡有局部肿块患者可侵犯野放疗（IFRT）40-30Gy±全身 Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):75–88患者患者 (%)1987–20191976–19861960–19755-year80%10-year 60%15-year 45%年年100806040200051015202530中位生存 ~ 11 ~ 11年! !滤泡性淋巴瘤患者的生存: : 斯坦福大学回顾斯坦福大学回顾( ( ( (1960–20191960–20191960–20191960–2019) ) ) )Horning. Semin Oncol 1993;20 ( 化疗治疗滤泡性淋巴瘤•无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存者的总生存•80-9080-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch&wait)(watch&wait)，，直至出现需要治疗的症状直至出现需要治疗的症状化疗治疗滤泡性淋巴瘤无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋 免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤u是否可以提高临床疗效？是否可以提高临床疗效？免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤是否可以提高临床疗效？ 一线诱导治疗－三个随机对照的临床试验M 39021M 39021研究研究 R R-CVP vs CVP-CVP vs CVPGLSG2000GLSG2000研究研究 R R-CHOP vs CHOP-CHOP vs CHOPM 39023 M 39023 研究研究 R R-MCP-MCP vsvs MCPMCP 一线诱导治疗－三个随机对照的临床试验M 39021研究 CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :研究设计 (M39021)l321321位滤泡性 NHL NHL (IWF B, C, D)(IWF B, C, D)l III–IV III–IV期l平均5353岁l未接受过治疗l可测量病灶l组织学回顾随机CVP x 4 CVP x 4 周期( (每3 3周) ) 美罗华 + CVP + CVP x 4x 4周期 ( (每3 3周) )再分期CVP x 4 CVP x 4 周期( (每3 3周) ) 美罗华 + CVP + CVP x 4 x 4 周期 ( (每3 3周) )SD, PDSD, PD退出CR, PRCR, PR美罗华 375mg/m375mg/m2 2 i.v. day 1 i.v. day 1环磷酰胺 750mg/m750mg/m2 2 i.v. day 1 i.v. day 1长春新碱 1.4mg/m1.4mg/m2 2 i.v. day 1 i.v. day 1强的松40mg/m40mg/m2 2 p.o. days 1–5 p.o. days 1–5 Marcus R, et al. Blood 2019;105:1417–23CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 :研究设计 (M390 缓解率缓解率CVP, %CVP, %(n=159)(n=159)R-CVP, %R-CVP, %(n=162)(n=162)p valuep valueCRCR8 8 30 30 –CRuCRu3 3 11 11 –( (CR/CRu CR/CRu ) )10 10 41 41 p<0.0001p<0.0001PRPR47 47 40 40 –OR (CR + CRu + PR) OR (CR + CRu + PR) 57 57 81 81 p<0.0001p<0.0001CVP±CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 : :缓解率缓解率Marcus R, et al. Blood 2019;105:1417–23缓解率CVP, %(n=159)R-CVP, %(n= R-CVP: R-CVP: 中位 34 34 月CVP: CVP: 中位15 15 月probabilityprobabilityp<0.0001p<0.00011.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50.40.40.30.30.20.20.10.10 00 06 6121218182424303036364242484854546060月CVP±CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤 : :疾病进展时间疾病进展时间(TTP) ((TTP) (随访随访5353月月) )Marcus R, et al. Blood 2019;108: Abstract 481R-CVP: 中位 34 月CVP: 中位15 月proba probabilityprobabilityp=0.0553p=0.05531.01.00.90.90.80.80.70.70.60.60.50.50.40.40.30.30.20.20.10.10 006121824303642485460月 CVP± CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤瘤: :总生存总生存 (OS) ((OS) (随访随访5353月月) )p=0.029p=0.029R-CVP: R-CVP: 8989％CVP: CVP: 8181％CVP: CVP: 7777％R-CVP: R-CVP: 8383％Marcus, et al. Blood 2019:Abs.481probabilityp=0.05531.00 6 12 CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:安全性Marcus R, et al. Blood 2019;102:28a (Abs.t 87) 发生例数(%) CVP (n=158) 美罗华 + CVP (n=162)血红蛋白减少3 (1.9)1 (0.6)粒细胞减少23 (14.5)39 (24.0)血小板减少02 (1.2)白细胞减少14 (8.8)19 (12.0)感染7 (4.4)7 (4.3)CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:安全性Marcus R CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结•显著提高缓解率显著提高缓解率•显示生存益处显示生存益处 •美罗华美罗华+CVP+CVP方案毒性低方案毒性低, ,且出现的时间短且出现的时间短 Solal-Celigny, et al. Blood 2019;106:Abs.350R-CVPR-CVPCVPCVPP P值值ORRORR8181％％5757％％ 0.00010.0001CRCR4141％％1010％％ 0.00010.0001中位疾病进展时间中位疾病进展时间3434月月1515月月 < 0.0001< 0.00013 3年总生存率年总生存率8383％％7777％％0.0290.029CVP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结显著提高缓解率Sol 随机6-8 x CHOP6-8 x CHOP 6-8 6-8 x x 美罗华 + CHOP+ CHOPCR, PRCR, PRCR, PRCR, PR随机干扰素维持治疗 60 60 岁CHOP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计(GLSG2000)Hiddemann W, et al. Blood 2019,106(12)随机6-8 x CHOP 6-8 x 美罗华 CHOP ±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率(GLSG2000) CHOPCHOP (n=205) (%)(n=205) (%) R R - - CHOP CHOP (n=222(n=222) (%)) (%) p p valuevalue CRCR 完全缓解 35(17%)35(17%) 44(20%)44(20%) PRPR 部分缓解 150(73%)150(73%)170(77%)170(77%) MRMR 微小缓解 11(5%)11(5%) 4(24(2％) ) PD PD 疾病进展 7(3%)7(3%)2(1%)2(1%) O O R R 总缓解 185(90%)185(90%)214(96%)214(96%) 0.0050.005 Hiddemann W, et al. Blood 2019,106(12) CHOP ±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解 •与化疗相比, R-CHOP 一线治疗显著改善： –反应率 (p < 0.005) –TTF (p < 0.0001)•TTF 优势在所有风险亚组中均观察到–OS (p = 0.0493):•R-CHOP 90%•CHOP 84%–ARR: 6% (p = 0.049)GLSG 2000 – 5年随访结果CHOPMabThera-CHOPPatients (%)08060402010091p < 0.00597ORR5-year TTF3265p < 0.00015-yearOS84p = 0.049390Abstract 2599. Session: Lymphoma: Chemotherapy and Clinical Trials Poster II Buske et al. Sun 7 Dec 5:30 PM. Moscone Center, Hall A与化疗相比, R-CHOP 一线治疗显著改善： GLSG 2 CHOP ±CHOP ±美罗华治疗初治滤泡性淋巴美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤瘤: : 小结小结Buske, et al. Blood 2019:482Ø 美罗华＋CHOPCHOP获得显著生存优势Ø德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)(GLSG)推荐美罗华＋CHOPCHOP 是一线治疗FLFL的首选方案R-CHOPCHOPP值ORR96％90％0.011CR20％17％5年TTF65%32% ＜0.00015年总生存率90%84%0.493Hiddemann W, et al. Blood 2019,106(12)CHOP ±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤: 小结Buske, 美罗华 375mg/m375mg/m2 2 IV d1 IV d1米托蒽醌 8 mg/m² IV d1 + 28 mg/m² IV d1 + 2氮芥 3 x 3mg/m² PO d1–53 x 3mg/m² PO d1–5强的松 25 mg/m² PO d1–525 mg/m² PO d1–5•晚期FL, IC FL, IC 和MCL MCL •18–75 18–75 岁•均初治患者随机MCP x 6 MCP x 6 周期( (每 4 4 周 1 1次) ) 美罗华 + + MCP MCP x 6 x 6 周期 ( (每 4 4 周 1 1 次) )再分期MCP x 2 MCP x 2 周期( (每 4 4 周 1 1次) ) 美罗华 + MCP+ MCP x 2 x 2 周期 ( (每 4 4 周 1 1次) )SD, PD SD, PD 退出CR, PRCR, PRFLFL予以干扰素维持治疗MCP±美罗华治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤 :研究设计 (M39023)Herold M, et al.Blood 2019:484美罗华 375mg/m2 IV d1晚期FL, IC 和MC MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤： 缓解率 R-MCPR-MCP MCP MCP p p值FLFL患者 n=105n=105n=96n=96ORR (%)ORR (%) 92.492.4 75 75=0.0009=0.0009CR (%) CR (%) 49.549.5 25 25<0.0004<0.0004Herold M, et al.Blood 2019:484MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤： 缓解率 MCP±MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤： 无进展生存率 (PFS)((PFS)(随访4848月) )1.01.00.750.750.50.50.250.250 00 100 10 20 20 30 30 40 40 50 6050 60( (月) ) R R-MCP -MCP 3 3年 77.4%77.4%MCP MCP 3 3年 44%44%R R-MCP: -MCP: 中位 PFS PFS 未达到MCP: MCP: 中位PFS 29PFS 29月p<0.0001p<0.0001probabilityprobability R R-MCP -MCP 4 4年 71%71%MCP MCP 4 4年 40%40%Herold M, et al.Blood 2019:484MCP:MCP:中位2929月R R-MCP:-MCP:中位未达到MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤： 无进展生存率 (P MCP±MCP±美罗华治疗初治美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤滤泡性淋巴瘤：： 总生存率总生存率 (OS)((OS)(随访随访4848月月) )1.01.00.750.750.50.50.250.250 0 0 0 10 10 20 20 30 30 40 40 50 50 60 60 (月月)R R-MCP: -MCP: 中位生存未达到MCP: MCP: 中位生存未达到P=0.016P=0.016 R R-MCP -MCP 3 3年88%88%MCP MCP 3 3年74%74%probabilityprobability R R-MCP -MCP 4 4年87%87%MCP MCP 4 4年74%74%Herold M, et al.Blood 2019:484MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤： 总生存率 (OS) MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：小结M39023M39023( (美罗华美罗华+MCP)+MCP)试验再度证实了美罗华试验再度证实了美罗华+ +化疗化疗 一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果 M 39021- M 39021- 美罗华美罗华+CVP+CVP, Marcus et al , Marcus et al GLSG 2000- GLSG 2000- 美罗华美罗华+CHOP+CHOP , Hiddemann et al , Hiddemann et al 美罗华美罗华-MCP-MCP作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案可使老年患者更加受益作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案可使老年患者更加受益( (以米托恩醌以米托恩醌替代阿霉素替代阿霉素) )Herold M, et al.Blood 2019:484MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：小结M39023(美罗 美罗华一线治疗滤泡性淋巴瘤：小结•历史数据显示化疗不能延长总生存历史数据显示化疗不能延长总生存•显著提高临床疗效显著提高临床疗效 # # 提高缓解率提高缓解率, , 尤其是完全缓解率尤其是完全缓解率 # # 延长无进展生存延长无进展生存/ /无失败生存无失败生存, , 总生存时间（总生存时间（OSOS））•为为FLFL患者带来显著的生存益处患者带来显著的生存益处 # # 美罗华一线治疗美罗华一线治疗FLFL，有效获得临床和分子生物学双重缓解，为，有效获得临床和分子生物学双重缓解，为FLFL患者提患者提 供显著的生存益处供显著的生存益处 美罗华一线治疗滤泡性淋巴瘤：小结历史数据显示化疗不能延 研究方案随访时间无病生存总生存R-CVP vs CVP53月34月: 15月(TTP)(p0.0001)(4年) 83% : 77%(p=0.029) R-CHOP vs CHOP48 月60月: 29月(TTF)(p0.0001)(4年) 90% : 81%(p=0.039) R-MCP vs MCP48 月未达到: 29月(PFS)(p0.0001)(4年) 87% : 74%(p=0.016) 各种美罗华联合方案一线治疗可延长FL的总生存研究方案随访时间无病生存总生存R-CVP vs CVP53月 •美罗华改变了FL的临床病程1,2 美罗华改变了FL的治疗1. Fisher R, et al. J Clin Oncol 2019; 23:8447–8452.2. British Columbia Cancer Agency data.时间时间(年年)01015202550.80.60.40.201.02019–20191989–971980–88OSn病人的治疗将会受到怎样的影响?BCCA data美罗华改变了FL的临床病程1,2 美罗华改变了FL 为什么要开展维持治疗滤泡性淋巴瘤的自然病程滤泡性淋巴瘤的自然病程 Ø反复复发或长期不缓解Ø治疗后缓解时间随复发次数增多而缩短维持治疗的目的维持治疗的目的Ø随时间的延长提高疗效(PR CR)Ø保持并延长缓解状态，提高总生存时间(OS) 13Ø清除微小残余病灶,延长无病生存时间(DFS)1Gallagher C, et al. J Clin Oncol 1986;4:1470 802Weisdorf D, et al. J Clin Oncol 1992;10:942 73Montoto S, et al. Ann Oncol 2019;13:523 30为什么要开展维持治疗滤泡性淋巴瘤的自然病程 1Gallagh 美罗华维持治疗FL的相关临床研究美罗华单药诱导治疗后维持治疗SAKK 35/981化疗诱导治疗后维持治疗ECOG 14962美罗华+化疗诱导治疗后维持治疗EORTC 2098131. Ghielmini M, et al. Blood 2019; 103:4416–4423. 2. Hochster HS, et al. Blood 2019; 106:Abstract 349.3. van Oers MH, et al. Blood 2019; 108:3295–3301. 4. Forstpointner R, et al. Blood 2019; 108:4003–4008.美罗华维持治疗FL的相关临床研究美罗华单药诱导治疗后维持治疗 CHOP q3wks(至多至多 6 疗程疗程)美罗华美罗华+ CHOP q3wks(至多至多 6 疗程疗程) 观察组观察组美罗华美罗华 维持治维持治疗组疗组*CRPR*375mg/m2 every 3 months for 2 years or until relapse随随机机化化 复发的复发的FLFL经美罗华维持治疗：经美罗华维持治疗： EORTC20981EORTC20981 研究设计研究设计随随机机化化van Oers M, et al. Blood 2019; 112:Abstract 836.美罗华美罗华*375mg/m2 每每3个月个月1次次 持续持续2年或直至复发年或直至复发复复发发CHOP q3wks(至多 6 疗程)美罗华+ CHOP 美罗华维持治疗延长 PFS PFS延长超过 3 年美罗华维持美罗华维持中位中位: 51.5 月月观察观察 中位中位: 14.9 月月p < 0.001 时间时间 (年年)0123450102030405060708090100患者患者 (%)PFS 延长延长 > 3 年年van Oers MH, et al. Blood 2019; 108:3295–3301.美罗华维持治疗延长 PFS PFS延长超过 3 年美罗华维 复发的复发的FL经经CHOP ± R诱导缓解后，诱导缓解后，美罗华维美罗华维持治疗持治疗可改善可改善 PFSPFS (%)CHOP诱导组诱导组p < 0.000180604020010001234567p = 0.00438O N Number of patients at risk61 50 39 30 18 8349 7632 16 10 950262 69van Oers M, et al. Blood 2019; 112:Abstract 836.012345678美罗华美罗华-CHOP 诱导组诱导组806040200100O N Number of patients at risk70 61 56 45 28 13 451 9164 47 37 29 21 10 165 98Years美罗华组美罗华组观察组观察组美罗华组美罗华组观察组观察组无论诱导方案是否应用美罗华，美罗华维持治疗均能提高无论诱导方案是否应用美罗华，美罗华维持治疗均能提高PFS复发的FL经CHOP ± R诱导缓解后，美罗华维持治疗可改善 美罗华维持组美罗华维持组中位中位 52.7月月观察组观察组中位中位14.4月月复发的复发的FLFL经经CHOPCHOP＋＋R R诱导获得诱导获得CR/PRCR/PR后后, ,美罗华维美罗华维持治疗持治疗可改善可改善PFSPFS美罗华＋美罗华＋CHOP诱导后诱导后CRp = 0.00380604020010001234567p = 0.00068O N Number of patients at risk30 16 13 1163038 4840 35 31 24 17 9229 49美罗华维持组美罗华维持组中位中位 41.8 月月观察组观察组中位中位15.6月月012345678美罗华＋美罗华＋CHOP诱导后诱导后PR806040200100O N Number of patients at risk30 16 13 1163038 4840 35 31 24 17 9229 49PFS (%)van Oers M, et al. Blood 2019; 112:Abstract 836.Years美罗华诱导后美罗华诱导后CR和和PR，美罗华维持治疗均能提高，美罗华维持治疗均能提高PFS美罗华维持组中位 52.7月观察组中位14.4月复发的F 美罗华维持治疗显著提高OSvan Oers MH, et al. Blood 2019; 108:3295–3301.0123460102030405060708090100患者患者 (%)5p = 0.011HR: 0.52 美罗华维持美罗华维持:85.1%(3 年年)观察观察: 77.1%(3年年) Time (years)美罗华维持治疗显著提高OSvan Oers MH, et a EORTC 20981 : 总结•利妥昔单抗维持治疗能提高主要观察终点：PFS –所有患者PFS均有改善–在所有亚组中 (包括CHOP或 R-CHOP诱导, CR和PR患者)•OS明显改善EORTC 20981 : 总结利妥昔单抗维持治疗能提高主要 研究患者类型诱导治疗方案 维持治疗 方案 / 疗程 中位PFS (维持 : 观察)SAKK35/98初治/复发4 x R1xR/ 2月x 4疗程23.2月：11.8月(EFS)ECOG1496初治8 x CVP4xR/ 6月x 4疗程 61月：15月EORTC20981复发 6 x CHOP / 6 x R - CHOP1xR/ 3月x 8疗程51.6月：14.5月 美罗华维持治疗初治/复发滤泡性淋巴瘤 Hochster HS, et al. al.Blood 2019;106:Abs.349 van Oers al.Blood 2019;106:Abs.353Ghielmini M, et al. Blood 2019;103: 4416 4423 .研究患者类型诱导治疗方案 维持治疗 美罗华维持治疗 FL:初治FL患者一线R－CHEMO治疗后，美罗华维持治疗是否改善PFS和OS？美罗华维持治疗 FL:初治FL患者一线R－CHEMO治疗后， 国际多中心临床研究国际多中心临床研究PD/SD退出研究退出研究美罗华维持美罗华维持:1 次次/ 8 周，周，持续持续2年年观察观察RCR/PRR-CVP x 8 or R-CHOP x 6 + 2Ror R-FCM x 6 + 2R初治的初治的FL高肿瘤负荷高肿瘤负荷 PRIMA 研究1217 位患者位患者1030位患者位患者国际多中心临床研究PD/SD美罗华维持:观察RCR/PRR- 新的研究数据令人期待复发FL 美罗华联合化疗 + + 美罗华维持治疗 (EORTC20981(EORTC20981研究) ) 一线FL FL 美罗华联合化疗 + + 美罗华维持治疗 (PRIMA(PRIMA研究)? )? PFS显著提高显著提高PFS？？OS提高提高OS？？新的研究数据令人期待复发FL 美罗华联合化疗 谢谢 88谢谢！谢谢！88谢谢！ 。