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1、第十七章解热镇痛抗炎药第十七章解热镇痛抗炎药内容提要 1. 解热镇痛药的药理作用、作用机制及常见不良反应 2. 非选择性环氧酶抑制药 包括水杨酸类、苯胺类 、吲哚类、芳基乙酸类、芳基丙酸类、烯醇酸类 、吡唑酮类、烷酮类、异丁芬酸类等3. 选择性环氧酶-2抑制药 包括塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。v4. 抗痛风药 v 痛风药物按药理作用分为以下几类：v1）抑制尿酸合成的药物如别嘌醇；v2）增加尿酸排泄的药物如丙磺舒、苯磺吡v 酮、苯溴马隆等；v3）抑制白细胞游走进入关节的药物如秋水v 仙碱等；v4）一般的解热镇痛抗炎药物如NSAIDs等。v概念概念v历史回顾历史回顾v作用机制作用机制v药理作用
2、药理作用v不良反应不良反应v药物分类药物分类概念概念v 解热镇痛抗炎药（解热镇痛抗炎药（antipyretic，analgesic and anti-inflammatory drugs）是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。如阿司匹林等药物。炎、抗风湿作用的药物。如阿司匹林等药物。v 非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs），如地塞），如地塞米松等。米松等。v1763年：年：Stone描述柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述柳皮浸出液治疗发热和间日疟,v1860
3、年：合成了水杨酸年：合成了水杨酸,v1899年：德国拜耳公司合成了乙酰水杨酸年：德国拜耳公司合成了乙酰水杨酸,v1952年：保泰松问世，开始使用年：保泰松问世，开始使用NSAIDs名称名称 ,v1960年：吲哚乙酸类药物年：吲哚乙酸类药物吲哚美辛上市吲哚美辛上市,v1971年：年：John Vane等发现等发现NSAIDs抑制抑制COX，使，使PGs产生减少。随后相继推出了丙酸类、苯乙酸类、产生减少。随后相继推出了丙酸类、苯乙酸类、昔康类，不同剂型的开发也相继进行。昔康类，不同剂型的开发也相继进行。 历史回顾历史回顾19911991年：年：HerschmanHerschman等用分子克隆技术证
4、实了等用分子克隆技术证实了COXCOX有有两种同工酶两种同工酶, ,19981998年：根据年：根据COXCOX理论研制的两个昔布类特异性理论研制的两个昔布类特异性COX-COX-2 2抑制剂相继诞生了抑制剂相继诞生了, , 塞来昔布塞来昔布辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆 罗非昔布罗非昔布默沙东公司的万络默沙东公司的万络20042004年年9 9月：因患者服用选择性月：因患者服用选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂-万络万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络。回万络。vCOXCOX位于细胞微粒体内，位于细胞微粒体内，是花生四烯酸生
5、成前是花生四烯酸生成前列腺素的关键酶。列腺素的关键酶。v有有COX-1COX-1和和COX-2COX-2两种同工酶两种同工酶. .vA:COX-1A:COX-1： 固有型，存在于体内大多组织和固有型，存在于体内大多组织和细胞，如血管、胃肠粘膜、血小板、肾脏等，细胞，如血管、胃肠粘膜、血小板、肾脏等，参与保护消化道粘膜、调节血小板聚集、调参与保护消化道粘膜、调节血小板聚集、调节血管阻力和肾血流量分布等。节血管阻力和肾血流量分布等。vB:COX-2B:COX-2： 诱导型，各种炎性刺激均可诱导诱导型，各种炎性刺激均可诱导组织表达组织表达COX-2COX-2，增加，增加PGsPGs的合成。的合成。
6、作用机制作用机制vPGsPGs具有一定的致痛作用，同时还具有显著地具有一定的致痛作用，同时还具有显著地提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。提高痛觉神经末梢对其它致痛物质的敏感性。vPGsPGs参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，参与炎症反应，使血管扩张，通透性增加，引起局部充血、水肿和疼痛。引起局部充血、水肿和疼痛。vPGsPGs合成和释放的增多，导致丘脑体温调定点合成和释放的增多，导致丘脑体温调定点的提高，体温升高。的提高，体温升高。v抑制环氧酶抑制环氧酶(cyclooxygenase, COX)，从而，从而抑制前列腺素（抑制前列腺素（prostaglandins, PGs）的生）的生
7、物合成。物合成。v多数多数NSAIDsNSAIDs与与AAAA竞争环氧酶的活性部位，竞争环氧酶的活性部位，阿司匹林使环氧酶发生不可逆变化而抑制阿司匹林使环氧酶发生不可逆变化而抑制酶活性酶活性药理作用药理作用v解热作用解热作用v镇痛作用镇痛作用v抗炎作用抗炎作用解热作用解热作用组织损伤、和细菌内毒素等外源性致热源组织损伤、和细菌内毒素等外源性致热源 机体机体 （WBC噬菌细胞升高）噬菌细胞升高）内热原（细胞因子如：内热原（细胞因子如：IL-1IL-1、IL-6IL-6、TNFTNF等）等） v中枢（丘脑下部）中枢（丘脑下部）PGsPGs的合成和释放增加的合成和释放增加v 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗
8、炎药 v （散热、出汗（散热、出汗 和血管扩张和血管扩张退烧）退烧） 体温调节中枢体温调节中枢 体温调定点上移体温调定点上移 体温升高（发热）体温升高（发热）v 发热是机体的一种防御反应，热型还是诊断疾病的重要依据之一，故不宜见热就解。v 但是体温过高或持久发热能消耗体力，可引起头痛、失眠、谵妄及昏迷，小儿高热易导致惊厥，严重者可危及生命。NSAIDs的及时应用可以缓解这些症状。v 仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。v解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶活性,从而抑制前列腺素(PG)的合成 镇痛作用镇痛作用v 解热镇痛抗炎药仅有中等程度镇痛作用和外周神经镇痛作用，但对各种严重创伤性剧痛
9、及内脏平滑肌绞痛效果一般；v 对临床常见的慢性钝痛如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、痛经等则有良好镇痛效果；v 副作用较少，故临床广泛应用。抗炎作用抗炎作用 炎症的病理表现：红、肿、热、痛和功能炎症的病理表现：红、肿、热、痛和功能障碍；致炎物质：障碍；致炎物质： 组织胺、缓激肽、组织胺、缓激肽、PGsPGs等。等。v 大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，即药物能使炎症的红、肿、热、痛反应减轻或消退，其抗炎作用亦是与抑制外周前列腺素合成有关。 v4.其他其他 NSAIDs可抑制PG合成酶,减少血栓烷 A2(TXA2)形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用
10、。抗肿瘤作用除与抑制PGs的产生有关外，还与其激活caspase-3和caspase-9，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。此外尚有预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。 药物分类药物分类v苯胺类苯胺类 ： 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚v吡唑酮类：保泰松吡唑酮类：保泰松v羧酸类：羧酸类： 甲酸类：甲酸类： 阿司匹林阿司匹林 乙酸类：乙酸类： 吲哚美辛吲哚美辛 丙酸类：丙酸类： 布洛芬布洛芬v烯酸类：烯酸类： 吡罗昔康吡罗昔康v其他：尼美舒利其他：尼美舒利阿司匹林阿司匹林, aspirin, aspirinv乙酰水杨酸 （acetylsalicylic acid
11、）药理作用及应用药理作用及应用v1解热、镇痛解热、镇痛 v 有较强的解热、镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复有较强的解热、镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等。方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经及感冒发热等。v2. 抗炎抗风湿抗炎抗风湿 v 作用较强作用较强, 用于急性风湿热，有诊断和治疗作用；亦是用于急性风湿热，有诊断和治疗作用；亦是治疗治疗类风湿性关节炎的首选药物类风湿性关节炎的首选药物。抗风湿最好用至最大耐受。抗风湿最好用至最大耐受剂量，一般成人每日剂量，一般成人每日35g，分，分4次于饭后。次于饭后。v3抑制血小板的聚集抑制血小板
12、的聚集v 阿司匹林不可逆抑制阿司匹林不可逆抑制COX。血小板无细胞核，不能合成。血小板无细胞核，不能合成新的新的COX。血小板的寿命。血小板的寿命7-14天。天。v4. 抗凝作用抗凝作用v 低浓度时即达到抗凝作用。低浓度时即达到抗凝作用。v 某病人口服某i药厂生产的阿司匹林肠溶片治疗风湿病，每次0.6g，每日3次未获满意疗效，遂增加剂量每日4次，每次0.6g，症状控制良好。但后来改用改用南京第二制药厂出品的阿司匹林，每日亦服2.4g，却出现了耳鸣、腹痛等中毒症状，降低用量为每日1.8g，毒性症状消失，疾病控制。 胃肠道不良反应胃肠道不良反应 、延长出血时间和凝血时间、对肾脏的影响、延长出血时间
13、和凝血时间、对肾脏的影响水杨酸反应水杨酸反应 当剂量过大（当剂量过大（5g/天天) 时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、时，可出现头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力和视力减退，总称水杨酸反应。中毒表现：严重者出现过度呼吸、高热、脱听力和视力减退，总称水杨酸反应。中毒表现：严重者出现过度呼吸、高热、脱水、酸碱平衡失调，精神错乱。水、酸碱平衡失调，精神错乱。过敏反应过敏反应 少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克。少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克。 某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为
14、“阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘”。瑞夷综合征（瑞夷综合征（Reyes syndrome) 儿童患病毒感染性疾病时，服用阿司儿童患病毒感染性疾病时，服用阿司匹林偶尔引起急性肝脂肪变性匹林偶尔引起急性肝脂肪变性-脑病综合征，表现为惊厥、谵妄及昏迷等脑病综合征，表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应。死亡率较高，预后凶险。反应。死亡率较高，预后凶险。 病毒性感染患儿病毒性感染患儿(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)不宜用阿司匹林不宜用阿司匹林,可可用对乙酰氨基酚代替。用对乙酰氨基酚代替。不良反应不良反应给药方案给药方案v解热镇痛：每次0.30.6g，每日3次， 饭后口服。v抗风湿：
15、35g/d，分4次，饭后口服，症状控制后逐渐减量。v预防血栓形成：每次50mg，每日3次，可酌情调整剂量。v口服有活性的PGE1同类物米索前列醇可作为安全的替代药。苯胺类苯胺类对乙酰基氨基酚对乙酰基氨基酚 acetaminophenacetaminophen（扑热息痛（扑热息痛, ,paracetamolparacetamol）v对乙酰氨基酚是非那西丁在体内的代谢产物，但作用较非那西丁强、毒副作用少v非那西丁大剂量下导致高铁血红蛋白血症及严重的肾损害，故已少用。v解热镇痛作用缓和持久；无抗风湿及抗血栓作用。v临床用于感冒发烧、头痛、神经肌肉痛等。v现常用感冒药（康必得等）的主要成分。吡唑酮类吡
16、唑酮类保泰松保泰松 （phenylbutazonephenylbutazone） 抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛作用较弱。主要用于风湿及类风湿性关节炎，因不良反应多，现已少用。 双氯芬酸双氯芬酸 具有解热、镇痛和抗炎作用，抗炎作用比阿司匹林强，主要用于风湿性关节炎和类风湿性关节炎、骨关节炎、头痛、牙痛、神经痛等。 丙酸类丙酸类 布洛芬（芬必得ibuprofen ）、萘普生（naproxen ）等。 作用：抗炎抗风湿及解热镇痛作用较强，同aspirin，抗炎作用更突出。解热镇痛抗炎药的复方配伍解热镇痛抗炎药的复方配伍 常与中枢抑制药、抗过敏药（抑制过敏症状）、咖啡因（缩脑血管）配伍，缓解头痛和感冒
17、等症状。复方常含有非那西丁、氨基比林等，对肾脏和血细胞有毒性，要提高警惕。感康感康金刚烷胺、对乙酰氨基酚、人工牛黄、咖啡因等白加黑片白加黑片白：对乙酰氨基酚盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙芬黑黑：再加上盐酸苯海拉明vv康必得康必得vv对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、盐酸二氧丙嗪对乙酰氨基酚、葡萄糖酸锌、盐酸二氧丙嗪（本品具有较强的镇咳作用，并具有抗组胺、解除平滑肌痉挛、抗炎和局部麻醉作用本品具有较强的镇咳作用，并具有抗组胺、解除平滑肌痉挛、抗炎和局部麻醉作用本品具有较强的镇咳作用，并具有抗组胺、解除平滑肌痉挛、抗炎和局部麻醉作用本品具有较强的镇咳作用，并具有抗组胺、解除平滑肌痉挛、抗炎和局部麻醉作用 ）、）、板蓝根浸膏粉。板蓝根浸膏粉。 v速效伤风胶囊速效伤风胶囊v对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚、人工牛黄人工牛黄、马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏、咖啡因咖啡因v包括：塞来昔布 、尼美舒利等。 对COX-2有高度选择性抑制作用，胃肠道反应少，用于风湿、类风湿及骨关节炎的治疗。 选择性COX-2抑制剂具抗肿瘤作用，但可能存在增加心血管疾病发生的危险以及肾脏损害等。v 2004年9月因患者服用选择性COX-2抑制剂万络（罗非西布）导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回万络 。选择性环氧酶选择性环氧酶-2抑制药抑制药
